按規(guī)律聯(lián)合按需服用西地那非治療合并早泄的勃起功能障礙的臨床觀察

徐亞威，張園園,楊永姣，陳業(yè)剛，劉曉強

(1.天津醫(yī)科大學總醫(yī)院泌尿外科，天津 300052；2.鄭州大學附屬第一醫(yī)院甲狀腺外科，河南鄭州 450008；3.天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

西地那非是歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology，EAU)指南推薦治療勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的一線治療藥物，能安全有效的改善各種ED患者的勃起功能[1]。早泄 (premature ejaculation，PE)是臨床上最常見的男性性功能障礙，其患病率高達20%～30%[2]。有研究表明，30%～50%的ED患者同時存在PE[3]。為探究西地那非治療合并PE的ED患者的臨床療效及安全性，我們對合并PE的ED患者應用按規(guī)律聯(lián)合按需服用西地那非療法進行了臨床觀察，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究為自身對照設(shè)計，選取2014年6月～2016年12月期間，在天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院男科門診治療的合并PE的ED患者。所有患者均符合以下納入標準和排除標準，納入標準：①患者均為已婚成年男性，與配偶感情和睦，且具有性經(jīng)驗；②患者主訴陰莖不能達到和/或維持勃起以完成滿意的性生活，且國際勃起功能指數(shù)5(International Index of Erectile Function 5，IIEF-5)評分 ≤21分；③患者主訴在超過75%的性生活中不能控制射精，在插入陰道前或插入后不久(≤2 min)就射精，配偶的性生活滿意率小于50%；④病史超過3個月；⑤所有患者在療程期間與同一伴侶有穩(wěn)定的性關(guān)系。排除標準：①凡有西地那非禁忌證的患者；②3個月內(nèi)曾使用其他方法治療ED和/或PE的患者；③臨床顯著的陰莖畸形；④有陰莖假體植入術(shù)史的患者；⑤有根治性前列腺切除術(shù)史(除外保留勃起神經(jīng)者)或其他骨盆手術(shù)的患者；⑥惡性腫瘤、精神病、吸毒或者酒精依賴、高血壓、糖尿病以及嚴重的肝腎功能不全的患者。

1.2治療方法所有患者均予以按規(guī)律聯(lián)合按需服用西地那非療法，即：若無性生活每天睡前口服西地那非50 mg，建議1周性生活1次，性生活前1 h口服西地那非100 mg。療程為12周。

1.3觀察指標患者入組后均進行血常規(guī)、尿常規(guī)、血液生化和性激素水平測定；詳細詢問ED和PE的病史并評估可能的病因。鼓勵患者進行適當?shù)男陨睿贿M行早泄的心理和行為治療。予以按規(guī)律聯(lián)合按需服用西地那非療法。囑患者記錄性生活日記，并分別在治療前和療程結(jié)束后評價患者的IIEF-5評分、陰道內(nèi)射精潛伏期(intravaginal ejaculation latency time，IELT)和配偶性生活滿意度(satisfaction rate of spouse’s sexual life，SRSSL)。準確記錄各種不良反應，嚴重不能耐受者予停藥。

1.4療效評估療程滿12周后，對患者過去30 d的性生活質(zhì)量進行再次評估。ED療效的判定：評價患者治療前后的IIEF-5評分及其改善情況，治療后IIEF-5評分 ≥22分視為勃起功能得到改善；并按非常滿意、滿意、不確定、不滿意和非常不滿意5個等級評價患者對勃起功能改善情況的總體滿意度。PE療效的判定：以IELT及SRSSL來評價PE的總體療效，若經(jīng)治療IELT延長至2 min以上且SRSSL超過50%，則認為治療PE有效；若經(jīng)治療IELT延長至6 min以上且SRSSL超過70%，則認為治療PE顯效[4-5]。

2 結(jié) 果

門診登記的合并PE的ED患者508例，最終完成治療并納入本研究的共381例。平均年齡(32.8±1.3)歲，平均已婚時間(6.6±1.1)年，ED和PE平均患病時間分別為(2.85±0.7)年和(1.89±0.9)年。

2.1患者勃起功能的改善情況勃起功能改善者共343例，總改善率為90.0%。在該343例中，非常滿意89例，滿意190例，不確定34例，不滿意30例，總體滿意度達81.3%。381例患者治療前IIEF-5評分為5～20分，平均(13.5±2.7)分，其中輕度ED(IIEF-5評分12～21分)228例(59.8%)，中度ED(IIEF-5評分8～11分)78例(20.5%)，重度ED(IIEF-5評分<8分)75例(19.7%)。治療后IIEF-5評分為7～24分，平均(20.7±3.0)分，其中 ≥22分者343例(90.0%)，12～21分30例(7.9%)，8～11分8例(2.1%)；IIEF-5評分最高增加13分，平均增加(7.2±2.8)分，與治療前相比有顯著差異(P=0.03)。比較輕、中、重度ED治療前后的IIEF-5評分，均有顯著差異(P<0.05)，而組間IIEF-5評分的增加值無顯著差異(P=0.87，表1)。

嚴重程度治療前治療后P值增加值P值輕度15.6±2.821.7±2.70.046.1±2.70.87*中度11.4±2.518.8±2.30.037.4±2.4重度7.6±2.113.4±2.20.015.8±2.2

IIEF-5:國際勃起功能指數(shù)5；*P：3組增加值之間比較。

2.2患者PE的改善情況早泄改善者共285例，總體有效率為74.8%，其中79例(20.7%)顯效?；颊咧委熐暗腎ELT平均為(57.5±33.5)s，治療后平均為(177.2±67.4)s，增加值平均為(119.7±45.2)s；治療前的SRSSL平均為(34.1±11.4)%，治療后平均為(58.7±19.8)%，增加值平均為(24.6±15.6)%。381名患者治療前后整體的IELT和SRSSL均有提升，且有顯著差異(P<0.05，表2)。

早泄評價指標治療前治療后P值IEL-T (s)57.5±33.5177.2±67.40.02SRSSL (%)34.1±11.458.7±19.80.04

IELT:陰道內(nèi)射精潛伏期；SRSSL：配偶性生活滿意度。

2.3勃起功能和PE的改善之間的聯(lián)系在343例勃起功能改善的患者中，PE亦得到改善的患者有230例，占PE改善總?cè)藬?shù)的80.7%；而在ED未能改善的38例患者中，PE改善的有15例，占PE改善總?cè)藬?shù)的5.3%。在96例PE未能改善的患者中，輕度ED有5例(5.2%)，中度ED 23例(24.0%)，重度ED有68例(70.8%)。該部分患者治療前的平均IELT為(53.7±27.5)s,治療后的IELT為(54.6±28.1)s，治療前后IELT的變化并無并無顯著差異(P=0.91)，但其SRSSL相比治療前平均提升了(23.8±13.2)%，且有顯著差異(P=0.03，表3)。

早泄評價指標治療前治療后P值IELT (s)53.7±27.554.6±28.10.91SRSSL (%)34.6±10.558.4±17.60.03

IELT:陰道內(nèi)射精潛伏期；SRSSL：配偶性生活滿意度。

2.4不良反應按規(guī)律聯(lián)合按需服用西地那非治療合并PE的ED患者出現(xiàn)了一些不良反應，共102例(26.8%)，包括輕微頭痛58例(15.2%)、顏面部潮紅42例(11.0%)、消化不良25例(6.6 %)、鼻塞15例(3.9%)、視覺異常6例(1.6%)、尿道感染2例(0.5%)、皮疹1例(0.3%)；所有的不良反應均較輕，可以耐受，且均在0.5～5 h內(nèi)自行緩解，無患者因不良反應而停藥。

3 討 論

ED是40歲以上男性的常見疾病，其患病率與年齡相關(guān)，小于40歲的男性患病率為1%～10%，40～49男性患病率為2%～9%，60～69歲男性患病率20%～40%，大于70歲男性患病率為50%～100%[6]；PE是臨床上最常見的男性性功能障礙，而且有相當一部分ED患者伴發(fā)PE，二者關(guān)系緊密，有研究表明，有時(經(jīng)常)達到或維持勃起有困難的病史能獨立預測其后一年有時(經(jīng)常)發(fā)生PE[7]。勃起和射精是性生理中兩個先后發(fā)生、密切關(guān)聯(lián)的過程，ED和PE在發(fā)生、發(fā)展過程中可能互為因果，相互影響[8]，ED患者為嘗試達到或維持勃起而有意增加興奮性誘發(fā)PE，而PE患者為了控制射精而有意降低興奮性誘發(fā)ED，從而形成惡性循環(huán)[9]。

西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑(5′-phosphodiesterase inhibitors，PDE5Is)，它能抑制海綿體組織中環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的水解，從而使其平滑肌松弛且動脈血流量增加，導致被膜下靜脈叢受壓后陰莖勃起[10]。西地那非是歐洲藥品協(xié)會批準用于治療ED的4種PDE5Is之一，也是國際上被用來治療ED最廣泛的藥物，自2000年被引進中國醫(yī)療市場以來，西地那非在治療ED的療效和安全性上早已為國內(nèi)男科專家和患者所認可，對各種病因、嚴重程度、不同年齡的ED患者均具有良好療效，國內(nèi)研究表明其臨床總體有效率為80.8%[11]。近年來，越來越多研究表明，PDE5Is還能延長IELT，有效改善PE[12-14]。

多數(shù)ED患者停用PDE5Is后難以維持改善的勃起功能[15]，近年來，許多研究已從動物實驗和臨床研究兩方面表明通過長期低劑量服用PDE5Is能使ED患者的勃起功能得到持久改善。在動物實驗方面，一項大鼠實驗證實，長期低劑量服用PDE5Is可抑制促使ED發(fā)生的基因或蛋白表達的增強，抑制生成的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)表達下降，血管內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞的功能顯著提高，維持勃起功能[16]。還有一些動物實驗研究發(fā)現(xiàn)長期低劑量口服PDE5Is能增強平滑肌細胞的增生能力、增強eNOS的表達并逆轉(zhuǎn)血管壁纖維化以及維持平滑肌的數(shù)量[17-19]，且因為不會增強NO的生物利用度，也不會激活cGMP通路，使得長期口服PDE5Is并不會產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象[20]，這些都是長期低劑量口服PDE5Is治療ED的理論基礎(chǔ)。在臨床研究中已證實，前列腺癌根治術(shù)后每隔一晚服用西地那非6個月能顯著改善海綿體平滑肌功能，從而維持術(shù)后勃起功能[21]，而在另外一項研究中，長期低劑量(5 mg/d,6～8周)他達拉非能顯著改善ED患者的血管內(nèi)皮功能和勃起功能[22]。

本研究應用按規(guī)律聯(lián)合按需口服西地那非療法治療合并PE的ED患者，取得了很好的療效。在381例完成本研究的患者中，無論治療前ED的嚴重程度如何，其勃起功能均得到了很好的改善，IIEF-5評分平均提升了(7.2±2.8)分，勃起功能總的改善率為90%，但是患者主觀的滿意度為81.3%，低于以IIEF-5評分為標準的勃起功能改善率，這說明IIEF-5評分與患者對勃起功能改善的主觀感受之間存在一定的差異，這與之前的一項研究結(jié)果一致[15]，可能是部分患者和/或配偶對勃起功能改善期望值過高導致。我們的研究發(fā)現(xiàn)，按規(guī)律聯(lián)合按需服用西地那非對PE的總體改善率達74.8%，PE未能改善的患者中大部分為治療前的中重度ED患者(94.8%)，特別是治療前的重度ED(70.8%)，這說明治療后PE的改善情況受治療前ED嚴重程度的影響，對部分中重度ED患者的PE療效欠佳。在343例勃起功能改善的患者中，PE亦得到改善的患者為230名，占PE改善總?cè)藬?shù)的80.7%；而在ED未能改善的38名患者中，PE改善的為15名患者，占PE改善總?cè)藬?shù)的5.3%，這說明治療后PE的改善情況受勃起功能改善的影響，若治療后患者勃起功能改善，其PE亦基本能得到改善，反之，若勃起功能未能得到很好的改善，其PE也很難得到理想的改善。在PE未能改善的96例患者中，我們還發(fā)現(xiàn)，雖然其IELT無顯著的提升，但是這部分患者的配偶性生活滿意度有著顯著的提高，這與之前的一項研究結(jié)論是一致的[23]，這可能與西地那非增強了患者自信心、射精控制感和總體性滿意度，緩解焦慮，縮短射精后二次勃起的不應期有關(guān)。

本療法出現(xiàn)了一些不良反應，但所有的不良反應均較輕，可以耐受，且均在0.5～5 h內(nèi)自行緩解，無患者因不良反應而停藥，這與按需服用西地那非的不良反應基本是一致的[24-25]，說明按規(guī)律聯(lián)合按需口服西地那非療法并沒有額外增加患者的不良反應，是安全的。

當然，本研究也存在一些不足之處。首先，本研究納入的樣本量不夠大；其次，本研究為自身對照研究，并沒有設(shè)計安慰劑對照組；另外，由于對門診患者進行長期的隨訪較困難，導致難以評估患者的長期療效。

總之，我們的研究結(jié)果表明：按規(guī)律聯(lián)合按需服用西地那非能安全有效地改善合并PE的ED患者的勃起功能，如勃起功能獲得改善，多能使患者的PE得到明顯改善。PE未能改善的患者多為中重度ED，雖然這部分患者IELT無明顯改善，但是卻能顯著改善他們的配偶性生活滿意度。