妊娠期母體鐵營養(yǎng)狀態(tài)及鐵補充劑應(yīng)用對圍生結(jié)局影響的研究進展

閆琪，李光輝

妊娠期缺鐵性貧血（IDA）指妊娠期Hb＜110 g/L［1］，是妊娠期最常見的貧血類型。妊娠期鐵缺乏（ID）目前尚無統(tǒng)一的診斷標準，我國指南建議將血清鐵蛋白（SF）＜20 μg/L診斷為妊娠ID［2］。2005年世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示全球妊娠期女性貧血患病率為43%，約有5 600萬女性受到影響，其中約3 200萬人來自亞洲［3］。截至2011年，全球貧血問題略有改善，妊娠期女性的血紅蛋白（Hb）從112 g/L增加到114 g/L，貧血患病率降至38%［4］，但世界上貧困地區(qū)的Hb水平仍然很低，貧血患病率仍居高不下。我國的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，2011—2012年中國妊娠期女性貧血的檢出率為17.2%，貧困農(nóng)村可高達20.2%，且妊娠中、晚期為貧血發(fā)生的高峰期［5］。妊娠期貧血依然是一個重大的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)鐵補充劑已廣泛應(yīng)用于臨床，若使用不當，也可能會帶來鐵營養(yǎng)過剩問題。本文通過回顧文獻，對妊娠期ID、IDA、鐵過量對圍生結(jié)局影響的研究進展進行了總結(jié)。

1 鐵代謝與鐵狀態(tài)評價指標

鐵的吸收部位主要在十二指腸及空腸上段。Fe2+可以透過小腸黏膜被吸收，酸性環(huán)境、維生素C和谷胱甘肽可將Fe3+還原為Fe2+，有利于鐵的吸收；而鞣酸、草酸、植酸等可與鐵形成不溶性或不可吸收的鐵復合物，影響鐵的吸收。隨后Fe2+在小腸黏膜上皮細胞中氧化為Fe3+，F(xiàn)e3+在血液中與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合被轉(zhuǎn)運，再與之分離并還原成Fe2+，參與Hb的形成。當紅細胞內(nèi)鐵缺乏時，表達于紅系造血細胞膜表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體脫落進入血液，成為血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）；同時，Hb合成發(fā)生障礙，大量原卟啉不能與鐵結(jié)合成為血紅素，以游離原卟啉（FEP）的形式積累在紅細胞內(nèi)，或與鋅原子結(jié)合成為鋅原卟啉（ZPP）。

SF是一個最常用的評估妊娠期母體鐵狀態(tài)的指標，但同時SF也是一種急性期反應(yīng)物，在炎性反應(yīng)或感染時SF會反應(yīng)性升高。在使用SF作為鐵狀態(tài)評價指標時，很少有研究考慮到其與炎性反應(yīng)之間的密切聯(lián)系。sTfR先前被認為當存在炎性反應(yīng)時其評價鐵狀態(tài)更有意義，但新出現(xiàn)的證據(jù)表明其水平也隨著感染或C反應(yīng)蛋白（CRP）水平的增加而增加［6］。鐵調(diào)素是一種在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用的肝激素，是鐵穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)腸道中膳食來源的鐵吸收、巨噬細胞中的循環(huán)鐵和肝臟中的鐵儲存［7］，其作為一種新的鐵狀態(tài)指標已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。但鐵調(diào)素水平也可能受到炎性反應(yīng)影響［8］。因此，現(xiàn)常用于評估鐵狀態(tài)的指標由于受到炎性反應(yīng)等的影響，會導致研究結(jié)果有所偏差，目前仍缺乏評估機體鐵狀態(tài)的適當指標。

2 妊娠期母體鐵營養(yǎng)狀態(tài)對圍生結(jié)局的影響

2.1 妊娠期ID對母體的影響 妊娠期貧血會增加剖宮產(chǎn)、產(chǎn)后出血風險，使圍生期病死率和發(fā)病率的風險增加［9］。我國進行的一項回顧性研究顯示，重度貧血組產(chǎn)后出血率（15.1%）、剖宮產(chǎn)率（20.8%）、羊水污染率（24.5%）高于輕度貧血組和對照組（P＜0.05），但3組患者產(chǎn)鉗助產(chǎn)率和羊水過少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義［10］。妊娠期ID還會對產(chǎn)婦甲狀腺功能產(chǎn)生不良影響。瑞士的一項研究顯示，與妊娠晚期體內(nèi)鐵狀態(tài)正常女性相比，鐵儲存不足的女性發(fā)生低總甲狀腺素（TT4）（＜100 nmol/L）的相對風險為7.8〔95%CI（4.1，14.9）〕，且更易發(fā)生高促甲狀腺激素（TSH）［11］。這可能是由于ID影響了血紅素依賴性甲狀腺過氧化物酶，從而限制了甲狀腺激素的合成。還有研究發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白（HbA1c）也會受到鐵狀態(tài)影響，在ID時，妊娠期女性的HbA1c水平顯著升高［12］，因此，在貧血妊娠期女性中，使用HbA1c評估其血糖水平的準確性將會受到影響。

2.2 妊娠期鐵過量對母體的影響 妊娠期體內(nèi)高鐵狀態(tài)會使妊娠期糖尿?。℅DM）的發(fā)生風險增加。在美國多種族人群中進行的前瞻性縱向研究顯示，調(diào)整GDM的主要危險因素后，鐵調(diào)素、鐵蛋白水平與GDM發(fā)生風險呈正相關(guān)，其中鐵蛋白水平最高四分位數(shù)與最低四分位數(shù)調(diào)整后的OR值（95%CI）在第10～14周為 2.43（1.12，5.28），在第 15～26周為 3.95（1.38，11.30）［13］。也有研究表明，妊娠早期高Hb、鐵蛋白水平使GDM的發(fā)生風險增加50%以上［14］。妊娠早期體內(nèi)高鐵狀態(tài)對GDM的發(fā)生可能具有預測作用，有研究者指出妊娠早期SF和鐵預測GDM的臨界值分別為67.8 μg/L（靈敏度為0.885，特異度為0.842）和52.9 mmol/L（靈敏度為0.878，特異度為0.783）［15］。鐵過量導致GDM發(fā)生風險增加可能的機制是多余的鐵攝入量會促進血液循環(huán)中非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵而發(fā)生氧化應(yīng)激，從而導致脂質(zhì)過氧化和DNA損傷［16-17］。此外，鐵超載可能會導致全身炎癥反應(yīng)綜合征［18］。但也有研究顯示，在對非貧血女性額外使用鐵補充劑后，并未觀察到額外的鐵補充對GDM發(fā)生風險有影響〔RR=1.04，95%CI（0.70，1.53）〕［19］。

2.3 妊娠期ID對胎兒及新生兒的影響 妊娠期ID及IDA可增加低出生體質(zhì)量兒、早產(chǎn)、胎兒窘迫、新生兒窒息等的風險。在不同妊娠時期，母體ID會對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不同影響。英國進行的一項妊娠期鐵狀態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期母體ID與低出生體質(zhì)量兒發(fā)生風險較高有關(guān)〔調(diào)整后OR=2.2，95%CI（1.1，4.1）〕，若Hb＜110 g/L，低出生體質(zhì)量兒風險將增加3倍［20］。2012年一項薈萃分析表明母體中度至重度貧血，低出生體質(zhì)量兒風險增加53%〔OR=1.53，95%CI（1.24，1.87）〕［21］。但妊娠晚期發(fā)生貧血的妊娠期女性，其低出生體質(zhì)量兒風險較低［22］。妊娠期女性于妊娠早期或妊娠中期發(fā)生貧血，其早產(chǎn)的風險顯著升高〔調(diào)整OR=1.29，95%CI（1.09，1.53）〕［23］。但也有研究顯示早產(chǎn)與妊娠中期貧血沒有關(guān)系［24］。此外，妊娠早期Hb水平較低的女性死胎的發(fā)生風險較高［25］。

妊娠期ID、IDA還會影響嬰兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）在學習、記憶和行為的發(fā)展中起重要作用。SF水平低（＜12 μg/L）的足月妊娠期女性其新生兒血漿BDNF水平較低［26］。在中國西部農(nóng)村進行的一項雙盲隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與產(chǎn)前非IDA組相比，產(chǎn)前IDA組12、18、24月齡時智力發(fā)育指數(shù)（采用Bayley嬰幼兒發(fā)展評估量表評估）顯著降低［27］。還有研究顯示，妊娠晚期母親ID越嚴重，胎兒神經(jīng)系統(tǒng)完整性越差［28］。

有動物實驗表明喂食ID膳食的小鼠，其胎兒腦鐵含量較低，冠臀長度較短［29］，妊娠期ID增加了后代的心血管疾病風險［30］，但目前在人群研究中并未觀察到上述表現(xiàn)［31-32］。

2.4 妊娠期鐵過量對胎兒及新生兒的影響 妊娠期Hb水平相對過高也會有不良影響。SCANLON等［22］對美國173 371名妊娠期女性進行評估，結(jié)果表明妊娠早期或中期Hb水平高或極高的婦女，其低出生體質(zhì)量兒的風險升高。對我國164 667名女性的研究結(jié)果顯示，妊娠晚期Hb水平高者早產(chǎn)［24］、死胎［25］的發(fā)生風險更高。妊娠期母體血漿容量增加（主要在妊娠中期和妊娠晚期增加），妊娠中期和妊娠晚期高Hb水平可能是血漿容量擴張不足的標志，這可能與不良出生結(jié)局有關(guān)。

3 妊娠期鐵補充劑應(yīng)用對圍生結(jié)局的影響

妊娠期鐵的需要量明顯增加，由妊娠早期的0.8 mg/d增加至妊娠中期的7.5 mg/d，整個妊娠期的平均需要量是4.4 mg/d［33］。另外，妊娠期循環(huán)血容量增加，但血漿的增加量（平均1 000 ml）大于紅細胞的增加量（平均450 ml），因此會出現(xiàn)血液稀釋。以上兩點原因使得妊娠期易發(fā)生貧血，且以IDA最常見。當單純膳食措施不足以彌補ID時，就需要額外使用鐵補充劑。

薈萃分析顯示，使用鐵補充劑的母體平均Hb水平增加4.59 g/L，并顯著降低貧血、ID、IDA和低出生體質(zhì)量兒的風險［23］。有研究結(jié)果表明鐵劑量每增加10 mg/d，出生體質(zhì)量將會增加15.1 g，且低出生體質(zhì)量兒的風險下降3%［23］。因此，妊娠期ID高風險女性使用鐵補充劑可改善一些不良圍生結(jié)局。目前還有證據(jù)提示妊娠期鐵狀態(tài)可能影響血壓，并對下一代產(chǎn)生影響；服用90 d鐵和葉酸補充劑的產(chǎn)婦發(fā)生子癇前期或子癇的風險降低了36%［34］。英國的出生隊列研究提示，妊娠期母體鐵補充劑攝入量與子代出生10年內(nèi)的收縮壓呈負相關(guān)［32］。但目前對于鐵補充劑與妊娠期高血壓的研究尚不充分，其預防高血壓的效果及有效劑量有待進一步證實。

妊娠期ID低風險女性使用鐵補充劑可能會帶來一些負面影響。ZIAEI等［35］在伊朗進行了一項隨機對照試驗，妊娠中期的初步階段Hb＞132 g/L的婦女（n=750）被隨機分配接受50 mg鐵補充劑或安慰劑，結(jié)果顯示，接受鐵補充劑妊娠期女性妊娠晚期小于胎齡兒率（15.7%vs 10.3%，P=0.035）、高血壓患病率（2.7% vs 0.8%，P=0.05）高于安慰劑組。同樣，SHASTRI等［36］進行的研究也得出了類似的結(jié)論，1 196名非血友病妊娠期女性（妊娠早期Hb水平為110 g/L）從妊娠中期開始服用鐵補充劑45 mg/d和葉酸0.5 mg/d，根據(jù)實際鐵補充劑攝入量的三分位數(shù)（平均值為33.6、37.8、41.5 mg/d）評估出生結(jié)局，并調(diào)整了潛在的混雜因素，結(jié)果顯示，與最低三分位數(shù)妊娠期女性相比，最高三分位數(shù)妊娠期女性的嬰兒出生體質(zhì)量較低（272 g），妊娠期較短（20.6周），術(shù)后出血風險較高（16.8%）。綜上，妊娠期ID低風險女性是否需要額外補充鐵，以及補鐵的安全劑量問題尤為重要。

2010年國際營養(yǎng)貧血咨詢小組（INACG）建議妊娠期女性每日服用60 mg鐵補充劑及400 μg葉酸補充劑，持續(xù)6個月，來預防貧血，若該地區(qū)貧血患病率≥40%，需使用至產(chǎn)后3個月［37］。2012年WHO建議非貧血妊娠期女性間歇性使用鐵補充劑，且應(yīng)盡早開始并持續(xù)整個妊娠期，劑量為120 mg/周［38］。然而，2015年美國預防服務(wù)工作組（USPSTF）對于妊娠期常規(guī)補鐵未做出支持或反對的建議［39］。我國《妊娠期鐵缺乏和缺鐵性貧血診治指南》［2］建議：非貧血妊娠期女性若SF＜30 μg/L，應(yīng)攝入鐵元素60 mg/d，治療8周后評估療效；診斷明確的IDA妊娠期女性應(yīng)補充鐵元素100～200 mg/d，治療2周后復查Hb，評估療效；Hb恢復參考范圍后，需繼續(xù)口服鐵補充劑3～6個月或至產(chǎn)后3個月。我國已針對ID高風險及IDA妊娠期女性提出推薦的補鐵劑量，但對于ID低風險女性妊娠期鐵補充劑的使用尚未提出建議，國際上對于此部分人群的補鐵態(tài)度及推薦劑量尚不統(tǒng)一。

4 小結(jié)及展望

ID及IDA仍是一項重大的公共衛(wèi)生問題，妊娠期鐵營養(yǎng)狀態(tài)與圍生結(jié)局息息相關(guān)?，F(xiàn)有的鐵狀態(tài)評價指標常受到炎癥、感染等因素影響，可能會導致研究結(jié)果有偏差，目前仍缺乏評估機體鐵代謝狀態(tài)的適當指標。妊娠期ID、IDA會增加產(chǎn)后出血、低出生體質(zhì)量兒、早產(chǎn)等不良圍生結(jié)局的發(fā)生風險，影響妊娠期女性的甲狀腺功能以及新生兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。妊娠期ID、IDA高風險的女性使用鐵補充劑可以改善某些不良圍生結(jié)局。然而，對于妊娠期ID及IDA低風險的女性，若使用過量鐵補充劑也同樣會帶來危害，如鐵過量會增加GDM、妊娠期高血壓的發(fā)生風險，導致低出生體質(zhì)量兒及早產(chǎn)的發(fā)生率升高等。因此，對于此類人群妊娠期使用鐵補充劑的必要性及劑量問題十分重要，但目前國際上對此的觀點尚不統(tǒng)一，仍需要更多的研究來確定妊娠期補鐵的安全性及有效劑量。

作者貢獻：閆琪進行文獻收集整理，撰寫文章并對文章負責；李光輝負責審校。

本文無利益沖突。