老年女性心房顫動(dòng)應(yīng)用華法林抗凝國際標(biāo)準(zhǔn)化比值嚴(yán)重超標(biāo)1例

沙子墨 酈明芳

華法林是一種廣泛使用的抗凝藥物，通常用于預(yù)防房顫、心臟瓣膜病及瓣膜置換術(shù)后腦卒中的發(fā)生，也可用于治療深靜脈血栓或肺栓塞。華法林的藥效易受很多因素影響，因此服用華法林患者必須要定期復(fù)查凝血酶原時(shí)間的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)。為盡量保證有效性和安全性，一般需將PT-INR控制在2.0～3.0。我院曾接診因藥物相互作用而出現(xiàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)嚴(yán)重超標(biāo)1例?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病歷資料

患者，女，78歲，因“反復(fù)心慌胸悶7年，加重2年”于2017年12月21日至南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科門診就診?；颊?010年3月左右反復(fù)心慌、胸悶，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，心電圖示：異位心律，心房顫動(dòng)，心室率90次/min；心臟超聲排除心臟瓣膜病，左心房內(nèi)徑(LAD)47 mm，左心室舒張期內(nèi)徑(LVDd)52 mm，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)51.6%?；颊哂懈哐獕杭胺磸?fù)鼻出血病史。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予“拜阿司匹林0.1 g，qn，科素亞50 mg，qd，倍他樂克12.5 mg bid，地高辛0.125 mg qd”等藥物進(jìn)行長期治療。2010年3月后多次心電圖檢查均顯示房顫。

2017年12月21日患者自感心慌胸悶加重，至我院門診診治，心電圖示：異位心律，心房顫動(dòng)，心室率100次/min；心臟超聲排除心臟瓣膜病，LAD 50 mm，LVDd 39 mm，LVEF 69.4%；患者體重40 kg，肝功能正常，肌酐58.2 準(zhǔn)mol/L，根據(jù)CrCl Cockroft-Gault公式肌酐清除率為44.47 mL/min。患者CHA2DS2-VASc評(píng)分為4分(高血壓得1分；年齡＞75歲得2分；女性得1分)，為血栓栓塞高風(fēng)險(xiǎn)患者；應(yīng)停用阿司匹林，改為口服抗凝藥物?；颊逪AS-BLED評(píng)分為2分(出血史得1分；年齡＞65歲得1分)，為出血高風(fēng)險(xiǎn)患者。同時(shí)考慮到患者體重較輕、腎功能下降且經(jīng)濟(jì)條件較差等因素，囑患者予2017年12月21日起華法林低劑量1.25 mg qn抗凝治療。服用華法林患者必須要定期復(fù)查PTINR，為盡量保證有效性和安全性，需將INR控制在2.0～3.0。2017年12月24日患者至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查INR，值為4.71，但當(dāng)?shù)蒯t(yī)院未予停藥，囑患者保持原劑量服用。2017年12月26日再次檢查INR，值為7.15，已嚴(yán)重超標(biāo)，遂停用華法林。2018年1月3日患者訴口鼻出血，鮮紅色血液，量約50 mL，伴有血塊，于本院復(fù)查INR，值為1.23，后未再出血。

2018年1月15日，患者入住我科，對(duì)低劑量華法林使用后INR明顯超標(biāo)及出血的原因進(jìn)行逐項(xiàng)排查。雖然患者鼻出血與華法林并無直接關(guān)系，住院期間仍請耳鼻喉科會(huì)診，對(duì)患者進(jìn)行鼻腔、口腔及咽喉部檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。患者華法林基因組檢查結(jié)果顯示：CYP2C9為AA野生純合型，CYP2C9酶活性正常，不影響華法林經(jīng)肝臟代謝滅活；VKORC1為AA突變純合型，酶表達(dá)水平明顯減弱，體內(nèi)凝血因子合成和活化水平明顯下降。該患者的基因型為中國人群最常見的基因型。另患者肝功能正常，且飲食結(jié)構(gòu)固定，病程期間未服用中藥制劑、保健品或營養(yǎng)品，未飲酒。再次查詢患者病史，發(fā)現(xiàn)患者在開始服用華法林1天后(2017年12月21日)，因“肺部感染”在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，并接受“頭孢呋辛”等抗感染治療5 d。因此綜合分析顯示，患者基因、肝功能、飲食等均對(duì)華法林無明顯影響，而服用華法林期間合并使用頭孢呋辛極有可能為INR超標(biāo)的主要原因。與患者及家屬交流，建議改為新型口服抗凝藥物治療，但患者及家屬因經(jīng)濟(jì)原因仍堅(jiān)持使用華法林。遂教育患者如果合并使用抗生素，必須更嚴(yán)密監(jiān)測INR，并根據(jù)INR水平調(diào)整華法林劑量。目前隨訪12個(gè)月，患者INR穩(wěn)定，未出現(xiàn)栓塞及出血事件。

2 討論

心房顫動(dòng)是一種以快速且不規(guī)則心房跳動(dòng)為特征的心律失常性疾病，在發(fā)展中國家的患病率約為0.4%～1%[1]。非瓣膜病房顫患者心房肌纖維失去同步收縮的能力，血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，易在心房內(nèi)形成血栓，血栓脫落后造成腦卒中的概率是正常人群的5倍[2]。而適宜劑量的抗凝血藥物如華法林，可以有效減少房顫患者發(fā)生腦卒中的概率。華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體(VKORC)，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型維生素K，進(jìn)而干擾凝血因 子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使其僅停留在無活性的前體階段，從而發(fā)揮抗凝作用[3]。

但華法林藥效易受環(huán)境因素(伴隨疾病、肝腎功能、飲食、合并用藥)和遺傳因素的影響。臨床上常用INR作為參考指標(biāo)調(diào)整華法林的服用劑量。INR嚴(yán)重超標(biāo)時(shí)(INR＞5.0)，患者發(fā)生大出血的相對(duì)危險(xiǎn)度為INR在2.0～3.0時(shí)的6.4倍，如果并發(fā)顱內(nèi)出血或消化道大出血，則房顫患者死亡率顯著增加[4]。

本病例中患者接受頭孢呋辛治療后，INR顯著升高的機(jī)制可能是：①頭孢呋辛作為廣譜抗生素，抑制腸道內(nèi)可產(chǎn)生維生素K的革蘭陰性桿菌，減少腸道吸收維生素K，進(jìn)一步干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化[5]；②華法林的血漿蛋白結(jié)合率＞99%，而只有游離的華法林才能發(fā)揮作用，頭孢呋辛的血漿蛋白結(jié)合率約為40%，可與華法林競爭性結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致血液中游離華法林增多，增強(qiáng)其抗凝血作用[6]；③大劑量、長時(shí)間使用頭孢類抗菌素還可引起血小板功能障礙而導(dǎo)致凝血功能異常，其原因可能是頭孢呋辛作為半抗原，與血漿蛋白結(jié)合后，通過免疫介導(dǎo)，引起體內(nèi)頭孢呋辛相關(guān)IgG-抗血小板抗體升高而破壞血小板，或競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，削弱了血小板聚集能力，從而導(dǎo)致出血[7]。但目前頭孢類抗菌素導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

臨床上，要重視影響華法林藥效的因素?；颊咭矐?yīng)被提示，如果出現(xiàn)非正?；蜷L時(shí)間出血、咖啡色嘔吐物、糞便或尿液顏色的改變、頭痛、頭暈或虛弱等現(xiàn)象，需及時(shí)告知醫(yī)生[8]。同時(shí)，臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行問診時(shí)，要詳盡記錄患者既往或正在服用的各類藥物，留意患者飲食，或?qū)颊哌M(jìn)行相關(guān)基因檢測，進(jìn)而制定個(gè)體化用藥方案。尤其基層醫(yī)院需加強(qiáng)對(duì)華法林的認(rèn)知，減少華法林的副作用發(fā)生，提高療效，減少醫(yī)患糾紛。

綜上所述，華法林使用不當(dāng)后果十分嚴(yán)重。接受華法林抗凝治療的患者，如果合并使用抗生素，必須嚴(yán)密監(jiān)測INR，并密切關(guān)注治療過程中患者是否出現(xiàn)出血現(xiàn)象，以便調(diào)整華法林的服用劑量。