妊娠相關(guān)性乳腺癌的臨床研究進(jìn)展

熊慧，馬玉芳

（武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院 腫瘤科，湖北 武漢 430064）

妊娠相關(guān)性乳腺癌（pregnancy-associated breast cancer,PABC）在臨床較為罕見。據(jù)調(diào)查，每3 000 次懷孕中約有1 次發(fā)生[1]。妊娠期間乳房腫塊檢查存在諸多局限性，妊娠相關(guān)的乳腺生理改變，包括充血、增生及溢液常常使臨床醫(yī)師觸摸不清，因此診斷的延誤非常普遍。此外，輔助檢查要考慮對(duì)胎兒的影響，如鉬靶放射性對(duì)胎兒的致畸可能，妊娠對(duì)乳腺癌的治療也增加難度。本文圍繞PABC 的臨床表現(xiàn)、診斷方法、治療策略及預(yù)后評(píng)估進(jìn)行綜述。

1 臨床表現(xiàn)

PABC 的致病原因主要為妊娠期和哺乳期患者內(nèi)分泌發(fā)生改變，循環(huán)激素雌激素、黃體酮及催乳素的增加對(duì)腺體和導(dǎo)管組織具有增殖作用，主要臨床表現(xiàn)為乳房?jī)?nèi)可捫及腫塊[2]。臨床常表現(xiàn)為患側(cè)乳腺單發(fā)的孤立性腫塊，腫塊較大，質(zhì)地堅(jiān)硬，活動(dòng)差，邊界不清。腫瘤后期可蔓延至乳房皮膚，牽拉皮膚出現(xiàn)乳頭內(nèi)陷，累及乳腺淋巴管時(shí)，可出現(xiàn)橘皮樣變，偶可見乳頭溢血、溢液。由于妊娠期間乳房生理性改變，如乳房肥大、乳頭溢液等，與PABC 的臨床表現(xiàn)相似，臨床容易因疏忽而延誤診斷。為避免誤診，需要注意與乳腺增生結(jié)節(jié)、哺乳期積乳囊腫、哺乳期乳腺炎及妊娠期或哺乳期纖維腺瘤等疾病相 鑒別。

2 診斷方法

生理性妊娠相關(guān)的乳房變化會(huì)隨著懷孕的進(jìn)展越來越明顯，直到母乳喂養(yǎng)停止后約3 個(gè)月才會(huì)穩(wěn)定地恢復(fù)到孕前狀態(tài)。因此，患者第1 次產(chǎn)科就診時(shí)建議仔細(xì)行乳房檢查[3]。三重評(píng)估（病史/臨床檢查、影像學(xué)及細(xì)胞學(xué)/組織學(xué)）和對(duì)不太常見的PABC表現(xiàn)認(rèn)識(shí)是準(zhǔn)確診斷妊娠期癥狀性乳房疾病的基本 方法[4-6]。

2.1 影像學(xué)檢查

2.1.1 乳腺鉬靶X 射線攝影 PABC 的乳腺X 射線特征與非PABC 的乳腺X 射線特征比較無差異[7]。妊娠期乳腺X 射線實(shí)質(zhì)密度增加，特別是在哺乳期間進(jìn)一步增加。在大多數(shù)情況中，乳腺攝影能夠檢測(cè)到63%～90%腫瘤征象。然而，孕婦和哺乳期婦女由于其結(jié)構(gòu)變形和不對(duì)稱密度、很難通過乳腺X 射線診斷腫瘤[8-9]。由于泌乳乳腺的實(shí)質(zhì)密度，腺體含水量增加，常規(guī)乳腺X 射線的敏感性降低（86.7%）[10-13]。建議妊娠期間不進(jìn)行常規(guī)乳腺X 射線篩查，直到哺乳停止后3 個(gè)月，乳腺實(shí)質(zhì)恢復(fù)到基線密度[14]。

2.1.2 乳腺超聲檢查 由于超聲無電離輻射，可廣泛應(yīng)用，乳腺超聲檢查是妊娠和哺乳期間的首選影像學(xué)檢查方式。在大多數(shù)情況下，乳腺超聲對(duì)有癥狀的女性異常表現(xiàn)率為93%～100%[6,9-10]，對(duì)PABC 有100%陰性預(yù)測(cè)值[14]。由于其能區(qū)分囊性和實(shí)性乳腺病變，其對(duì)PABC 診斷具有高度敏感性和特異性。因此，超聲檢查作為評(píng)估妊娠期任何可觸及的乳腺腫塊或其他病變特征的標(biāo)準(zhǔn)方法，進(jìn)行雙側(cè)乳腺成像十分重要，因?yàn)殡p側(cè)乳腺的發(fā)病率高達(dá)10%。多中心和多灶性癌已在14%～47%患者中被發(fā)現(xiàn)[6]。約90%患有PABC 的女性患有乳腺腫塊，很容易通過超聲評(píng)估。在惡性乳腺腫塊的情況下，超聲檢查比乳腺X 射線檢查更敏感[9]。然而，與乳腺和哺乳期相關(guān)的生理變化可能會(huì)改變?nèi)橄侔┑牡湫统曁卣鱗7]。

2.1.3 乳腺M(fèi)RI MRI 可用于非妊娠期乳腺癌的分期，通過檢測(cè)乳腺癌及其肝、骨和腦轉(zhuǎn)移，評(píng)估對(duì)新輔助化療的反應(yīng)，以及描繪疾病程度和多中心性。然而，妊娠和哺乳期MRI 的有效性、準(zhǔn)確性和安全性仍在考慮。不推薦常規(guī)使用MRI 評(píng)估和治療孕婦。另一方面，與非妊娠患者一樣，在I 期和II 期腫瘤中不需要對(duì)骨骼進(jìn)行篩查[15]。因此，當(dāng)估計(jì)轉(zhuǎn)移性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，可考慮將分期推遲到分娩后。肺、骨及肝是最常見的轉(zhuǎn)移部位，如果轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)足夠高，應(yīng)進(jìn)行胸部X 射線、肝臟超聲及骨掃描或MRI 等分期方法。在低風(fēng)險(xiǎn)的情況下，分期應(yīng)推遲到分娩后。用于檢測(cè)肺轉(zhuǎn)移的胸部X 射線可以在懷孕期間安全地進(jìn)行腹部屏蔽。肝臟超聲是檢測(cè)肝轉(zhuǎn)移的首選技術(shù)。MRI 還可用于檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移。骨掃描僅在MRI 不確定或MRI不可用的情況下才推薦[4]。

2.2 細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查

了解腫瘤分級(jí)和亞型對(duì)乳腺癌的管理和治療至關(guān)重要。懷孕或哺乳期間發(fā)現(xiàn)的任何新的可觸及腫塊在2 周內(nèi)無法消退，應(yīng)進(jìn)一步仔細(xì)檢查[4,6,13,16]?？梢赡[塊的活組織檢查是獲得乳腺癌組織學(xué)診斷的最主要方法，粗針穿刺活檢是首選技術(shù)，其敏感性約為90%[4]。作為評(píng)估妊娠或哺乳期乳房腫塊的金標(biāo)準(zhǔn)，粗針穿刺活檢安全、經(jīng)濟(jì)及簡(jiǎn)便，可做出精確的診斷并避免手術(shù)活檢[12]。與細(xì)針穿刺相比，其具有許多優(yōu)點(diǎn)，為腫瘤類型、分期和受體狀態(tài)提供特定信息，便于制定治療計(jì)劃，方便患者咨詢。超聲引導(dǎo)的粗針穿刺活檢是最優(yōu)選方法。在超聲檢查不可用的情況下，乳房X 射線立體定位及導(dǎo)絲引導(dǎo)下活檢在懷孕早期是安全可行的。MRI 引導(dǎo)可用于哺乳期婦女[14]。

3 治療策略

治療PABC 的目的與非妊娠乳腺癌患者的目的相同：局部控制疾病和預(yù)防全身轉(zhuǎn)移；同時(shí)PABC 的治療必須個(gè)性化，強(qiáng)調(diào)對(duì)母親的最佳護(hù)理，同時(shí)遵守關(guān)于胎兒安全性的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

3.1 放射治療

目前懷孕期間仍禁忌放射治療。一些研究使用擬人仿真模型，旨在估計(jì)放療期間胎兒接受的輻射量及對(duì)胎兒的影響，這些研究中使用的輻射劑量是基于人類的數(shù)據(jù)，乳腺癌給予治療劑量50 000 cGy，在妊娠不同時(shí)期分別檢測(cè)胎兒劑量，早期21 ～76 cGy，中期22 ～246 cGy，晚期22 ～586 cGy[17]。有報(bào)告指出放射治療在孕早期劑量最低，可能影響最小，孕中期可能會(huì)對(duì)智商產(chǎn)生不利影響，而孕晚期可能會(huì)出現(xiàn)生長(zhǎng)異 常[17]。KAL 等[18]在乳腺癌放射治療中對(duì)腹盆腔進(jìn)行補(bǔ)償物遮擋，在大部分傳統(tǒng)放射治療下，胎兒中檢測(cè)到的劑量≤1 cGy。這些研究表明，放射治療在發(fā)育胎兒中的輻射量很低[17-18]。妊娠并不是乳腺癌放射治療的禁忌證，在充分告知患者的情況下，可讓患者自行選擇是否放射治療。基于這些研究數(shù)據(jù)，未來在懷孕期間的放射治療或許成為可能，這將為PABC 的治療增加新的途徑。

3.2 化學(xué)治療

一般來說，PABC 的化學(xué)治療應(yīng)與非妊娠患者相同[19]。在妊娠早期特別是在器官發(fā)生期間（第4 ～ 12 周）進(jìn)行化學(xué)治療，胎兒的致畸風(fēng)險(xiǎn)最高，風(fēng)險(xiǎn)增加與藥物聯(lián)合治療有關(guān)[20-21]。理想情況下，應(yīng)在妊娠早期后給藥。一些研究證實(shí)了5-氟尿嘧啶、多柔比星及環(huán)磷酰胺方案的安全性[19]。

HAHN 等[22]特別報(bào)道，對(duì)妊娠中期或妊娠晚期57例女性使用5-氟尿嘧啶、多柔比星和環(huán)磷酰胺標(biāo)準(zhǔn)方案。中位數(shù)為4 個(gè)周期（1 ～6 周期），平均孕齡23 周（11 ～34 周）。中位數(shù)持續(xù)38.5 個(gè)月 后，大多數(shù)患者無病，并在34 周前分娩、無死產(chǎn)或圍產(chǎn)期死亡。最常見的分娩并發(fā)癥是呼吸困難，報(bào)告為10%。在18例學(xué)齡兒童中，只有2例在學(xué)校需要特別關(guān)注，其中1例被診斷為注意力缺陷障礙。

RING 等[23]報(bào)道28例在妊娠中期或妊娠晚期接受各種新輔助化學(xué)治療或姑息化學(xué)治療方案（例如阿霉素和環(huán)磷酰胺，表柔比星和環(huán)磷酰胺，或環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）的女性，17例患者接受輔助化學(xué)治療，共計(jì)116 個(gè)周期，在懷孕期間和懷孕后，患者接受6 個(gè)周期（4 ～8 周）的化學(xué)治療，化學(xué)治療開始時(shí)的平均孕齡20 周（15 ～33 周），最常見的并發(fā)癥是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（3例），嬰兒的中位孕齡為37 周，只有1例患者有自發(fā)性早產(chǎn)，沒有報(bào)告胎兒異常，隨訪7 ～159 個(gè)月后，63% Ⅰ～ⅢB 期癌癥患者無病生存。

CARDONICK 等[24]報(bào)告15例女性，其中12例患有乳腺癌的隊(duì)列，在產(chǎn)前接觸紫杉醇或多西紫杉醇后的前瞻性隨訪。分娩時(shí)中位孕齡為36.9 周，其中2例患者為先兆子癇誘發(fā)。分娩時(shí)并發(fā)癥包括呼吸暫?；蛟绠a(chǎn)、胃食管反流病、中性粒細(xì)胞減少、高膽紅素血癥及呼吸窘迫綜合征。1例嬰兒患有肥厚性幽門狹窄。中位數(shù)46 個(gè)月的隨訪顯示嬰兒正常生長(zhǎng)。

接受化學(xué)治療的兒童先天性畸形率與全國(guó)平均水平相似（約3%）?；瘜W(xué)治療的劑量應(yīng)與非妊娠患者的劑量相似（即實(shí)際體表面積）[25]。MURTHY 等[26]研究認(rèn)為，孕中期和孕晚期患有乳腺癌的孕婦可安全地接受化學(xué)治療。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)在懷孕期間接受化學(xué)治療的患者，存活率與非妊娠婦女相當(dāng)[27]。

3.3 手術(shù)治療

手術(shù)是PABC 的最終治療方法。手術(shù)可在懷孕的任何時(shí)期進(jìn)行，對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)最小。乳房手術(shù)主要有2 種：根治性改良乳房切除術(shù)（radical modified mastectomy,RMM）和保乳手術(shù)，以及腋窩淋巴結(jié)或前哨淋巴結(jié)活檢。RMM 通常建議在孕早期和孕中期進(jìn)行[28-29]。保乳和腋窩手術(shù)可以在妊娠任何時(shí)期進(jìn)行，特別是在12 周后[19，29-30]。然而，妊娠前3 個(gè)月手術(shù)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加。因此如果可能的話，應(yīng)該將選擇性手術(shù)推遲到妊娠中期或晚期[31]，可在妊娠晚期進(jìn)行腫塊切除術(shù)，并延遲放射治療到產(chǎn)后期。

3.4 內(nèi)分泌治療

懷孕期間不建議使用他莫昔芬。有研究報(bào)告高達(dá)20%胎兒異常，包括顱面畸形和模棱兩可的生殖器[29]。

3.5 其他治療

不常規(guī)推薦治療性終止妊娠和產(chǎn)后延遲治療，因?yàn)槠洳荒芴岣呱媛蔥8]。隨著乳腺癌治療的發(fā)展，靶向治療逐漸成為抗腫瘤治療的一線選擇，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 陽(yáng)性的非妊娠期乳腺癌患者，臨床使用抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 單克隆抗體（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗）效果良好。然而，曲妥珠單抗與羊水過少和肺部發(fā)育不良有關(guān)[29，32]，帕妥珠單抗會(huì)延遲胎兒腎臟發(fā)育[33]，因此在懷孕期間，抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 單克隆抗體在所有妊娠期都是禁止的。

4 預(yù)后評(píng)估

在過去的幾十年中，PABC 的發(fā)病率逐年增加。SáNCHEZ 等[34]研究顯示，妊娠相關(guān)性腺癌的存活率與非妊娠的年輕患者相似。ZUBOR 等[35]認(rèn)為，迫切需要PABC 的整體管理從反應(yīng)轉(zhuǎn)向預(yù)測(cè)、預(yù)防、個(gè)性化醫(yī)療，以滿足年輕人群、高風(fēng)險(xiǎn)人群、受影響患者及家庭乃至整個(gè)社會(huì)的需求。

PABC 仍然是一項(xiàng)研究不足但是在全球范圍內(nèi)日益嚴(yán)重的臨床問題。PABC 的發(fā)生和侵略性所涉及的風(fēng)險(xiǎn)因素和機(jī)制尚未完全了解。首次懷孕的年齡、缺乏母乳喂養(yǎng)及家族史是PABC 的可能危險(xiǎn)因素，應(yīng)該將其納入臨床因素中，以評(píng)估女性患PABC 的風(fēng)險(xiǎn)。此外，還需要改進(jìn)方法，以識(shí)別健康人群中有發(fā)展為PABC 風(fēng)險(xiǎn)的婦女。心理和道德在PABC 中也起著關(guān)鍵的作用：不會(huì)損害胎兒的最優(yōu)級(jí)通常會(huì)使治療變得非常復(fù)雜，患者在懷孕期間因擔(dān)心胎兒而不接受任何治療也十分常見。