血壓變異指標(biāo)與高血壓靶器官損害風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究進(jìn)展

原慶丹，沈小梅

血壓變異性（BPV）指隨著外部環(huán)境和行為刺激之間復(fù)雜相互作用的影響，血壓通過心血管調(diào)節(jié)機(jī)制、體液和流變因素調(diào)節(jié)而波動(dòng)的性質(zhì)。雖然這種波動(dòng)代表了一種生理現(xiàn)象，是人體穩(wěn)態(tài)的組成部分，但當(dāng)BPV明顯增加時(shí)，也可能反映了調(diào)節(jié)機(jī)制的失代償狀態(tài)。目前原發(fā)性高血壓?。‥H）患者的心血管危險(xiǎn)分層仍基于診室血壓（OBP）［1］，但越來越多的證據(jù)表明，EH的靶器官損害（TOD）還與BPV有關(guān)，BPV作為心血管事件的重要預(yù)測(cè)因子，能提供比OBP更準(zhǔn)確的預(yù)后信息。所以，優(yōu)化BPV似乎代表了高血壓管理中的一個(gè)新的治療目標(biāo)。本文綜述BPV與EH患者TOD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究近況，有助于將BPV更好地運(yùn)用到臨床實(shí)踐中，優(yōu)化高血壓個(gè)體化治療策略，從而改善預(yù)后。

1 BPV指標(biāo)

1.1 標(biāo)準(zhǔn)差（SD）SD由所有測(cè)量時(shí)間范圍內(nèi)的平均血壓值求得，是描述BPV最簡(jiǎn)單的統(tǒng)計(jì)方法及常規(guī)指標(biāo)之一，可分為收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（SSD）和舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（DSD），最常用的24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（24 hABPM）可獲得日間及夜間的收縮壓/舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（d-SSD/n-SSD/d-DSD/n-DSD），還可獲得表示晝夜變異特征的夜間血壓下降（NBPD）、清晨血壓驟增（MBPS）等。

1.2 血壓變異系數(shù)（CV）CV計(jì)算公式：其臨床意義與SD相當(dāng)。SD高度依賴于個(gè)體的平均血壓（MBP）水平，而CV克服了MBP對(duì)BPV的限制，表示BPV更準(zhǔn)確，而且其在臨床實(shí)踐中相對(duì)容易計(jì)算，可定義通用參考框架，因此也被國(guó)內(nèi)外大型研究認(rèn)為是BPV的適用指數(shù)而被使用。SD及CV取決于MBP及NBPD，為了克服這些限制，近年來提出了一些新的計(jì)算方法，這些參數(shù)已被證明與BPV有更好的相關(guān)性，并且可以更好地預(yù)測(cè)結(jié)果。

1.3 加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差（wSD）wSD計(jì)算公式：wSD消除了NBPD對(duì)整體BPV的特殊影響，保留了晝夜變異特征。研究發(fā)現(xiàn)：收縮壓wSD與左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）明顯相關(guān)，而與24 h-SD無關(guān)，說明wSD與TOD的關(guān)聯(lián)性更好。

1.4 平均連續(xù)變異度（ASV）ASV計(jì)算公式：反映相鄰血壓數(shù)值的短期變化。研究顯示，與隨診間診室BPV相比，ASV并不能預(yù)測(cè)腦卒中［2］。

1.5 平均實(shí)際變異性 （ARV）ARV計(jì)算公式：ARV。其中w為相鄰兩次血壓測(cè)量的時(shí)間，n為與給定受試者對(duì)應(yīng)的數(shù)據(jù)中血壓有效測(cè)量的次數(shù)，并且k的范圍從1到n-1。ARV考慮了血壓測(cè)量的順序并且根據(jù)連續(xù)血壓測(cè)量之間的平均絕對(duì)差計(jì)算，不同受試者得到的SD可能一樣，但24 h-ARV卻可能不同。ARV表達(dá)時(shí)序變異更可靠，但可能對(duì)較低采樣頻率的ABPM靈敏度較低［3］。EH的日間收縮壓平均變異性（d-SARV）增高是心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與SD相比，ARV可能是預(yù)測(cè)結(jié)局更合適的BPV參數(shù)［4］。

1.6 獨(dú)立于均值的血壓變異系數(shù)（VIM）VIM計(jì)算公式：（^x是通過SD變化曲線與MBP曲線擬合程度計(jì)算［5］，k為常數(shù)項(xiàng)）。盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究降壓分支研究結(jié)果顯示CV及VIM是腦卒中和冠狀動(dòng)脈性心臟?。–HD）預(yù)后的有力預(yù)測(cè)因素［2］。但其與人口有關(guān)，故無法提供通用的參考值。

1.7 血壓變化時(shí)率（TRBPV） TRBPV計(jì)算公式：TRBPV指連續(xù)血壓值與其之間時(shí)間差的絕對(duì)比值的平均值。因不依賴于NBPD可能是評(píng)估收縮壓變異性（SBPV）的有意義指標(biāo)，表示血壓變化的陡度，但不能反映高頻的血壓波動(dòng)［6］。左心室肥厚及腎功能受損患者有更高的收縮壓TRBPV［3］。除上述指標(biāo)外，新的BPV指標(biāo)也在不斷涌現(xiàn)。

1.8 含變異系數(shù)的h分布h分布的密度函數(shù)為：fh（z）邢瑞芳等［7］構(gòu)造一個(gè)含變異系數(shù)的h分布，利用matla編程求CV的上側(cè)分位數(shù)，根據(jù)h分布的假設(shè)檢驗(yàn)研究BPV。筆者構(gòu)建此函數(shù)來針對(duì)性分析高血壓腦出血患者中血腫擴(kuò)大與非擴(kuò)大的組間BPV，結(jié)果顯示：血腫擴(kuò)大患者平均S/DCV有所增加［7］。此項(xiàng)指標(biāo)為高血壓腦出血患者尋找血腫擴(kuò)大危險(xiǎn)因素及早期高血壓管理提供參考。但是否能進(jìn)一步擴(kuò)展至普通人群，有待證實(shí)。

2 人群BPV研究現(xiàn)狀

近年來針對(duì)BPV指標(biāo)國(guó)內(nèi)外有一些大型的臨床研究。2007年MANCIA等［8］用2 012例的ABPM獲得BPV參數(shù)為：24 h-SSD為（13.7±3.5）mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa），24 h-DSD為（11.8±2.6）mm Hg，d-SSD為（11.9±3.6）mm Hg，d-DSD為（10.0±2.9）mm Hg，n-SSD為（9.4±3.3）mm Hg，n-DSD為（7.9±2.6）mm Hg。2007 年BILO等［9］用多中心的共3 863例未經(jīng)治療或穩(wěn)定降壓治療至少1個(gè)月的EH的ABPM記錄獲得的BPV參數(shù)結(jié)果為：24 h-SSD為（13.8±3.7）mm Hg，24 h-DSD為（10.7±2.5）mm Hg。ZAKOPOULOS等［10］分析了234例EH及280例正常對(duì)照的診室ABPM獲得BPV參數(shù)結(jié)果為：正常者24 h-SSD為（13.1±0.4）mm Hg，24 h-DSD為（11.2±0.3）mm Hg；EH 的 24 h-SSD為（15.0±0.4）mm Hg，24 h-DSD為（12.1±0.3）mm Hg，EH的BPV明顯高于正常組（P＜0.01）。GIJóN-CONDE等［11］分析18 395例對(duì)象獲得BPV參數(shù)結(jié)果為：正常組2 910例：24 h-SSD為 12.5 mm Hg，24 h-DSD為 10.3 mm Hg，d-SSD為 10.4 mm Hg，d-DSD為 8.2 mm Hg，n-SSD為 9.1 mm Hg，n-DSD為7.6 mm Hg；持續(xù)性EH組8 791例：24 h-SSD為13.6 mm Hg，24 h-DSD為10.8 mm Hg，d-SSD為11.3 mm Hg，d-DSD為 8.7 mm Hg，n-SSD為 9.6 mm Hg，n-DSD為8.0 mm Hg。高BPV可預(yù)測(cè)心血管疾病，但缺乏可參考閾值限制了其在臨床實(shí)踐中的使用。JUHANOJA等［5］研究了多地區(qū)6 238例〔平均年齡（60.0±12.9）歲，56.4%女性〕基于人群的樣本顯示：與全部人群的平均風(fēng)險(xiǎn)相比，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和事件在S/DBPV的最高十分位數(shù)（CV＞11.0/12.8 mm Hg）增加。這些發(fā)現(xiàn)可以幫助醫(yī)生找出心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體。

3 BPV指數(shù)與靶器官損害

3.1 心臟

3.1.1 左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）及左心室肥厚（LVH） 無論是否接受過藥物治療，高BPV都被證實(shí)與LVMI及LVH有關(guān)［12］。既往國(guó)內(nèi)外有關(guān)BPV與心臟靶器官損害的研究似乎均得到了相似的結(jié)論。PAMELA研究首次說明無論血壓是否正常，BPV與LVMI獨(dú)立相關(guān)［13］。有研究顯示，降低血液透析高血壓患者的BPV可以減少LVMI［14］。研究顯示EH患者LVM與24 h-SBP以及n-SSD值獨(dú)立相關(guān)［15］。EH患者LVH組24 h-SBPV及d-DSD、n-S/DSD大于無LVH組［16］。

3.1.2 心血管事件 BPV是未來心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測(cè)因子。家庭BPV的增加可預(yù)測(cè)一般人群的心血管結(jié)局：S/DCV＞11.0/12.8 mm Hg的個(gè)體可能患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。一項(xiàng)大型橫斷面研究評(píng)估了3 042例接受≥3種高血壓藥物治療的患者的48 hBPV，n-BPV是未來發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［12］，證明了夜間血壓的重要預(yù)后價(jià)值。DBP的日夜差異與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)呈明顯負(fù)相關(guān)，NBPD%減弱是死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值［8］。SCHUTTE等［17］研究發(fā)現(xiàn)BPV有助于發(fā)現(xiàn)血壓正常人群并發(fā)心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)心血管高危風(fēng)險(xiǎn)人群研究發(fā)現(xiàn)，高BPV是心血管發(fā)病率及死亡率的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素［18］。除了傳統(tǒng)的冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)因素外，BPV可能是CHD的治療靶點(diǎn)。研究顯示訪視間SBPV與CHD明顯相關(guān)［19］，診間SSD獨(dú)立于平均SBP是冠脈事件的有力預(yù)測(cè)因素［2］。AOYAMA等［20］回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BPV與冠狀動(dòng)脈斑塊體積有關(guān)，但與冠狀動(dòng)脈斑塊易損性無關(guān)。

3.2 血管

3.2.1 動(dòng)脈粥樣硬化（AS） 既往回顧性研究發(fā)現(xiàn)SBPV是頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（IMT）進(jìn)展預(yù)測(cè)因子［18］。在未接受過降壓治療的EH患者中進(jìn)行HBPM，顯示高SBPV與IMT相關(guān)［21］。不僅SBPV，日本的NAGAI等［22］對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)高危的老年人研究發(fā)現(xiàn)，過高的診間DBPV也是頸部AS的顯著指標(biāo)，且兩項(xiàng)均獨(dú)立于MBP與IMT的最大值明顯相關(guān)。GAO等［23］研究表明隱匿性高血壓對(duì)新診斷的男性EH的頸動(dòng)脈粥樣斑塊有獨(dú)立作用，非杓形血壓模式可能是EH及正常者頸動(dòng)脈斑塊形成的危險(xiǎn)因素。其他研究也報(bào)道，非杓形血壓模式與無論是否接受治療EH的早期AS有關(guān)［24］。

3.2.2 動(dòng)脈僵硬度及血管內(nèi)皮功能 對(duì)動(dòng)物和培養(yǎng)的人內(nèi)皮細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，較高的BPV降低了一氧化氮（NO）的生物利用度并增加了血管平滑肌細(xì)胞增殖。這些血管壁的變化可能會(huì)加重動(dòng)脈壁僵硬度。無癥狀性多血管異常群落（APAC）研究調(diào)整多種危險(xiǎn)因素后評(píng)估了3 994例中國(guó)成年人4次隨訪期間BPV與隨訪年末脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)較高的SSD與較高的baPWV相關(guān)［25］。SCHILLACI等［26］研究也發(fā)現(xiàn)非糖尿病且未經(jīng)藥物治療的EH的d/n-SD與baPWV相關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化的多種族（MESA）研究發(fā)現(xiàn)基線動(dòng)脈硬度可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)時(shí)SBPV［27］。利用MESA的數(shù)據(jù)，研究顯示，較高的長(zhǎng)時(shí)BPV與10年內(nèi)動(dòng)脈僵硬度增加有關(guān)［28］。調(diào)整MBP、累積血壓、基線動(dòng)脈僵硬度和其他混雜因素后，這種關(guān)聯(lián)仍然存在。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，種族和年齡與SBPV存在明顯的相互作用：黑人動(dòng)脈僵硬進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素是平均SBP，而SBPV可能是其他種族的危險(xiǎn)因素。韓笑［29］研究發(fā)現(xiàn)EH患者血流介導(dǎo)的血管舒張功能與24 h-SBPV獨(dú)立相關(guān)。動(dòng)脈僵硬度和BPV可能會(huì)以雙向方式相互影響。SHIMBO等［27］發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整相關(guān)因素后，SBPV在基線主動(dòng)脈擴(kuò)張性較低的個(gè)體中更高。因此，除非血壓得到控制并維持穩(wěn)定狀態(tài)，否則BP波動(dòng)更大可能會(huì)加速動(dòng)脈僵硬進(jìn)展速度，進(jìn)而導(dǎo)致BPV更高的惡性循環(huán)，進(jìn)一步增加動(dòng)脈僵硬度。

3.3 腎臟 一項(xiàng)橫斷面分析顯示：在從未接受治療的EH中進(jìn)行HBPM，增高的SBPV與尿白蛋白/肌酐比率（UACR）相關(guān)［30］。在調(diào)整混雜因素和MBP后，d/n-SBPV及d-DBPV是尿蛋白排泄率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并與大量蛋白尿風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)［30］。YIN等［31］研究顯示d-SBPV和n-DBPV與早期腎損害指標(biāo)包括半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（CysC）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、mALb和UACR密切相關(guān)。BPV與慢性腎臟疾病（CKD）結(jié)局相關(guān)。MEZUE等［32］使用SPRINT試驗(yàn)數(shù)據(jù)集研究了CKD患者的BPV，結(jié)果顯示訪視間DBPV能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)CKD患者更差的心血管預(yù)后和低灌注相關(guān)不良事件。大型隊(duì)列研究顯示，隨著CKD階段的進(jìn)展，短期SBPV增加。SARAFIDIS等［33］納入了西班牙ABPM登記處的16 546例患者，根據(jù)CKD分期檢查分組，用SD、wSD、CV和ARV評(píng)估BPV。結(jié)果顯示：與無CKD患者相比，CKD患者收縮壓的SD、wSD、CV和ARV明顯升高，DSD明顯降低。隨著腎功能惡化，SSD、SwSD、SCV、SARV及DCV有逐漸增加的趨勢(shì)，DSD、DwSD和DARV略有下降。這種增加的SBP變異性可能與心血管風(fēng)險(xiǎn)的急劇升高有關(guān)。研究表明更高的訪視間ARV與血液透析患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)［34］。

3.4 眼底 高血壓患者眼底動(dòng)脈硬化與SBP、24 h平均脈壓明顯相關(guān)［35］，郭小明等［36］利用ABPM觀察EH眼底病變不同分級(jí)患者動(dòng)態(tài)血壓情況發(fā)現(xiàn)EH的眼底視網(wǎng)膜動(dòng)脈改變?cè)絿?yán)重，其ABP升高程度更高。動(dòng)態(tài)血壓水平，尤其是SBP越高，高血壓視網(wǎng)膜病變?cè)絿?yán)重。眼底檢查可以輔助判斷高血壓嚴(yán)重程度和病程，有助于進(jìn)行心血管危險(xiǎn)分層［37］。

3.5 腦

3.5.1 認(rèn)知功能 近年來，BPV越來越多地被認(rèn)為是腦結(jié)構(gòu)和功能改變的致病因素。短期和長(zhǎng)期的高BPV可能是白質(zhì)損害、腦微出血、皮質(zhì)梗死和腦萎縮的合理原因，這些都可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［38］。研究對(duì)353例≥65歲的社區(qū)居民進(jìn)行ABPM，并使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）和劍橋認(rèn)知檢查（CAMCOG）進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估，并進(jìn)行基線和5年隨訪，結(jié)果顯示d-SCV的增加與5年隨訪期內(nèi)總CAMCOG和MMSE評(píng)分的下降相關(guān)［39］。d-DCV與總CAMCOG、CAMCOG執(zhí)行得分和MMSE的較差表現(xiàn)相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)獨(dú)立于人口和心血管危險(xiǎn)因素。幾種橫切縱向的前瞻性隊(duì)列研究已經(jīng)清楚地表明，在非癡呆和癡呆患者中，訪視間BPV與認(rèn)知功能障礙呈明顯相關(guān)，是認(rèn)知障礙和癡呆發(fā)病率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括阿爾茨海默病和血管性癡呆，以及神經(jīng)心理學(xué)衰退的進(jìn)展［40-41］。診間BPV增加與老年人認(rèn)知功能較差相關(guān)，可能是認(rèn)知功能下降的一種新的可改變的危險(xiǎn)因素［40］。

3.5.2 腦血管 血管床的彈性降低以及腦自動(dòng)調(diào)節(jié)閾值向更高水平轉(zhuǎn)變是老年人或長(zhǎng)期EH的共同特點(diǎn)，可使腦血流高度依賴于全身血壓，并放大BPV的影響［41］。2015年薈萃分析發(fā)現(xiàn)溶栓治療后的患者，較高的SBPV會(huì)增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，且遠(yuǎn)期功能恢復(fù)結(jié)果較差［42］。顱內(nèi)出血患者不論是否合并高血壓，術(shù)后短期血壓變異性與近期預(yù)后有關(guān)［43］。ROTHWELL等［2］分析了英國(guó)短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）試驗(yàn)和治療后EH中TIA患者訪視間SBPV與卒中事件的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：訪視間SBPV和最大SBP是卒中的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。LUNDHOLM等［44］前瞻性地研究了369例喚醒卒中（WUS）與非WUS患者住院后24 h內(nèi)的CV。結(jié)果觀察到WUS患者入院后24 h內(nèi)n-BPV高于非WUS患者。研究對(duì)2 455例日本人進(jìn)行HBPM，隨訪11.9年，發(fā)現(xiàn)SBPV每升高1SD腦卒中死亡率增加1.41倍［31］。此外，以前的回顧性病例對(duì)照研究觀察到訪視間BPV與腦梗死死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)的關(guān)系［26］。

高血壓的高患病率意味著即使是小規(guī)模的治療改善措施也會(huì)對(duì)人群健康產(chǎn)生重大影響。雖然平均血壓水平或診室血壓較易獲得，但隨著高血壓防治工作逐漸取得新進(jìn)展，我國(guó)高血壓控制率不斷升高，在血壓控制較好的人群中，BPV指標(biāo)或?qū)⒅饾u取代平均血壓水平獨(dú)立預(yù)測(cè)靶器官及心血管事件的發(fā)生。BPV在有效降壓及保護(hù)TOD臨床治療中的地位不容忽視。但目前沒有足夠的數(shù)據(jù)表明上述哪些BPV指標(biāo)對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是最好的，且缺乏對(duì)BPV指標(biāo)的閾值定義，無法對(duì)血壓變異度的變化進(jìn)行確切描述。同理，是否能夠通過抗高血壓治療降低BPV進(jìn)行TOD及心血管事件預(yù)防仍然沒有答案，迫切需要更多的大型臨床研究確定。

作者貢獻(xiàn)：原慶丹進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)的收集、整理，論文撰寫；沈小梅進(jìn)行論文的整體修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。