白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展

哈麗娜?海若拉 康曉靜*

（新疆醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011）

白癜風(fēng)是一種常見的損容性疾病，該病嚴(yán)重影響患者容貌及生活質(zhì)量，頑固難治。其發(fā)病機(jī)制涉及到遺傳、自身免疫、氧化應(yīng)激等許多方面，各種假說彼此有聯(lián)系也有矛盾，盡管過去的幾十年里，白癜風(fēng)的治療效果已經(jīng)有了提高，但對于很多患者來說療效并不令人十分滿意，令人欣慰的是有關(guān)白癜風(fēng)治療研究在不斷更新且其治療的相關(guān)試驗(yàn)也在逐漸增多。

1 白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)是指由于后天性各種因素所導(dǎo)致的人體皮膚色素脫失的一種損容性疾病，主要是由于人體皮膚黑素細(xì)胞功能的消失所導(dǎo)致，白癜風(fēng)可發(fā)病于人體全身各個(gè)部位，例如頸部、腕部、背部等。白癜風(fēng)臨床常表現(xiàn)為患者的皮損，例如淺粉色、乳白色等，表面光滑無皮疹，少數(shù)患者發(fā)病前局部可能存在瘙癢感。白癜風(fēng)疾病對人體影響較大，若不及時(shí)治療，很可能引發(fā)糖尿病、甲狀腺疾病、腎疾病、腫瘤疾病等，并且會對患者的外形帶來一定影響，嚴(yán)重威脅到患者的生存質(zhì)量。自身免疫因素白癜風(fēng)患者常伴一些免疫相關(guān)疾病，因此自身免疫因素一直是白癜風(fēng)發(fā)病及治療的研究熱點(diǎn)[1]。

1.1 誘導(dǎo)性熱休克蛋白70：白癜風(fēng)患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究涉及到與控制先天免疫的基因有關(guān)的多易感基因位點(diǎn)。其可能會導(dǎo)致對黑素細(xì)胞應(yīng)激先天激活失調(diào)，通過招募自然殺傷細(xì)胞和生產(chǎn)釋放高水平的促炎蛋白和細(xì)胞因子來表現(xiàn)，包括熱休克蛋白（HSPs）、IL-1b、IL-6和IL-8。van den Boorn等發(fā)現(xiàn)HSP分子中，誘導(dǎo)型HSP70（HSP70i）最特別，它是一種可以分泌到起始宿主細(xì)胞的特異性伴侶肽13。Mosenson J等利用突變HSP70i阻斷其功能發(fā)現(xiàn)可以抑制白癜風(fēng)小鼠模型中皮損周圍的T淋巴細(xì)胞浸潤并促進(jìn)其白斑部位復(fù)色[2-3]，從而發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)型HSP70（HSP70i）對小鼠模型中的白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制具有重要意義，它可以幫助合成蛋白正確折疊，降低應(yīng)激狀態(tài)下的細(xì)胞凋亡。但分泌至胞外的HSP70i會作為佐劑激活樹突細(xì)胞，促進(jìn)針對所結(jié)合肽段的免疫反應(yīng)[4]。因此有人提出未來這可能為白癜風(fēng)的新治療方法。

1.2 干擾素-γ/CXCL10軸：趨化因子是小的分泌蛋白，其作用為化學(xué)引誘物引導(dǎo)T細(xì)胞遷移。 Rashighi M等通過研究發(fā)現(xiàn)，干擾素（IFN）-和IFN-γ誘導(dǎo)的趨化因子（CXCL9和C-X-C Motif趨化因子配體10[CXCL 10]）在白癜風(fēng)患者的皮膚和血液以及小鼠模型中高度表達(dá)。 Rashighi等提出IFN-γ/CXCL10軸是白癜風(fēng)疾病進(jìn)展和維持所需的關(guān)鍵信號通路，該途徑有可能是白癜風(fēng)新興治療的重要靶點(diǎn)[5-6]。Wang通過研究證明，與健康人對照相比，白癜風(fēng)患者血清CXCL10更高，其水平與疾病活動相關(guān)，成功治療后顯著降低，提出CXCL10可作為疾病活動度及治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

1.3 免疫哨點(diǎn)：最近通過阻斷抑制免疫哨點(diǎn)來治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的免疫療法已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。免疫哨點(diǎn)是調(diào)節(jié)T細(xì)胞對炎性反應(yīng)的分子，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和程序化細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）等。黑色素瘤患者對免疫哨點(diǎn)抑制劑的治療反應(yīng)與白癜風(fēng)的發(fā)展密切相關(guān)。研究人員推測，激活這些表面受體可以恢復(fù)白癜風(fēng)患者的免疫耐受。

1.4 氧化應(yīng)激因素：皮膚作為屏障，不斷暴露于紫外線（UV）輻射和各種化學(xué)物質(zhì)等壓力源，承受著內(nèi)外環(huán)境活性氧（ROS）的攻擊。健康的黑素細(xì)胞有能力減輕這些壓力源，Shalbaf等通過研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞似乎更加脆弱，其皮膚黑素細(xì)胞表現(xiàn)出擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體，結(jié)構(gòu)異常的黑素小體等細(xì)胞應(yīng)激升高的表現(xiàn)，認(rèn)為抗氧化系統(tǒng)的失衡能夠引發(fā)白癜風(fēng)。

1.5 黑素細(xì)胞破壞：通過丁酰膽堿酯酶和乙酰膽堿酯酶能夠傳遞膽堿信號，從而表達(dá)酶的活性，Jin等發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血液以及皮膚中銅及銅藍(lán)蛋白的含量較低，會降低酪氨酸酶的活性，易導(dǎo)致表皮應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，使黑素細(xì)胞嚴(yán)重被破壞，從而降低黑素的代謝水平，并且可能加速黑素細(xì)胞的死亡，造成色素脫失，從而引發(fā)白癜風(fēng)。

2 白癜風(fēng)的治療

目前我國臨床上對于治療白癜風(fēng)目前其治療分為一線治療和二線治療。一線治療為外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、光療和光化學(xué)療法 ；二線治療主要有維生素D類似物、口服糖皮質(zhì)激素和手術(shù)治療。近年來聯(lián)合治療成為臨床最常用的治療模式。

2.1 皮質(zhì)類固醇激素：激素本身可以刺激黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑色素，并通過抑制黑素細(xì)胞的自身抗體抑制黑素細(xì)胞破壞。有學(xué)者采用口服小劑量激素聯(lián)合自體表皮移植治療進(jìn)展期白癜風(fēng)，結(jié)果表明聯(lián)合治療較單純自體表皮移植療效顯著，且加用小劑量激素可阻止抗體對黑色素細(xì)胞的破壞作用，迅速控制病情，使白癜風(fēng)由進(jìn)展期轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定期，彌補(bǔ)了單獨(dú)用自體表皮移植治療進(jìn)展期白癜風(fēng)易復(fù)發(fā)的不足。

2.2 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑與糖皮質(zhì)激素相比更安全，不會出現(xiàn)皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等一系列不良反應(yīng)。常用藥物有他克莫司和吡美莫司。其作用機(jī)制可能是通過減少黑素細(xì)胞表面抗原的自身識別、抑制T淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒反應(yīng)、減少皮膚局部氧化應(yīng)激使得原有皮損復(fù)色研究表明，他克莫司對顏面頸項(xiàng)部位皮損的療效要好于軀干肘膝部位。

2.3 光療：窄波UVB（NB-UVB）光療適用于局限性或者泛發(fā)性白癜風(fēng)患者，其作用機(jī)制與抑制局部T淋巴細(xì)胞及刺激黑素生成有關(guān)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究肯定了NB-UVB治療白癜風(fēng)的安全性和有效性。NBUVB治療6個(gè)月后，63%的患者皮損復(fù)色。

3 結(jié) 語

綜上所述，目前醫(yī)學(xué)上對于白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制還沒有完全明確，需要進(jìn)一步進(jìn)行深入研究和討論，同時(shí)對于治療白癜風(fēng)的藥物研究目前還處于研究階段，但利用組織學(xué)進(jìn)行黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植是目前較為顯效的一種方法，希望本研究對于白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制以及治療方式的探討，能夠?yàn)槿蘸蟀遵帮L(fēng)的治療帶來一定的理論支持。