干燥綜合征

楊琦

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

干燥綜合征(SS)是一個慢性、進展緩慢的自身免疫性疾病，以外分泌腺淋巴細胞浸潤導致口干、眼干為特征。本病分為原發(fā)性和繼發(fā)性，后者發(fā)生于另一結締組織病。原發(fā)性SS可發(fā)病于任何年齡，男女比例為9∶1，約30%的自身免疫性風濕性疾病患者繼發(fā)SS。

1 病因和發(fā)病機制

原發(fā)性SS的病因至今不明，由感染因素、遺傳因素、內分泌因素等多個病因相互作用的結果。SS具有較強的免疫遺傳因素。SS患者血清中HLA-B8和HLA-DR3陽性率增高，定位于6號染色體的主要組織相容性復合物區(qū)域的基因與SS有關，包括末端著絲粒的補體合成基因，腫瘤壞死因子等位基因，DP和DQ之間的基因和與抗原相關的轉運基因(TAPs)。病毒感染能促進自身免疫性唾液腺炎，EB病毒、丙型肝炎病毒及HIV等通過分子模擬交叉反應或隱蔽抗原暴露使機體形成自身抗原，誘發(fā)自身免疫性疾病。EB病毒的感染部位是唾液腺。如SSA、SSB未能在凋亡時及時清除，則成為易感者的自身抗原。SS發(fā)病及進展的主要基礎為免疫功能紊亂?；颊哐逯泻写罅酷槍Ψ瞧鞴偬禺愋钥乖淖陨砜贵w，如類風濕因子，抗SSA和抗SSB，后兩者與起病時間早晚，病程長短，唾液腺肥大及淋巴細胞浸潤嚴重程度有關。SS患者體內B細胞活化因子水平升高，同時B細胞存在凋亡缺陷，二者提示SS中B細胞生物學被干擾。B細胞大量增殖活化，分化成漿細胞，產生大量免疫球蛋白及抗體。IL-1β、TNF-α、IL-α集中出現在SS患者小唾液腺組織的單核細胞和上皮細胞浸潤部位。導管上皮細胞、炎性浸潤部位和血管內組織均可見到TNF-α和TNF受體。凋亡在腺體上皮細胞功能障礙中起一定作用。

2 病理

主要累及外分泌腺體。特征性病理改變是大量單核細胞浸潤形成灶性聚集。浸潤灶聚集在導管和腺泡周圍，融合并取代正常腺體。唾液腺和淚腺均可見到腺體間質由大量淋巴細胞浸潤，腺管管腔擴張和狹窄等，小唾液腺的上皮細胞破壞萎縮，功能損害。被單核細胞浸潤的腺體中可能有生發(fā)中心形成。血管壁和血管周圍可見炎性細胞浸潤，可造成栓塞，導致局部缺血。

3 臨床表現

3.1 一般癥狀 患者常主訴乏力，可有低熱，部分患者伴有雷諾征。

3.2 眼部癥狀 干眼癥是最主要的眼部癥狀，因淚液分泌的黏蛋白減少導致，但較少引起重視，嚴重者哭泣時無淚?；颊邿o法忍受佩戴隱形眼鏡為干眼癥的一個早期表現?；颊叱Ｒ阅ド案谢蜓鄄€下砂礫感為就診主訴。其他癥狀還包括紅腫、眼疲勞、畏光、燒灼感、淚液減少、瘙癢，眥部有黏稠絲狀分泌物聚集。少數患者出現淚腺腫大。部分患者反復出現結膜炎、化膿感染。

3.3 口干燥癥 主要的口腔癥狀是口干，患者需要不斷保持口腔濕潤才覺得舒適?；颊哌M食干性食物時吞咽困難，需用水或流質送服。頻繁說話是自覺舌“發(fā)黏”，需頻繁飲水。唾液分泌及唾液中的抗菌成分減少，對牙齦的滋養(yǎng)和牙齒清潔能力減弱，導致牙齒逐漸變黑，成片脫落，只殘留牙根，稱為“猖獗齒”。部分因齲齒性填充治療的患者，早期癥狀可為填充物脫落。50%的患者出現唾液腺腫大，為間歇性，腮腺腫大多見，少數患者出現頜下腺及舌下腺腫大，可為單側或雙側受累，10 d左右自行消退。舌干燥導致舌痛、舌面干裂，舌乳頭萎縮。

3.4 其他外分泌腺癥狀 鼻干燥癥也比較常見。呼吸道黏膜腺體分泌減少，可能出現慢性干咳、氣管干燥。瘙癢和皮膚脫屑為皮膚干燥癥引起，汗液分泌減少。胃腸道液分泌減少引起萎縮性胃炎、食管黏膜萎縮等。陰道干燥癥引起瘙癢、刺激感及性交困難。

3.5 骨骼肌肉癥狀 54%～84%的原發(fā)性SS患者病程中至少有一次非侵襲性關節(jié)炎發(fā)作，主要為滑膜炎，侵蝕性關節(jié)炎罕見?；颊呖捎屑⊥窗Y狀，但肌酶升高少見，患者肌肉活檢可見血管周圍淋巴細胞浸潤及包涵體，活檢陽性結果與肌肉癥狀并不一致。

3.6 呼吸系統(tǒng) 肺部受累常見，大部分患者無呼吸系統(tǒng)癥狀。黏膜纖毛清潔能力受損可引起咳嗽癥狀。干咳是小氣道受累的表現。腺體分泌減少可反復繼發(fā)感染。肺間質病變是最常見的呼吸系統(tǒng)病變，多數患者病變輕微，可長期保持穩(wěn)定。少數患者進行性加重，出現肺間質纖維化，出現進行性氣短、低氧血癥。

3.7 消化系統(tǒng) 約一半原發(fā)性SS的患者有消化道癥狀，內鏡檢查約25%合并淺表性胃炎。嚴重萎縮性胃炎的患者可出現持續(xù)腹脹、上腹不適。20%患者出現肝損害，表現為黃疸和轉氨酶異常，7%～13%患者抗線粒體抗體陽性，提示原發(fā)性SS和原發(fā)性膽汁性肝硬化關系密切。30%的患者有免疫反應性胰蛋白酶升高，近3/4的患者胰腺功能檢查時發(fā)現異常。

3.8 腎臟損害 主要為間質性腎炎，主要累及遠端腎小管，表現為Ⅰ型腎小管酸中毒，臨床表現為低滲尿，常伴有低鉀，嚴重者引起周期性低鉀性肌肉麻痹。蛋白尿發(fā)橫在約20%的患者，主要為腎小管源性，提示近端小管功能障礙。腎小管排鈣增多可導致腎鈣化，鈣鹽沉積形成腎結石。腎小球腎炎少見。

3.9 血液系統(tǒng) 可出現白細胞和(或)血小板減少。持續(xù)腮腺腫大、紫癜、白細胞減低、冷球蛋白血癥及補體C4減低常提示可能出現淋巴瘤，原發(fā)性SS患者合并非霍奇金淋巴瘤的風險是對照組的40倍。淋巴瘤多出現在黏膜相關的淋巴組織、唾液腺和頸部淋巴結，常在疾病后期出現，大多低度惡性，通常在唇腺活檢是偶然發(fā)現。

3.10 血管炎 可累及小和中等大小血管，最常見的表現是紫癜，是血液高黏滯性和免疫復合物介導的皮膚血管炎聯合導致。還可表現為反復發(fā)作的蕁麻疹及皮膚潰瘍，血管炎亞型的范圍從過敏性血管炎到壞死性血管炎。約13%的患者有雷諾現象。

3.11 神經系統(tǒng) 腦神經和周圍神經均可受累，中樞神經系統(tǒng)受累相對少見。感覺性聽力喪失見于約1/2的SS患者，與抗心磷脂抗體的存在相關。三叉神經病變在原發(fā)性干燥綜合征并發(fā)的神經病變中最具有特征性。

4 輔助檢查

抗SSA抗體和抗SSB抗體有助于疾病的診斷，抗SSA抗體敏感性高，抗SSB抗體特異性強。43%的患者類風濕因子陽性，5%～10%的患者抗RNP抗體陽性，20%患者抗心磷脂抗體陽性。多數患者免疫球蛋白明顯增高，為多克隆性，來源于高度增殖的淋巴細胞，引起紫癜、血沉增快。出現局球蛋白血癥、單克隆丙球蛋白血癥或冷球蛋白血癥的患者需警惕淋巴瘤或多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生。

5 診斷

目前，廣泛采用2002年修訂的原發(fā)性SS的國際分類標準。

①口腔癥狀。3項中有≥1項陽性：a.每日感口干，持續(xù)＞3個月；b.成年后腮腺反復或持續(xù)腫大；c.吞咽干性食物時需用水幫助。②眼部癥狀。3項中有≥l項陽性：a.每日感到不能忍受的眼干，持續(xù)＞3個月；b.有反復的砂子進眼或砂磨感覺；c.每日需用人工淚液≥3次。③眼部體征。下述檢查有≥l項陽性：a.Schirmer I試驗(+)(＜5 mm/5 min)；b.角膜染色(+)。④組織學檢查。下唇腺病理示淋巴細胞灶數量≥l，即4 mm2組織內有≥50個淋巴細胞聚集于唇腺間質者為1灶。⑤涎腺受損。下述檢查有≥l項陽性：a.涎液流率(+)(≤1.5 mL/15 min)；b.腮腺造影(+)；c.涎腺同位索檢查(+)。⑥自身抗體。雙擴散法抗SSA抗體或抗SSB抗體(+)。

原發(fā)性S S：無任何潛在疾病的情況下，有下述2條則可診斷：符合≥4條，但必須含有條目④(組織學檢查)和(或)條目⑥(自身抗體)；條目③、④、⑤、⑥中任3條陽性。

繼發(fā)性SS：患者有潛在的疾病(如任一結締組織病)，而符合①和②中任一條，同時符合條目③、④、⑤中任兩條。

必須除外：頸頭面部放療史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、結節(jié)病、格雷夫斯病、抗乙酰膽堿藥的應用(如阿托品、莨菪堿、溴丙胺太林、顛茄等)。

6 治療

本病目前無根治辦法。主要治療目的是緩解癥狀，通過替代物或刺激分泌物以限制口干燥癥和干燥性角膜炎造成的損傷。治療策略分為濕潤劑替代治療、促進內源性分泌及改善臟器受累3個階段。

口干燥癥緩解較為困難，最好的替代品是水，停止吸煙、飲酒以及避免應用引起口干的藥物，精細的口腔護理以及經?？谇豢凭驮\可以減少齲齒及阻止牙齒成片脫落。建議使用加濕器增加周圍環(huán)境的濕潤度，避免使用提供熱風的供暖系統(tǒng)和過度使用空調。口干患者最嚴重的情況之一為口腔念珠菌病，首選治療方法為制霉菌素。

干眼癥的常用替代治療為人工淚液，減輕角膜損傷，常用含有聚乙烯醇或甲基纖維素的標準人工淚液，潤滑膏藥和羥丙基纖維素嵌入物建議只在夜間睡前使用。合并角膜潰瘍患者建議應用眼貼和硼酸軟膏。環(huán)孢素滴眼乳劑在一些患者中有效。

非甾體類藥物和羥氯喹用于控制關節(jié)癥狀。腎小管酸中毒患者建議口服碳酸氫鈉。激素和免疫抑制劑不推薦常規(guī)應用，只用于治療病情進展迅速或合并系統(tǒng)性血管炎時。

7 預后

本病預后良好，多進展緩慢。中樞神經病變、惡性淋巴瘤、腎小管受損伴腎功能不全及進行性肺纖維化的患者預后差。