代謝綜合征對(duì)前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的影響：一項(xiàng)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析

孫明沖，徐 奔

(1.山東省菏澤市市立醫(yī)院泌尿外科，山東菏澤 274000；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，北京 100034)

前列腺癌是一種常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，是歐美國(guó)家男性致死率第一的腫瘤類型[1]。近年來(lái)，我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。目前，手術(shù)是治療局限性前列腺癌的主要方式之一，隨著操作經(jīng)驗(yàn)的積累以及手術(shù)器械的進(jìn)步，手術(shù)治療在前列腺癌的腫瘤控制以及術(shù)后尿控功能方面均有突出優(yōu)勢(shì)[2]。然而，前列腺癌術(shù)后仍有15%～53%的患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)[3]，其中，最終發(fā)展為臨床顯著復(fù)發(fā)病灶的比例達(dá)29%[4]。目前，D’AMICO等[5]研究制定的預(yù)后系統(tǒng)常用于評(píng)估術(shù)后生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，此預(yù)后系統(tǒng)的基本預(yù)后因子包括臨床分期、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平和穿刺Gleason評(píng)分。準(zhǔn)確地評(píng)估前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)概率有助于臨床醫(yī)師選擇更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。因此，有必要尋找臨床上其他參數(shù)輔助判斷前列腺癌患者的預(yù)后。

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是臨床上一系列代謝紊亂的總稱，包括腹型肥胖、高血壓、高血糖以及血脂紊亂，同時(shí)也是心血管事件的高危因素[6]。有研究顯示MS和腫瘤的發(fā)生以及預(yù)后密切相關(guān)。KIM等[7]對(duì)204例胃癌患者的研究結(jié)果顯示MS可以作為預(yù)測(cè)根治性胃癌切除術(shù)后腫瘤控制效果的獨(dú)立預(yù)后因素。此外，代謝綜合癥被證實(shí)能影響子宮內(nèi)膜癌、食管癌、結(jié)腸癌和進(jìn)展期肝細(xì)胞癌等腫瘤患者的生存狀態(tài)[8-11]。同樣地，有研究報(bào)道MS和高危前列腺癌相關(guān)，并且和前列腺癌的預(yù)后不佳有關(guān)[12-13]。然而，此類研究納入的患者主要為歐美國(guó)家前列腺癌人群，由于不同的飲食習(xí)慣和生活環(huán)境，我國(guó)前列腺癌患者的代謝狀態(tài)和歐美國(guó)家患者有明顯差異，而MS與我國(guó)前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確。因此，本研究旨在評(píng)估MS對(duì)前列腺癌根治性切除術(shù)后生化復(fù)發(fā)的影響。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象本研究回顧性搜集2007年11月至2016年3月于北京大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科接受開(kāi)放或腹腔鏡前列腺根治性切除術(shù)的患者資料，所有患者術(shù)前均通過(guò)前列腺穿刺獲取病理證實(shí)為前列腺癌。篩選患者時(shí)所選取的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：術(shù)前進(jìn)行新輔助治療者；術(shù)前伴有骨轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；術(shù)后1月復(fù)查PSA仍高于0.2 ng/mL；臨床病例資料缺失或隨訪過(guò)程中失訪者。最終，共有367例患者納入本研究。腫瘤T分期按照第八版美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(The American Joint Committee on Cancer，AJCC)前列腺癌分期系統(tǒng)[14]，組織學(xué)分型依據(jù)2014年國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)提出的Gleason評(píng)分分組方案[15]。

1.2觀察指標(biāo)及隨訪MS的定義為中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)≥25.0 ；②空腹血糖≥6.1 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，及(或)已確診為糖尿病并治療者；③收縮壓/舒張壓≥140/90 mmHg，及(或)已確認(rèn)為高血壓并治療者；④空腹血甘油三酯≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)，及(或)空腹血高密度脂蛋白<0.9 mmol/L(35 mg/dL)。以上4項(xiàng)組成成分中符合3項(xiàng)或以上者可診斷為MS[16]。病理參數(shù)包括T分期、Gleason評(píng)分、盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)、周圍神經(jīng)浸潤(rùn)情況及手術(shù)切緣。所有患者的手術(shù)標(biāo)本病理均經(jīng)過(guò)2位有經(jīng)驗(yàn)的泌尿病理學(xué)家的評(píng)估得出最終報(bào)告。

患者術(shù)后的隨訪方案為術(shù)后第1個(gè)月查PSA，之后每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每半年復(fù)查1次，5年后每年復(fù)查1次。生化復(fù)發(fā)的定義為術(shù)后復(fù)查總PSA值≥0.2 ng/mL，其他終點(diǎn)事件指任何原因所導(dǎo)致的死亡。隨訪方式包括患者門(mén)診復(fù)查以及電話隨訪，最終的隨訪時(shí)間為2017年3月10日。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法患者的基本資料以數(shù)量和百分比的方式進(jìn)行描述，根據(jù)是否存在MS將納入患者分為兩組，兩組之間的臨床病理參數(shù)通過(guò)卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)之前使用輔助內(nèi)分泌治療或者放療處理為刪失病例。由于任何原因?qū)е碌乃劳鍪巧瘡?fù)發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)因子，因此我們采用Fine-Gray法來(lái)比較兩組的生化復(fù)發(fā)累積發(fā)生率。單因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型來(lái)分析與前列腺癌生化復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型通過(guò)校正PSA、病理T分期、Gleason評(píng)分、周圍神經(jīng)浸潤(rùn)以及手術(shù)切緣等參數(shù)，評(píng)估MS是否為生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析通過(guò)STATA軟件(14.0版本，StataCorp)完成，雙邊P<0.05定義為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料納入的367例前列腺癌患者中，平均年齡為66.5歲，平均BMI值為24.37。有MS的患者有59(16.08%)例。有MS組和無(wú)MS組患者的臨床病理參數(shù)比較中，病理T分期和周圍神經(jīng)浸潤(rùn)這兩項(xiàng)病理參數(shù)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而年齡、PSA值、Gleason評(píng)分、盆腔淋巴結(jié)和手術(shù)切緣無(wú)明顯差異(表1)。

2.2生存分析本研究的中位隨訪時(shí)間為30.17月，其中17(4.63%)例患者死亡，75(20.44%)例患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，MS組中有22(37.29%)例，生化復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為11個(gè)月；無(wú)MS組中生化復(fù)發(fā)者有53(17.21%)例，生化復(fù)發(fā)中位時(shí)間為12個(gè)月。兩組患者累積生化復(fù)發(fā)率的比較結(jié)果為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.001，圖1)。

圖1有MS與無(wú)MS患者生化復(fù)發(fā)累積發(fā)生率曲線

單因素生存分析提示PSA、病理T分期、Gleason評(píng)分、周圍神經(jīng)浸潤(rùn)、手術(shù)切緣以及MS此6項(xiàng)臨床病理參數(shù)和生化復(fù)發(fā)相關(guān)，進(jìn)一步的多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示MS(HR：1.859，95%CI：1.121～3.083，P=0.016)是前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表1有無(wú)MS前列腺癌患者的臨床病理參數(shù)比較[(n)%]

指標(biāo)MS(+)MS(-)P值年齡(歲)0.131 ≥6531(52.5)194(63.0) <6528(47.5)114(37.0)BMI<0.001 ≥2547(79.7)92(29.9) <2512(20.3)216(70.1)高血壓<0.001 是47(79.7)103(33.4) 否12(20.3)205(66.6)高血糖<0.001 是40(67.8)67(21.8) 否19(32.2)241(78.2)血脂紊亂<0.001 是51(86.4)69(22.4) 否8(13.6)239(77.6)PSA(ng/mL)0.760 <1025(42.4)140(45.5) 10～2023(39.0)122(39.6) >2011(18.6)46(14.9)指標(biāo)MS(+)MS(-)P值病理T分期0.021 T2期22(37.3)168(54.6) T3a期25(42.4)79(25.6) T3b期12(20.3)61(19.8)Gleason評(píng)分0.594 <72(3.3)28(9.1) 3+428(47.5)134(43.5) 4+316(27.1)86(27.9) 85(8.5)22(7.2) >88(13.6)38(12.3)盆腔淋巴結(jié)0.313 陽(yáng)性2(3.4)5(8.5) 陰性57(96.6)303(91.5)周圍神經(jīng)浸潤(rùn)0.048 陽(yáng)性26(44.1)95(30.8) 陰性33(55.9)213(69.2)手術(shù)切緣0.607 陽(yáng)性20(33.9)94(30.5) 陰性39(66.1)214(69.5)

MS：代謝綜合征；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；PSA：前列腺特異性抗原。

表2單因素和多因素競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型分析評(píng)估生化復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

指標(biāo)單因素分析HR(95%CI)P值多因素分析HR(95%CI)P值年齡0.807(0.511～1.276)0.359--PSA(ng/mL)<10參考參考10～201.523(0.902～2.573)0.1151.226(0.713～2.101)0.461>202.871(1.574～5.239)0.0011.435(0.763～2.700)0.262病理T分期T2期參考參考T3a期2.338(1.309～4.176)0.0041.577(0.789～3.150)0.197T3b期4.869(2.776～8.539)<0.0012.430(1.056～5.591)0.037Gleason評(píng)分<7參考參考3+44.502(0.614～33.018)0.1393.378(0.436～26.188)0.2444+36.669(0.908～48.988)0.0623.351(0.396～28.365)0.26786.659(0.811～54.699)0.0783.476(0.382～31.619)0.269>819.469(2.667～142.104)0.0037.050(0.803～61.876)0.078盆腔淋巴結(jié)2.059(0.601～7.051)0.250--周圍神經(jīng)浸潤(rùn)1.895(1.202～2.989)0.0061.062(0.658～1.712)0.806手術(shù)切緣2.200(1.401～3.442)0.0011.788(1.086～2.943)0.022MS2.230(1.370～3.631)0.0011.859(1.121～3.083)0.016

HR：風(fēng)險(xiǎn)比；CI：置信區(qū)間；PSA：前列腺特異性抗原；MS：代謝綜合征。

3 討 論

隨著生活方式的改變，我國(guó)人群中存在MS的比例逐年增加，目前已報(bào)道的我國(guó)成人MS的比例為9.8%～17.8%[17]，本研究中合并MS的前列腺癌患者占16.08%，與之前的報(bào)道相符。ZHANG等[12]的研究結(jié)果顯示MS和前列腺癌的Gleason評(píng)分≥8以及較晚的病理分期有關(guān)。本研究的結(jié)果證實(shí)了MS和病理T分期的相關(guān)性，然而，未發(fā)現(xiàn)兩組之間Gleason評(píng)分有明顯差異，可能的原因是本研究采用的Gleason評(píng)分分組方式與之前的研究不同。為了減少其他臨床終點(diǎn)對(duì)結(jié)果的干擾，我們采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估MS對(duì)生化復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示合并MS的前列腺癌患者出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的概率是無(wú)MS者的1.86倍。

MS和罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是否關(guān)聯(lián)尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)有關(guān)MS和前列腺癌的Meta分析綜合14項(xiàng)研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者之間并無(wú)直接聯(lián)系。盡管如此，研究同時(shí)提示合并有MS前列腺癌患者與無(wú)MS者相比，其腫瘤分期、Gleason評(píng)分更高[18]。葉定偉教授等人對(duì)我國(guó)前列腺癌人群的研究結(jié)果也證實(shí)術(shù)后Gleason評(píng)分、腫瘤分期及淋巴結(jié)狀態(tài)均與MS密切相關(guān)[12]。SHIOTA等[19]對(duì)283例前列腺癌患者的分析發(fā)現(xiàn)具有3～4項(xiàng)MS診斷項(xiàng)目比具有0～2項(xiàng)的患者更容易發(fā)生生化復(fù)發(fā)，但是此研究中MS作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素的能力并沒(méi)有經(jīng)過(guò)腫瘤分期、分級(jí)等病理參數(shù)的校正。但是，BHINDI等[20]進(jìn)行的納入1939例患者的研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)MS患者的總體復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。這些研究結(jié)果的不一致可能是由研究人群的代謝差異、MS診斷標(biāo)準(zhǔn)不同以及生化復(fù)發(fā)定義差別所導(dǎo)致的。本研究基于以往的研究理論，采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)單中心接受前列腺根治性切除術(shù)的局限前列腺癌患者進(jìn)行分析，研究結(jié)果支持合并MS的患者更容易發(fā)生生化復(fù)發(fā)這一結(jié)論。

我們的隨訪結(jié)果顯示MS組發(fā)生生化復(fù)發(fā)的比例明顯高于非MS組，但是兩組患者生化復(fù)發(fā)的中位時(shí)間無(wú)明顯差異。以往的臨床前期研究揭示了MS與腫瘤發(fā)生、發(fā)展之間的潛在關(guān)系。MS的主要特點(diǎn)是代謝紊亂，基本病理特征包括胰島素抵抗、促炎癥反應(yīng)以及高凝狀態(tài)。胰島素抵抗以及隨之而來(lái)的高胰島素血癥會(huì)導(dǎo)致周圍循環(huán)中胰島素樣生長(zhǎng)因子I升高，此因子通過(guò)與相應(yīng)受體的結(jié)合，激活p21 ras/MAPK細(xì)胞通路，從而促進(jìn)細(xì)胞增值、減少細(xì)胞凋亡[21]。MS的促進(jìn)炎癥反應(yīng)表現(xiàn)在增加大量炎癥因子的產(chǎn)生，如血清C肽、C反應(yīng)蛋白、白介素-1、白介素-6以及腫瘤壞死因子等[22]。此外，氧化應(yīng)激也是MS與腫瘤進(jìn)展之間的橋梁式機(jī)制，通過(guò)誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的DNA損傷和基因突變，從而改變腫瘤的生物特性[23]。然而，MS影響前列腺癌腫瘤細(xì)胞的確切機(jī)制尚不明確。相關(guān)的臨床研究結(jié)果顯示MS的各項(xiàng)組成成分均與前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)有密切聯(lián)系。LEE等[24]提出以糖化血紅蛋白為代表的血糖控制狀態(tài)是生化復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，KANG等[25]的報(bào)道高甘油三酯血癥能獨(dú)立預(yù)測(cè)前列腺癌術(shù)后的生化復(fù)發(fā)，此外，多項(xiàng)研究的結(jié)論提示超重和肥胖與較差的預(yù)后狀態(tài)相關(guān)[26-27]。目前，基于大宗數(shù)據(jù)的臨床報(bào)道顯示他汀類降脂藥以及降壓藥的使用可以減少前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)發(fā)生率[28-29]，說(shuō)明通過(guò)改變代謝狀態(tài)、調(diào)節(jié)MS各項(xiàng)參數(shù)可能會(huì)影響前列腺癌的臨床轉(zhuǎn)歸。

以往有關(guān)前列腺癌生化復(fù)發(fā)的相關(guān)研究中，生存分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法均采用常規(guī)的Kaplan-Meier法。然而，前列腺癌患者術(shù)后的臨床轉(zhuǎn)歸包括生化復(fù)發(fā)、死亡和無(wú)復(fù)發(fā)生存等多種形式，運(yùn)用Kaplan-meier法評(píng)估生化復(fù)發(fā)率則會(huì)將無(wú)復(fù)發(fā)生存和死亡狀態(tài)均歸為刪失病例，如此估計(jì)的刪失比例與事實(shí)不符，繼而造成統(tǒng)計(jì)學(xué)偏差。這種情況下，以累積風(fēng)險(xiǎn)模型為研究方法的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析在估算生化復(fù)發(fā)這一終點(diǎn)事件的同時(shí)考慮其他競(jìng)爭(zhēng)終點(diǎn)事件，更具有合理性[30]。

本研究有一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，不可避免地存在一些不明原因的偏倚；此外，納入的病例是單中心的前列腺癌患者，且樣本量有限。因此，此研究結(jié)論有待后續(xù)多中心的大樣本量的研究進(jìn)一步證實(shí)。