中醫(yī)藥對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎的作用機(jī)制

黨鵬 田杰祥 王鋼 王濤 馬同

(1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)確切病因尚不明確。RA的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，發(fā)病率女大于男。女性患者發(fā)病年齡高峰也比男性患者低20歲左右。目前國內(nèi)RA患病率為0.20%～0.37%〔1〕。主要病理表現(xiàn)為滑膜的炎性增生和水腫及形成的大量血管翳，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷及不可逆性破壞，最終關(guān)節(jié)功能喪失。因此，在治療中如何有效抑制關(guān)節(jié)滑膜炎癥、阻止滑膜細(xì)胞增生或盡可能促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡、減少滑膜組織的增殖和血管翳的形成，是預(yù)防RA患者關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，減少致殘的關(guān)鍵因素。中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜炎具有療效明顯，副作用小，價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)。近些年關(guān)于中醫(yī)藥治療滑膜炎的研究越來越多，引起了許多學(xué)者的關(guān)注。本文就中醫(yī)藥對(duì)RA滑膜炎的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)RA滑膜炎的認(rèn)識(shí)

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，病因病機(jī)總的來說屬于正虛為本，外邪為標(biāo)?！夺t(yī)林繩墨》中曰：“大率痹由氣血虛弱、榮衛(wèi)不能和通，致令三氣乘于腠理之間?！碧岢鰵庋撊酰瑯s衛(wèi)失于濡潤，導(dǎo)致風(fēng)、寒、濕三氣留滯于皮膚腠理之間，引起關(guān)節(jié)疼痛。李東垣更在《脾胃論》中著重提出：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！薄秲?nèi)經(jīng)》中也有專篇論述“諸濕腫滿，皆屬于脾”，“脾主肌肉、四肢，主運(yùn)化；肝主筋；腎主骨”的論述。王肯堂也在《證治準(zhǔn)繩》中曰：“痹病有風(fēng)、有濕、有寒、有熱……皆標(biāo)也；腎虛其本也”。表現(xiàn)出了脾胃虧虛，肝腎不足在痹證發(fā)病過程中的重要作用?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)RA的治療也從本虛標(biāo)實(shí)出發(fā)，各有不同的側(cè)重點(diǎn)，臨床均獲得較好的療效。近代各位醫(yī)家通過多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，對(duì)RA也有不同的認(rèn)識(shí)。鞏勛等〔2〕在多年臨床接診中總結(jié)發(fā)現(xiàn)季節(jié)、氣候的變化會(huì)導(dǎo)致RA發(fā)病率的不同，認(rèn)為外邪在RA的發(fā)病中扮演關(guān)鍵作用，在治療時(shí)遵循四季氣候特點(diǎn)選方用藥。國醫(yī)大師認(rèn)為RA主要是正氣虧虛，同時(shí)由于患者一般病程較長，多有邪氣留滯經(jīng)絡(luò)，阻滯氣血運(yùn)行，導(dǎo)致正氣愈虧，故在治療RA時(shí)重視培本固元，同時(shí)輔以祛風(fēng)除濕，活血化瘀，通絡(luò)止痛〔3〕。唐曼琳等〔4〕也認(rèn)識(shí)到在慢性期主要以正氣虧虛為主，而在急性期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病機(jī)為風(fēng)寒濕邪痹阻關(guān)節(jié)，導(dǎo)致不痛則痛，濕邪郁久化熱，耗氣傷陰，致正虛邪戀，寒熱錯(cuò)雜。也有學(xué)者〔5〕認(rèn)為RA病機(jī)以正虛為先，使外邪得以侵入，導(dǎo)致關(guān)節(jié)痰濁瘀阻。在此基礎(chǔ)上，有研究顯示，王鋼總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)多年臨床個(gè)人體會(huì)，把RA分為活動(dòng)期和緩解期，活動(dòng)期主要是由風(fēng)寒濕熱之邪侵襲人體，痹阻經(jīng)絡(luò)，緩解期為病久肝腎虧損，正氣虧虛〔6〕。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)RA滑膜炎的認(rèn)識(shí)

RA的病因至今不明，一般認(rèn)為遺傳和環(huán)境因素可能是RA發(fā)病的重要因素。病變主要以關(guān)節(jié)和滑膜病變?yōu)橹?。早期RA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)對(duì)稱性疼痛、腫脹和晨僵，以關(guān)節(jié)滑膜為主要靶組織，骨質(zhì)呈進(jìn)行性侵蝕性破壞，初期破壞多不嚴(yán)重。如果在疾病的初期可以早診斷、早治療，多數(shù)患者的病情可以得到有效的控制或者終止。漏診或誤診等治療不及時(shí)可使疾病迅速發(fā)展，滑膜炎癥狀持續(xù)性加重，滑膜細(xì)胞惡性增殖，新生血管大量形成并破壞關(guān)節(jié)骨質(zhì)。多種滑膜細(xì)胞分泌的炎癥細(xì)胞因子參與了疾病的發(fā)展〔7〕。其中成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)是貫穿于RA疾病發(fā)生、發(fā)展過程中，具有增殖和凋亡機(jī)制，是滑膜細(xì)胞的主要組成部分〔8〕。FLS作為一種特殊的滑膜細(xì)胞在RA滑膜炎癥病程中與相關(guān)致炎因子和細(xì)胞因子共同參與了關(guān)節(jié)滑膜的慢性增生過程〔9〕，增加了RA滑膜炎癥的復(fù)雜性，對(duì)滑膜炎癥的靶向治療難度大大增加。目前有研究〔10〕發(fā)現(xiàn)RA滑膜炎癥與某些細(xì)胞因子有關(guān)包括白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-17、IL-23、IL-33、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ等，對(duì)誘導(dǎo)RA滑膜炎癥，增加骨質(zhì)破壞程度具有非常重要的作用。

3 中藥治療RA滑膜炎的作用機(jī)制

3.1抑制滑膜炎癥 在RA發(fā)病的過程中始終伴隨著炎性細(xì)胞的浸潤，F(xiàn)LS與免疫細(xì)胞是RA滑膜炎癥的主要驅(qū)動(dòng)因素。目前研究〔11〕發(fā)現(xiàn)，促炎因子等其他炎性信號(hào)的刺激可以使FLS異常增殖從而產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6 等。產(chǎn)生的炎性因子反過來又不斷地激活FLS，兩者相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。也有研究發(fā)現(xiàn)核因子(NF)-κB和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)能活化不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，能活化和促進(jìn)炎性反應(yīng)。因此抑制炎性因子的釋放，阻斷FLS激活的炎癥信號(hào)通路成為眾多國內(nèi)外學(xué)者研究的重點(diǎn)方向。彭菲菲〔12〕通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同濃度的大黃素對(duì)RA患者FLS增殖能產(chǎn)生不同程度的抑制，使其侵襲和遷移能力降低，能有效地抑制RA滑膜炎癥的發(fā)展。隨后羅素等〔13〕團(tuán)隊(duì)又進(jìn)一步研究證明大黃素可能通過抑制p38MAPK的表達(dá)及其信號(hào)通路的活化，減少炎癥因子TNF-α的釋放，抑制FLS的異常增殖，減輕滑膜組織的破壞，從而控制RA滑膜炎癥的進(jìn)展。徐振興等〔14〕通過體外培養(yǎng)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞(RASF)B細(xì)胞株，再加入化痰通絡(luò)方水煎液，發(fā)現(xiàn)化痰通絡(luò)方能夠抑制FLS的增殖從而減少TNF-α和酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)炎性因子的分泌，減輕RA滑膜炎癥反應(yīng)。也有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷〔15〕可通過對(duì)人劑量依賴性抑制FLS的影響從而抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和NF-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而發(fā)揮抗炎作用。白琳等〔16〕也通過研究證實(shí)黃芩苷可抑制Toll樣受體(TLR)2介導(dǎo)的NF-κB 通路的活化以減輕炎癥。王潔〔17〕等通過實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)藤莓湯可能通過活化模型大鼠滑膜組織中的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)的表達(dá)并抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)錄途徑，減少炎性因子IL-17的產(chǎn)生來改善模型大鼠關(guān)節(jié)滑膜炎性反應(yīng)。另外左芳等〔18〕通過外用方五味甘露藥浴散加減方發(fā)現(xiàn)其可降低c-jun氨基末端激酶(JNK)和p38MAPK通路的活性，抑制TNF-α等炎癥因子的表達(dá)，從而對(duì)滑膜炎產(chǎn)生外用治療作用。也有研究發(fā)現(xiàn)紅景天苷可減少TNF-α的分泌，從而抑制FLS的增殖，同時(shí)通過調(diào)控Wnt信號(hào)通路，從而明顯下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-7的表達(dá)水平，這可能是其控制RA的機(jī)制之一〔19〕。艾香艷等〔20〕通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)魚腥草具有抑制RA滑膜細(xì)胞增殖的作用，能夠減輕大鼠的關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)，減少炎癥浸潤的作用。

3.2促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡 RA滑膜炎癥的不斷發(fā)展可能是由于滑膜細(xì)胞凋亡和增殖程度的失衡，即增殖水平大于凋亡水平，使滑膜炎性細(xì)胞數(shù)量不斷增加。細(xì)胞凋亡主要是在B淋巴細(xì)胞瘤(Bcl)-2和Bcl-2-Assaiatedx的蛋白質(zhì)(Bax)抑凋亡和促凋亡分子的調(diào)節(jié)下在體內(nèi)保持著一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的狀態(tài)。Bcl-2/Bax比值與細(xì)胞凋亡程度呈反比，當(dāng)Bcl-2/Bax比值增大時(shí)抑制細(xì)胞凋亡，比值減小時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。在此基礎(chǔ)上眾多學(xué)者針對(duì)這一機(jī)制展開了大量的研究。谷遠(yuǎn)洋等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)不同劑量的白藜蘆醇能不同程度的抑制RASFs的增殖，并促進(jìn)其凋亡，并且能夠顯著抑制Bcl-2/Bax比值，該實(shí)驗(yàn)表明白藜蘆醇能對(duì)增殖相關(guān)基因和凋亡相關(guān)基因起到雙向調(diào)節(jié)作用。RA患者滑膜增生的原因之一就是FLS凋亡抑制，劉青松〔22〕研究發(fā)現(xiàn)丹參具有促進(jìn)RA患者血清FLS凋亡能力。王慧蓮等〔23〕通過實(shí)驗(yàn)證明漢黃芩素能激活p38MAPK信號(hào)通路從而誘導(dǎo)FLS的凋亡。馬武開等〔24〕通過金烏健骨方含藥血清凍干粉對(duì)FLS的干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，能夠顯著抑制試驗(yàn)組FLS增殖程度，實(shí)驗(yàn)表明金烏健骨方可能一方面通過抑制FLS增殖，另一方面促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡來治療RA滑膜炎。有研究〔25〕發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯能夠抑制Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)Bax的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)Bax/Bcl-2的比值來促進(jìn)RA大鼠異常亢進(jìn)的滑膜細(xì)胞的凋亡。凋亡相關(guān)因子(Fas)與Fas配體(FasL)也是一對(duì)重要的能促進(jìn)細(xì)胞凋亡的細(xì)胞膜表面分子，是細(xì)胞凋亡的重要途徑之一，葉霖等〔26〕用蠲痹湯治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠滑膜炎癥時(shí)發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組FasL表達(dá)明顯升高，這提示蠲痹湯可能具有提高促凋亡分子的表達(dá)水平來誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞的凋亡，從而抑制滑膜增生，改善大鼠關(guān)節(jié)滑膜炎癥的作用。上述研究成果可能是治療RA的機(jī)制之一，同時(shí)也為其臨床治療RA提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)和一種新思路。

3.3抑制血管翳形成 隨著RA滑膜炎癥病程的不斷進(jìn)展和加重，滑膜組織不斷惡性增生，新生血管大量形成血管翳，進(jìn)一步加重骨質(zhì)的破壞。RA患者關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞呈“腫瘤樣”增殖，破壞基膜和細(xì)胞外基質(zhì)，促使大量內(nèi)皮細(xì)胞聚集形成毛細(xì)血管管腔，增多的毛細(xì)血管同時(shí)運(yùn)輸了更多的炎性細(xì)胞和炎性因子，刺激滑膜細(xì)胞增殖，又促進(jìn)了新生血管的形成。在新生血管形成過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等促血管和抑血管生成因子共同組成一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)，共同調(diào)控著血管的生成。新生血管在各種炎性細(xì)胞因子的相互作用下，不僅阻斷了滑膜組織營養(yǎng)供給的渠道，而且通過釋放各種炎性因子進(jìn)一步加重對(duì)軟骨及軟骨下基質(zhì)的侵蝕，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，功能喪失〔27〕。因此，通過有效地抑制RA滑膜炎癥，從而阻斷新生血管形成，是RA治療的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是眾多學(xué)者研究的重點(diǎn)。如趙越等〔28〕對(duì)關(guān)節(jié)炎大鼠外敷復(fù)方雷公藤制劑發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎大鼠血清及滑膜組織中的炎癥因子明顯降低，滑膜組織細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路的活化程度也得到了抑制，從而抑制滑膜組織增殖、減少滑膜中新生血管和血管翳的形成。石宇紅等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)青藤堿在治療風(fēng)濕方面除了具有免疫抑制和抗炎鎮(zhèn)痛等作用外，還有可能通過影響關(guān)節(jié)炎大鼠血清及滑膜組織中低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及MMP-9的表達(dá)，抑制新生血管形成，從而減少滑膜血管翳的生成，減少關(guān)節(jié)破壞。王永萍等〔30〕通過給大鼠足跖部注射牛Ⅱ型膠原建立RA滑膜炎模型，應(yīng)用虎杖大黃素注射于炎癥部位觀察炎癥和新生血管的形成情況，結(jié)果表明虎杖大黃素能夠減少血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記物CD34和炎癥因子TNF-α水平，可以抑制新生血管形成，控制炎癥反應(yīng)。

綜上，中藥作用機(jī)制主要體現(xiàn)在抑制RA滑膜炎癥、促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡、抑制血管翳形成等方面，是中醫(yī)藥和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的結(jié)合，為中醫(yī)藥治療RA提供科學(xué)依據(jù)。但受制于中藥的研究現(xiàn)狀和發(fā)展及標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一性，和國內(nèi)外諸多研究文獻(xiàn)相比，在治療RA方面中醫(yī)藥對(duì)此研究仍然存在諸多不足，如過分依賴現(xiàn)代研究對(duì)各種中藥有效成分的研究結(jié)果，在治療某些疾病時(shí)單純選用或多種同時(shí)應(yīng)用含有治療該種疾病有效成分的中藥，拋棄了中醫(yī)的辨證論治和整體觀念，有藥無方。而且現(xiàn)代研究大多以中藥單藥為研究對(duì)象，并不能完全代表中醫(yī)藥的理論精髓。其次，由于中醫(yī)藥量化標(biāo)準(zhǔn)的不統(tǒng)一，雖然治療RA各有療效，但很多實(shí)驗(yàn)研究可重復(fù)性較低，在國內(nèi)外的認(rèn)可度也相對(duì)較低。因此，期望在以后的研究中以精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)為平臺(tái)，以中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論為指導(dǎo)，借助現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)探索中醫(yī)藥治療RA的作用機(jī)制，同時(shí)根據(jù)中醫(yī)藥治療疾病多靶點(diǎn)、多途徑、標(biāo)本兼顧的特點(diǎn)，進(jìn)一步挖掘祖國醫(yī)學(xué)和中醫(yī)中藥治療RA滑膜炎具有廣闊的臨床應(yīng)用前景和重要意義。