社區(qū)慢性腎臟病篩查的研究進(jìn)展

周楊威

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是嚴(yán)重危害人類健康的常見慢性進(jìn)展性疾病之一，終末期多種合并癥及并發(fā)癥增加了治療管理難度，并加重患者及家庭的身心負(fù)荷及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO）的定義［1］，明確診斷CKD并不復(fù)雜。2017年全球腎臟病健康報(bào)告數(shù)據(jù)顯示，全球成年人腎臟病患病率約為10%［2］，導(dǎo)致終末期腎臟病患病率增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者的預(yù)期壽命縮短、生活質(zhì)量下降［3］。報(bào)告還指出，CKD的篩查率低，僅36%的國家將CKD列為重點(diǎn)計(jì)劃，僅24%的國家制定了積極的CKD篩查計(jì)劃，僅18%的國家進(jìn)行血肌酐檢測，僅8%的國家進(jìn)行尿蛋白檢測［2］，CKD篩查甚為不足。全科醫(yī)生是常見病的首診醫(yī)生，與患者有更多的接觸機(jī)會，在CKD早期識別和管理中承擔(dān)著重要角色［4］，是慢性病防治的一線衛(wèi)士［5］。目前，多個國家對全科醫(yī)生參與CKD篩查進(jìn)行了相關(guān)研究，并發(fā)布了基層實(shí)踐指南。本文在對相關(guān)文獻(xiàn)和指南進(jìn)行分析的基礎(chǔ)上，總結(jié)了目前社區(qū)CKD篩查方式、項(xiàng)目、實(shí)施路徑等方面的研究進(jìn)展，并探討社區(qū)CKD篩查存在的問題，以期為開展社區(qū)CKD篩查相關(guān)研究和實(shí)踐提供參考。

1 開展社區(qū)CKD篩查的必要性

1.1 CKD患病率增加，終末期治療花費(fèi)高且預(yù)后不良，但知曉率低 隨著糖尿病、心血管病患病率的增加，CKD患病率上漲，終末期腎臟病患病率增加和心血管疾病死亡風(fēng)險增加［6］。CKD總體治療、護(hù)理等相關(guān)費(fèi)用較高，尤其是終末期替代治療費(fèi)用更高［7］，為CKD患者的管理，尤其是終末期管理，帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［8］。此外初級醫(yī)師對慢性腎臟病的認(rèn)知不足［2］，患者的CKD知曉率也偏低，我國的研究結(jié)果顯示為12.5%［9］。而CKD的篩查過程可以作為一種形式的疾病宣教，可以促使參與者改善自身生活健康行為，延緩CKD的發(fā)生發(fā)展［10］。

1.2 早期識別并干預(yù)治療可延緩CKD進(jìn)展 糖尿病和高血壓是目前全球CKD流行的主要病因［6］。我國CKD趨勢報(bào)告顯示，隨著我國糖尿病患病率的不斷增長，2010—2015年的CKD病因譜發(fā)生變化，糖尿病相關(guān)CKD已經(jīng)超過了腎小球腎炎，成為CKD的首要病因［11］。早期發(fā)現(xiàn)并確診CKD的患者，給予早期干預(yù)治療后可以延緩CKD進(jìn)展，且可以節(jié)約醫(yī)療資源［12］。CKD的診斷并不困難，但是輕中度CKD患者多無明顯癥狀［1］，且CKD為逐漸進(jìn)展為多系統(tǒng)受累的疾病，臨床癥狀并不典型，致使早期發(fā)現(xiàn)相對困難。因此，如何實(shí)現(xiàn)CKD早期篩查是延緩CKD病情進(jìn)展、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。

2 社區(qū)CKD篩查方式

2.1 整群篩查 2009年荷蘭的一項(xiàng)關(guān)于腎臟和血管終末期疾病預(yù)防的大規(guī)模研究結(jié)果顯示，在尿蛋白升高的個體中有40%～50%的個體并不具有CKD危險因素，因而提倡進(jìn)行一般人群CKD篩查［13］。2013年美國醫(yī)師學(xué)會（the American College of Physicians，ACP）則認(rèn)為，篩查存在假陽性和假陰性的可能，錯誤的分組可能會帶來潛在的傷害，如不必要的藥物治療及花費(fèi)，因此反對在無癥狀、無危險因素的人群中開展CKD篩查［14］。2015年加拿大開展了一項(xiàng)針對農(nóng)村和偏遠(yuǎn)地區(qū)原住民的流動式整群篩查，研究結(jié)果顯示，流動式整群篩查具有可行性，但未對其成本效果進(jìn)行分析；值得注意的是，該研究雖然是整群篩查，但研究選取的地區(qū)是腎衰竭高發(fā)?。?5］。2017年我國《慢性腎臟病篩查診斷及防治指南》雖然建議無論有無危險因素都要進(jìn)行篩查，但目前我國尚缺乏在一般人群中進(jìn)行慢性病篩查的成本效果研究［16］。結(jié)合多項(xiàng)多國研究結(jié)果，認(rèn)為針對CKD危險人群（高血壓、糖尿病患者等）開展篩查較在普通人群中開展篩查更符合成本效果［17-19］。

2.2 選擇性（靶向）篩查 CKD有多種危險因素，根據(jù)2013年澳大利亞《KHA-CARI指南：早期慢性腎臟病的發(fā)現(xiàn)、預(yù)防及管理》［20］、2014年英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所《初級及二級保健中成人慢性腎臟病的早期識別和管理指南》［21］、2014年不列顛哥倫比亞指南《慢性腎臟病：成人患者的識別、評估和管理》［22］、2015年《新西蘭國家共識聲明：初級保健機(jī)構(gòu)中慢性腎臟病的管理》［23］等多項(xiàng)指南，CKD的危險因素包括：（1）多重慢性病，如糖尿病、高血壓、其他心血管疾病、代謝綜合征等；（2）泌尿系統(tǒng)疾病；（3）腎臟病家族史；（4）個人因素，如吸煙/飲酒史、年齡（＞60歲）等。但這些危險因素對CKD的影響程度不同，分高危因素和低危因素，且年齡不能作為CKD的篩查因素。此外，如將每項(xiàng)危險因素都作為篩查指征，在社區(qū)實(shí)踐中不具有可行性和成本效益。近期研究結(jié)果顯示，對低?；颊哌M(jìn)行篩查不具有成本效益［16］，建議將CKD篩查納入心血管病風(fēng)險評估或糖尿病檢查中。在中低收入國家，CKD的篩查是減輕疾病負(fù)擔(dān)的重中之重［24］，但由于醫(yī)療設(shè)備和人員配備有限［25］，開展CKD篩查存在困難，因此篩查應(yīng)更具針對性。近期研究多集中于開發(fā)CKD風(fēng)險評估工具、探討本地區(qū)CKD危險因素方面［23］。在綜合考慮多種致病危險因素的情況下，更強(qiáng)調(diào)定向篩查。2018年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述共納入9項(xiàng)靶向篩查研究，旨在探討靶向篩查在社區(qū)實(shí)施的有效性，然而這些研究中參與篩查的人員執(zhí)業(yè)多種、篩查地點(diǎn)多樣、納入危險因素不一致，篩查項(xiàng)目僅為估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）或尿清蛋白/肌酐（ACR），較KDIGO指南推薦的項(xiàng)目少，更加遺憾的是僅有2項(xiàng)研究進(jìn)行了復(fù)查確診，因此要明確靶向篩查的效果尚需進(jìn)一步研究［26］。雖然普遍認(rèn)為應(yīng)針對重要危險因素進(jìn)行篩查，但目前靶向篩查的危險因素不統(tǒng)一，成本效果分析研究證據(jù)尚不充分。

2.3 機(jī)會性篩查 澳大利亞學(xué)者認(rèn)為，最具可持續(xù)性和最符合成本效果的模型似乎是全科門診機(jī)會性篩查，雖然基于社區(qū)的CKD篩查的成本效果證據(jù)不足［4］。但澳大利亞全科門診早期針對CKD高危因素的機(jī)會性篩查研究，證實(shí)其似乎符合成本效果［27］。OLMOS［28］則認(rèn)為，機(jī)會性篩查使得富有的低風(fēng)險人群接受檢查，受教育程度低的人群則較少接受篩查，導(dǎo)致篩查不公平，建議建立健全公共醫(yī)療體系并保障初級衛(wèi)生保健。機(jī)會性篩查針對的是接診人群，雖然具有可行性，但是CKD早期癥狀不明顯，會漏掉部分需要篩查的人群。

總之，不論選取何種篩查方法，均需要考慮成本效果，應(yīng)從可利用的資源中獲取結(jié)果的最大化。健康決策者不僅要考慮人群的需要和研究證據(jù)，同時也要考慮人群的特點(diǎn)，由經(jīng)濟(jì)學(xué)家、流行病學(xué)家及公共健康專家基于證據(jù)制定的篩查方案，最終還是要放到人群中檢驗(yàn)［29］。

3 社區(qū)CKD篩查項(xiàng)目和監(jiān)測頻次

2013年澳大利亞《KHA-CARI指南：早期慢性腎臟病的發(fā)現(xiàn)、預(yù)防及管理》中提供了CKD篩查流程圖，采集患病危險因素信息，推薦根據(jù)患者CKD危險因素決定每年篩查1～2次，篩查項(xiàng)目包括ACR和eGFR，并推薦首選收集首次晨尿檢測，可用隨機(jī)尿替代；eGFR＜60 ml·min-1·（1.73 m2）-1，應(yīng)2周內(nèi)復(fù)查eGFR除外急性腎損傷，3個月復(fù)檢eGFR；ACR異常應(yīng)在3個月內(nèi)復(fù)檢2次［20］。2014年英國國立健康與臨床優(yōu)化研究所《初級及二級保健中成人慢性腎臟病的早期識別和管理指南》同樣推薦對有CKD危險因素的人群進(jìn)行篩查，篩查項(xiàng)目包括根據(jù)CKD-EPI（chronic kidney disease epidemiology collaboration）公式估算的eGFR和ACR；并對eGFR 45～59 ml·min-1·（1.73 m2）-1至少持續(xù) 90 d且無蛋白尿和其他腎損傷標(biāo)志者進(jìn)行胱抑素C檢測，并且利用公式估計(jì)eGFR 胱抑素C，若eGFR胱抑素C＞60 ml·min-1·（1.73 m2）-1則不能確診CKD［21］。2014年不列顛哥倫比亞指南《慢性腎臟?。撼扇嘶颊叩淖R別、評估和管理》推薦，危險人群應(yīng)每年篩查1～2次，并在篩查項(xiàng)目中加入尿液分析常規(guī)［22］。美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組［30］和2015年新西蘭國家共識聲明［23］中也做出相同篩查項(xiàng)目推薦。雖然CKD風(fēng)險隨年齡增加，但年齡不作為篩查的獨(dú)立危險因素［20-22］。

在eGFR的估算公式中，CKD-EPI的準(zhǔn)確度更高，其中我國人群更適用CKD-EPI兩種族公式和中國公式［31］。但血肌酐和尿蛋白檢測受急性病、飲食、運(yùn)動、肌肉含量、機(jī)體容量狀態(tài)等影響［32］。胱抑素C除受甲狀腺功能影響外，受機(jī)體其他因素影響較小，篩查效果理想，但費(fèi)用較高［33］，檢測時應(yīng)充分考慮。

另外，隨著年齡增長，腎小球?yàn)V過率（GFR）逐年緩慢下降，通常每年下降1 ml/min，至70歲時可下降約30%［23］。如遵循診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能會存在過度診斷。處理方式為：監(jiān)測進(jìn)展速度，進(jìn)展型CKD患者腎臟功能可能丟失更快，通常高達(dá)10～20 ml·min-1·年-1［23］，GFR 在 12 個月內(nèi)持續(xù)下降≥ 25%或在12 月內(nèi)持續(xù)下降≥ 15 ml·min-1·（1.73 m2）-1［21］。針對年齡問題，2011年西班牙一項(xiàng)研究從487例就診者中采用Logistic回歸推算出HUGE（hematocrit，urea，gender）公式：L=2.505 458-（0.264 418×血細(xì)胞比容）+（0.118 100×尿素）+1.383 960（男）。如果L是正數(shù)，則存在慢性腎功能不全。數(shù)據(jù)表明，在70歲以上人群中，HUGE公式較MDRD（modification of diet in renal disease）和CKD-EPI更可靠，且簡單易行［34］。

除指南推薦篩查項(xiàng)目外，多個國家正在研究無創(chuàng)篩查技術(shù)，如：監(jiān)測唾液中的尿素和肌酐來替代血肌酐檢測［35］，研究電化學(xué)皮膚傳導(dǎo)檢測技術(shù)在糖尿病腎損害篩查中的應(yīng)用［36］，生物電阻抗分析儀評估身體組成、肌酐清除率及GFR［37］等。

CKD篩查后應(yīng)復(fù)診確認(rèn)診斷。根據(jù)KDIGO指南推薦的定義，CKD的診斷是腎臟功能和結(jié)構(gòu)的異常超過3個月，考慮到篩查的成本效果，以及篩查人員的依從性。WANG等［38］確定了持續(xù)蛋白尿的可行且符合成本效果的篩查策略，研究顯示若篩查持續(xù)3個月，患者回訪率明顯下降，考慮到尿蛋白的日變化、收集24 h尿蛋白的繁瑣及收集質(zhì)量等問題，縮短診斷時間窗和簡化篩查過程可有效提高患者依從性，且第1天晨尿ACR+當(dāng)日隨機(jī)ACR+第2天晨尿ACR的策略靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均高于其他策略，較其他策略更符合成本效果。

4 社區(qū)CKD篩查的實(shí)施路徑

目前研究較多的模式是以社區(qū)為基礎(chǔ)進(jìn)行問卷調(diào)查（如BANG等［39］研究的SCORED評分），以及實(shí)驗(yàn)室檢測借助互聯(lián)網(wǎng)錄入/編輯患者電子信息，實(shí)現(xiàn)電子化臨床路徑，并利于上下轉(zhuǎn)診。較為典型的是2015年加拿大發(fā)表的在偏遠(yuǎn)地區(qū)及農(nóng)村開展的真實(shí)世界篩查實(shí)踐，通過門把手宣傳卡通知各家庭篩查位置和時間，并通過省級和地方電臺鼓勵居民接受篩查，各社區(qū)準(zhǔn)備篩查配備，以健康中心、護(hù)理站及學(xué)校為單位開展篩查，并進(jìn)行電子數(shù)據(jù)采集，計(jì)算機(jī)結(jié)合數(shù)據(jù)結(jié)果采用腎衰竭風(fēng)險公式（kidney failure risk equation，KFRE）。全科醫(yī)生上傳篩選結(jié)果，中高危患者被直接轉(zhuǎn)診至腎臟病?？?。篩查以本土護(hù)士、經(jīng)驗(yàn)豐富的社區(qū)醫(yī)師為主導(dǎo)，同時成人及兒科腎臟病專家、流行病學(xué)專家、項(xiàng)目管理人員及通訊專家配合。結(jié)果顯示，此種篩查方式具有可行性，居民和社區(qū)的接受度均較高，10～80歲人群的最終篩檢率為21%，成本效果分析尚需進(jìn)一步進(jìn)行［15］。另一項(xiàng)加拿大研究同樣強(qiáng)調(diào)了CKD篩查的成功開展需要社區(qū)居民、當(dāng)?shù)匦l(wèi)生互聯(lián)網(wǎng)一體化、當(dāng)?shù)匦l(wèi)生服務(wù)中心、家庭醫(yī)生及?？漆t(yī)生的五方配合［40］?？梢姡杂胁糠只颊呶唇邮芎Y查，隨著加拿大臨床藥師執(zhí)業(yè)范圍的逐漸擴(kuò)大、指南的推行及臨床路徑的建立，建議臨床藥師參與到CKD篩查中［41］。另外，2017年SAMAL等［42］研發(fā)了初級衛(wèi)生保健參與者5年腎臟病風(fēng)險評估應(yīng)用程序，有利于節(jié)約成本、輔助臨床決策。2017年P(guān)ERALTA等［43］采用電子健康記錄的方式在退伍軍人中進(jìn)行CKD篩查，肯定了全科醫(yī)生和藥師在篩查中的作用。但是，也有研究指出，雖然大部分參與篩查者對電子化信息采集的方式接受度較高，但老年人因?yàn)槭芙逃潭鹊?、接觸計(jì)算機(jī)設(shè)備少等原因接受度較低［44］。由此，完善篩查多建議使用互聯(lián)網(wǎng)工具，需鼓勵更多的醫(yī)學(xué)相關(guān)專業(yè)人員（如藥師等）參與到CKD篩查中，但需要考慮待篩查人群對電子化的接受能力。

5 社區(qū)CKD篩查的尚存問題

綜上所述，CKD篩查具有必要性，早期識別和干預(yù)治療可延緩患者病情進(jìn)展。目前，CKD篩查的方式和篩查人群尚存在爭議，需要在社區(qū)以全科醫(yī)生為主導(dǎo)展開，需要結(jié)合實(shí)際情況開展更具成本效果的篩查研究；CKD篩查項(xiàng)目以eGFR和ACR為主，無創(chuàng)篩查項(xiàng)目和高效篩查策略的研究有待進(jìn)一步豐富；社區(qū)CKD篩查的具體實(shí)施建議借助互聯(lián)網(wǎng)展開，篩查模式多樣、參與者較多，可供我國社區(qū)CKD篩查參考。除上述問題外，社區(qū)CKD篩查還存在以下問題：（1）全科醫(yī)生對CKD相關(guān)知識的掌握度不夠，不只我國的全科醫(yī)生［45］，國際上其他全科醫(yī)學(xué)發(fā)展較為完善的國家也存在這樣的問題［46-47］，全科醫(yī)生的CKD篩查意識和知識水平均需要提高；（2）社區(qū)CKD篩查的設(shè)備配置不完備，分配不均，存在地域差異，經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的配置明顯不足，需要更簡便、易行、高效的篩查項(xiàng)目和路徑；（3）篩查的整體方案不統(tǒng)一，包括篩查參與者、篩查地點(diǎn)（社區(qū)、工作場所、藥房均有），甚至是篩查方案也未能完全按照KDIGO指南推薦的項(xiàng)目進(jìn)行［26］，因此需要完善篩查策略相關(guān)研究；（4）缺乏針對確定最佳篩查方式、方法、方案等的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以及在真實(shí)世界中的大規(guī)模實(shí)踐。

作者貢獻(xiàn)：周楊威進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料收集與整理、論文撰寫與修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

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