比阿培南在臨床治療中的研究進(jìn)展

鄭文燦 郭劍偉* 法艷梅 呂亞青 張 燁

（云南省曲靖市第一人民醫(yī)院藥械部，云南 曲靖 655000）

碳青霉烯類（Carbapenems）抗菌藥物是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，問世于20世紀(jì)80年代，具有極強(qiáng)的超廣譜抗菌活性和對β-內(nèi)酰胺酶高度的穩(wěn)定性[1]。由于其對革蘭陽性、陰性需氧菌和厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌作用，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（extended spectrumbeta lactamase，ESBLs）和持續(xù)高產(chǎn)C類頭孢菌素酶（ample cephalosporinase，AmpC）等多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，該藥也成為治療產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥菌所致院內(nèi)感染的最后一道屏障[2]。本文通過對比阿培南在臨床應(yīng)用方面的研究進(jìn)展作一綜述，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1 碳青霉烯類藥物的特點及其分類

碳青霉烯類抗菌藥物是一類高效廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，其通過與細(xì)菌細(xì)胞壁上青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，并有效滲透細(xì)菌外膜進(jìn)入周質(zhì)間隙從而產(chǎn)生強(qiáng)大的殺菌活性[3]。由于哺乳動物無細(xì)胞壁，不受此類藥物的影響，因而對宿主的毒性較小[4]。由于該類抗菌藥物屬于時間依賴性且持續(xù)抗菌時間較長，因此存在抗生素后效應(yīng)（PAE）[5]。根據(jù)其抗菌譜的不同，通常將碳青霉烯類分為以下3類[6]：第一類藥物對革蘭陽性或者陰性菌所致的社區(qū)獲得性肺炎和入院后早期感染的治療有效，對非發(fā)酵的革蘭陰性菌活性較弱，代表藥物有厄他培南；第二類藥物對非發(fā)酵的革蘭陰性菌（銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌）所致的醫(yī)院獲得性感染有較強(qiáng)的抗菌活性，代表藥物有比阿培南、亞胺培南、美羅培南、多利培南；第三類藥物其抗菌譜得到擴(kuò)展，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）也具有抗菌活性，代表藥物為托莫培南。上述分類和國外的分類基本一致[7]。

2 比阿培南抗菌活性特點

比阿培南是2002年由日本批準(zhǔn)后首次應(yīng)用于臨床的碳青霉烯類抗菌藥物，2008年在中國上市。比阿培南是新型1β-甲基碳青霉烯類抗菌藥物，并且具有雙環(huán)三唑基團(tuán)的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)，對腎脫氫肽酶（DHP-1）較亞胺培南與美羅培南穩(wěn)定，因此不需要與DHP-1抑制劑聯(lián)合使用，其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌等均具有廣譜和強(qiáng)效抗菌活性[8]。Namkoong[9]等在一項納入25例肺部感染老年患者的研究中表明：除耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對其天然耐藥外，比阿培南對肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌的最低抑菌濃度（MIC）值均較小，表現(xiàn)出了較高的敏感性。Dong等[10]在一項納入111例年齡超過65歲、下呼吸道感染的老年患者研究中表明：比阿培南對鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、黏質(zhì)沙雷菌具有相對較小的MIC90值，其對上述病原菌的消除率較高、細(xì)菌耐藥發(fā)生率較少；而對屎腸球菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的MIC90值相對較高，特別是鮑曼不動桿菌對其耐藥性較高。劉文靜[10]等通過測定比阿培南等3種碳青霉烯類抗菌藥物在體外抗菌活性的研究中表明：比阿培南對銅綠假單胞菌的MIC90值為 16 mg/L，低于亞胺培南（32 mg/L）和美羅培南（32 mg/L），銅綠假單胞菌對比阿培南耐藥率僅為12.8%，低于亞胺培南（31.9%）和美羅培南（17%）；比阿培南對鮑曼不動桿菌MIC90值為64 mg/L，與亞胺培南與美羅培南相等，鮑曼不動桿菌對比阿培南耐藥率為36.7%，與亞胺培南相等，低于美羅培南（46.9%）。李明艷[11]在報道中表明：比阿培南其抗菌譜和亞胺培南、美羅培南相似，但抑制耐藥銅綠假單胞菌活性比美羅培南強(qiáng)4～8倍，且對鮑曼不動桿菌的MIC值為16μg/mL，低于亞胺培南（32 mg/L）和美羅培南（32 mg/L）。金浩[12]等在對180株銅綠假單胞菌體外抗菌活性研究結(jié)果顯示：比阿培南外膜滲透性良好，對β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類及氨基苷類顯示出耐藥的銅綠假單胞菌有強(qiáng)大的抗菌活性，抑制銅綠假單胞菌的活性比亞胺培南強(qiáng)2～4倍，比美羅培南強(qiáng)4～8倍；銅綠假單胞菌對比阿培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率分別為10.6%、31.1%、33.9%，分析其原因為比阿培南2位側(cè)鏈上的季銨陽離子結(jié)構(gòu)使其具有良好的外膜滲透性。劉愛中[13]等在報道3種碳青霉烯類藥物對47株鮑曼不動桿菌體外抗菌活性中顯示：比阿培南對其抗菌活性最高，鮑曼不動桿菌對比阿培南、亞胺培南、美羅培南的耐藥率依次為12.77%，23.40%，29.79%，提示比阿培南對鮑曼不動桿菌的具有抗菌活性高和耐藥率低等特點。

3 比阿培南藥效學(xué)和藥動學(xué)特點

碳青霉烯類抗菌藥物為時間依賴型抗菌藥物，其半衰期短，常以給藥間隔內(nèi)抗菌藥物血藥濃度大于對致病菌的MIC持續(xù)時間所占比率（T%＞MIC）作為衡量其藥效學(xué)和藥動學(xué)（PD/PD）的參數(shù)。當(dāng)T%＞20%，對病原菌的生長繁殖有抑制作用；當(dāng)T%＞40%時，具有良好殺菌活性。為了增強(qiáng)抗菌活性，結(jié)合患者的病理生理情況及感染病原菌可能的MIC值，通過增加給藥劑量或者延長給藥時間等措施達(dá)到預(yù)期的臨床療效[14]。吳登科[15]等對ICU中分離的64株銅綠假單胞菌采用蒙特卡洛模擬的研究中表明：比阿培南按照0.3 g，Q6h，ivgtt持續(xù)4 h或采取微量泵入的給藥方式可使其對菌株的累計反應(yīng)分?jǐn)?shù)超過90%。Dong等[16]在一項納入124例下呼吸道感染患者的預(yù)期的、單中心、開放性試驗中，通過運用蒙特卡洛模擬法研究表明：在病原菌對藥物敏感折點為4μg/mL時，采用常規(guī)的0.3 g，Q12h，ivgtt的給藥被認(rèn)為劑量不足，其藥效學(xué)達(dá)標(biāo)率小90%，未能夠獲得滿意的臨床治療效果；在給藥頻次相同的情況下，增加單次給藥劑量可以提高藥效學(xué)達(dá)標(biāo)率；在給藥總劑量相同的情況下，增加給藥頻次，延長輸注時間可提高藥效學(xué)達(dá)標(biāo)率；研究同時表明，患者的肌酐清除率對藥效學(xué)的影響因素最大。Dong等[17]在類似研究中表明：APACHE II評分，fT＞MIC，fAUC24/MIC，fCmax/MIC是影響臨床療效的重要因素，其中T%＞MIC是影響臨床療效的獨立因素；建議對可能耐藥的銅綠假單胞菌與鮑曼不動桿菌，比阿培南采用0.3 g ，Q6h，ivgtt的用法用量，必要時聯(lián)合使用其他抗菌藥物可獲得較好的臨床療效。Namkoong[9]等在研究中表明：按照0.3 g，Q8h，ivgtt給于老年患者比阿培南前后，其體溫、白細(xì)胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白有明顯下降；其T%＞MIC達(dá)100%的患者比率可達(dá)81.8%，臨床療效較好。Akashita[18]通過對需要經(jīng)持續(xù)性血液透析治療的患者，應(yīng)用PK/PD原理探討出比阿培南最佳給藥方案的研究中表明：對于處于中介或耐藥的病原菌（MIC＞4μg/mL），若按常規(guī)的0.3 g，Q12h，ivgtt給藥，其T%＞MIC的均＜40%，未能夠起到有效殺菌作用；相比其他給藥方式中，給予0.3 g，Q6h，ivgtt給藥方案時，其臨床療效最佳。陳亞芳[19]在應(yīng)用蒙特卡洛PK/PD模型對重癥患者比阿培南給藥方案的研究中表明：比阿培南按照0.3 g，Q8h，ivgtt或0.3 g，Q6h，ivgtt均優(yōu)于0.6 g，Q12h，ivgtt，提示在單次給藥劑量或給藥總劑量不變的情況下，提高給藥頻次可以增加臨床療效。

4 比阿培南在臨床治療中的安全性評價

楊帆[20]等在一項國內(nèi)多中心隨機(jī)對照臨床實驗報道：比阿培南不良反應(yīng)和藥物相關(guān)實驗室指標(biāo)異常發(fā)生率分別為4.65%和17.05%，主要為胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及皮疹、肝功能異常和血常規(guī)異常，停藥后均可恢復(fù)。Pei[8]等在納入的1685例下呼吸道感染、復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染患者隨機(jī)對照試驗的Meta分析中表明：與對照組（亞胺培南和美羅培南）相比較，比阿培南組在臨床前研究和臨床治療中的不良反應(yīng)發(fā)生率均較對照組低。Matsumoto[21]等通過研究碳青霉烯類藥物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和腦組織中的穿透性表明：相比較亞胺培南、美羅培南和多尼培南，比阿培南在腦組織中的Cmax(0～∞)和AUC max(0～∞)最低，因此其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性最小。梁旭東[22]等通過報道1例比阿培南聯(lián)用丙戊酸鈉出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作不良反應(yīng)的患者，在更換為哌拉西林他唑巴坦治療之后未再出現(xiàn)發(fā)作，提示比阿培南與丙戊酸鈉合用時，可導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低。因此，對正在服用丙戊酸鈉的患者禁用比阿培南，同時有癲癇史者或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者也應(yīng)慎用比阿培南。馬曉華[23]等通過對比阿培南治療1397例呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的細(xì)菌性感染安全性的Meta分析中表明：比阿培南不良反應(yīng)發(fā)生率與美羅培南和亞胺培南差異無統(tǒng)計學(xué)意義，主要為肝功能異常和血常規(guī)異常，停藥后均恢復(fù)正常，未見癲等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。Namkoong[9]在對25例高齡肺炎患者的研究中表明：按照0.3 g，Q8h，ivgtt給藥后，僅有3例出現(xiàn)肝損傷，1例出現(xiàn)惡心，但在停藥后均可恢復(fù)；且隨著肺部感染的好轉(zhuǎn)，腎功能出現(xiàn)明顯的改善。Nakagawa[24]在一項多中心的研究中表明：給予高風(fēng)險粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的血液病患者比阿培南后，未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明該藥對于粒細(xì)胞缺乏并非禁忌證。楊遠(yuǎn)姍[25]等在對184例重癥細(xì)菌感染患者的研究中表明：觀察組使用比阿培南治療過程中先后出現(xiàn)惡心嘔吐4例、腹瀉2例、皮疹2例、輕度肝功能損傷2例，不良反應(yīng)均不需要特殊處理，也不影響治療，且在療程結(jié)束時，不良反應(yīng)癥狀自行消失。

5 比阿培南在臨床治療中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

張松[26]等在對40例重癥肺炎患者分別給予比阿培南和亞胺培南，采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理對兩種治療方案進(jìn)行成本—效果的研究中表明：雖兩組患者的治療有效率相似，但比阿培南組每獲得1個單位效果要比亞胺培南組少花費1159.21元人民幣，其成本—效果比優(yōu)于亞胺培南。栗蘭[27]等在對58例重癥肺炎的患者隨機(jī)分為3h延長輸注組和0.5h短時間輸注組，在兩組患者臨床有效率和細(xì)菌學(xué)清除率未見顯著性差異的同時，最小成本分析法顯示3h延長輸注組成本更低，在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。楊遠(yuǎn)姍[25]等在對184例重癥細(xì)菌感染患者分別使用比阿培南和美羅培南的研究中表明：在獲得相同臨床療效的同時，比阿培南14 d療程治療費用比美羅培南少人民幣1900元，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。任玉紅[28]等在對366例重癥細(xì)菌感染的患者分別給予比阿培南和亞胺培南-西司他丁的研究中表明：在兩組患者痊愈率、總有效率、細(xì)菌清除率、不良反應(yīng)發(fā)生率未見顯著性差異的情況下，比阿培南組治療成本和成本-效果比（C/E）均低于亞胺培南-西司他丁組；同時為減少由于治療總成本中的不確定因素可能造成結(jié)果可靠性降低，再次引入經(jīng)濟(jì)學(xué)中的敏感度分析，即通過降低抗菌藥物成本的15%再次予以評價，結(jié)果顯示比阿培南用藥成本仍低于亞胺培南-西司他丁，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

6 小 結(jié)

綜上所述，碳青霉烯類抗菌藥物比阿培南具有抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，對銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌具有良好的細(xì)菌學(xué)療效；結(jié)合其PK/PD通過優(yōu)化給藥方案可達(dá)到理想的臨床學(xué)療效；此外，該藥安全性好，并且有顯著的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，可考慮作為臨床重癥感染患者降階梯治療中的一線用藥。