系統(tǒng)性紅斑狼瘡

楊鳴

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種臨床表現(xiàn)有多系統(tǒng)損害癥狀的慢性系統(tǒng)性自身免疫病，其血清具有以抗核抗體為主的大量不同的自身抗體。器官組織損傷由多種自身抗體和免疫復合物介導。發(fā)病以女性多見，各年齡段、種族均可受累，非洲裔美國人發(fā)病率最高。

1 病因和發(fā)病機制

系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機理非常復雜。存在大量易感基因的機體中，在陽光等環(huán)境因素的作用下，誘發(fā)患者免疫反應異常而導致發(fā)病。

1.1 遺傳因素 SLE患者一代親屬患病率是正常家庭的8倍，同卵雙生的患病率是異卵雙生的5～10倍。系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感性與多個易感基因相關，一些與SLE有關的易感基因定位于6號染色體編碼HLA基因的區(qū)域(特別是HLAⅡDR和DQ基因，以及編碼C2和C4的HLAⅢ類基因)。SLE為多基因病，臨床亞型及自身抗體與其存在一定相關性。

1.2 環(huán)境因素 主要包括陽光、藥物、病原微生物等。70%的患者暴曬后發(fā)病，陽光中的紫外線照射引起皮膚角質(zhì)細胞凋亡，凋亡過程中，以下可能的三個變化導致新抗原暴露而使其具有免疫原性：DNA蛋白和RNA蛋白由細胞核內(nèi)或細胞膜內(nèi)遷移至細胞表面；細胞膜的內(nèi)膜外翻；凋亡過程中蛋白質(zhì)被進行修飾。肼苯噠嗪、異煙肼等可誘發(fā)藥物性狼瘡。感染可能擴大不良的免疫反應，病原微生物能與自身抗原發(fā)生交叉反應，如EB病毒含有的模擬氨基酸序列與人類剪接體相同，且EB病毒可激活B淋巴細胞。

1.3 性別因素 女性患者與男性的比例為9∶1，雌激素可在適宜的條件下刺激淋巴細胞活化增殖，延長免疫反應時間?？诜写萍に氐谋茉兴幖凹に靥娲委熆墒筍LE發(fā)生的風險增加2倍。

1.4 免疫學異常 主要包括致病性自身抗體、致病性免疫復合物和淋巴細胞功能失調(diào)。SLE患者體內(nèi)有多種自身抗體，不同的抗體與響應的組織結(jié)合，造成組織損傷，如抗血小板抗體和抗紅細胞抗體導致血小板減少和溶血性貧血，DNA抗體可以導致腎臟損傷等。免疫復合物沉積在組織引起組織損傷。大量抗體的產(chǎn)生形成大量的免疫復合物，SLE患者補體受體數(shù)量減少，不足以運送免疫復合物到單核巨噬細胞系統(tǒng)進行清除，同時因各種各樣的抗體形成大小不一的免疫復合物，中間大小的免疫復合物無法被清除，均導致免疫復合物大量沉積在組織引起損傷。SLE患者存在周期性的T細胞和NK細胞的功能失調(diào)，表現(xiàn)為其CD8+T細胞和NK細胞的細胞數(shù)量及細胞活性均減低，對CD4+T細胞的抑制能力減弱，CD4+T細胞不斷地刺激B細胞產(chǎn)生大量自身抗體，造成組織損傷。

2 病理

SLE的主要病理表現(xiàn)為炎癥和血管炎。狼瘡患者皮損處活檢提示真皮表皮交界處的免疫球蛋白(Ig)沉積。細胞核受抗體作用變形為嗜酸性團塊，形成蘇木紫小體。小動脈周圍出現(xiàn)顯著向心性增生的纖維組織，稱為洋蔥皮病變，多見于脾中央動脈。二者為SLE受損器官的特征性改變。腎臟病理有助于SLE的診斷、指導治療及評估預后。淋巴結(jié)活檢多提示非特異性的彌漫性慢性炎癥。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 全身表現(xiàn) 多數(shù)患者可出現(xiàn)全身癥狀，如周身乏力，肌肉疼痛以及體重下降等癥狀。90%的患者有發(fā)熱癥狀，可表現(xiàn)為各種熱型，以低、中度發(fā)熱為主，也可表現(xiàn)為高熱。

3.2 皮膚表現(xiàn) 幾乎所有SLE患者均可出現(xiàn)皮膚黏膜損害，包括盤狀紅斑、蝶形紅斑、甲周紅斑、口腔和鼻部黏膜潰瘍、蕁麻疹、脂膜炎等。蝶形紅斑最為常見，延鼻梁和兩側(cè)頰部分布。盤狀紅斑見于25%的患者，可單獨出現(xiàn)，多見于面部、頸部頭皮，少數(shù)分布于軀干及上肢，特征為紅色散在分布的浸潤性斑塊，表面覆蓋鱗屑，鱗屑去除后可見擴張的毛囊。所有皮損都具有光敏性。

3.3 骨骼肌肉表現(xiàn) 多數(shù)患者出現(xiàn)肌肉骨骼系統(tǒng)受累?；颊呖沙霈F(xiàn)輕度至重度的關節(jié)炎，手、腕、膝關節(jié)最為常見，表現(xiàn)為關節(jié)腫脹、疼痛和壓痛。較少患者出現(xiàn)關節(jié)畸形。5%～12%的SLE患者出現(xiàn)有癥狀的缺血性骨壞死，尤其在肩、髖、膝等處，應用糖皮質(zhì)激素的患者發(fā)生率更高。炎癥性肌炎可以出現(xiàn)在疾病任何時期，表現(xiàn)為肌痛、肌無力，部分有肌酶升高，活檢提示肌壞死和炎癥，但大多數(shù)患者僅有肌痛癥狀。

3.4 漿膜炎 半數(shù)以上患者急性期出現(xiàn)漿膜炎，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液，中小量心包炎。單獨發(fā)生的心包炎特異性更高。

3.5 心血管表現(xiàn) 心臟受累可以發(fā)生在任何部分，包括瓣膜、心肌、傳導系統(tǒng)和心包。最常見的心臟表現(xiàn)為心包炎，為纖維蛋白新或滲出性，對激素抗炎治療反應良好，較少出現(xiàn)心包填塞。部分患者出現(xiàn)Libman-Sack心內(nèi)膜炎，表現(xiàn)為瓣膜贅生物形成，常見于二尖瓣后葉心室側(cè)，可能跟抗心磷脂抗體綜合征關系密切，患者多無癥狀，查體不容易被發(fā)現(xiàn)，如合并感染性心內(nèi)膜炎及瓣膜贅生物脫落形成血栓后，可出現(xiàn)相應癥狀。心肌受累的患者可出現(xiàn)胸痛、氣短、心律失常，嚴重的可以出現(xiàn)心力衰竭。SLE患者可出現(xiàn)冠脈受累，心肌梗死發(fā)病率較正常人群升高，目前認為可能與血管炎、長期應用糖皮質(zhì)激素及抗磷脂抗體綜合征有關。

3.6 腎臟系統(tǒng) 腎炎是SLE最嚴重的系統(tǒng)性損害，曾是患者主要的死亡原因之一。約37%～70%的患者會出現(xiàn)腎臟受累。主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、管型尿、水腫，隨病情進展可出現(xiàn)腎功能衰竭?；颊弑旧砜蔁o癥狀，多于尿常規(guī)檢查中發(fā)現(xiàn)，約一半患者可進展至腎病綜合征，多數(shù)患者出現(xiàn)血壓升高。25.8%的患者以腎臟受累為首發(fā)臨床癥狀。

3.7 肺部表現(xiàn) 最常見的肺部表現(xiàn)為胸膜炎，伴或不伴有中小量、雙側(cè)性的胸腔積液，尸檢檢出率達93%。3%～13%的患者出現(xiàn)明顯的間質(zhì)性肺病，多無癥狀，2/3的患者出現(xiàn)肺功能異常，70%的患者高分辨CT下存在異常。隨病情進展至慢性期的纖維化，患者出現(xiàn)干咳、氣促、低氧血癥。1%～4%的患者出現(xiàn)急性狼瘡性肺炎，表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難、胸痛、發(fā)熱和低氧血癥，胸部X線提示單側(cè)或雙側(cè)肺部浸潤影。2%的患者出現(xiàn)彌漫性肺泡出血，死亡率達50%～90%，特征性表現(xiàn)為呼吸困難、貧血、低氧血癥及彌漫性肺泡浸潤。氣管鏡下支氣管肺泡灌洗液內(nèi)可見大量含鐵血黃素的巨噬細胞。肺動脈高壓是SLE預后不良的因素之一，肺血管炎、肺血管栓塞、廣泛肺間質(zhì)病變和雷諾現(xiàn)象使其發(fā)病機制，診斷依賴于超聲心動圖及右心導管漂浮試驗。

3.8 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) 中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)均可受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)較多見，是部分患者病殘和死亡的主要原因，表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、腦血管病變、運動障礙、頭痛、癲癇、意識錯亂、情緒障礙甚至精神病，主要病理基礎是局部血管微血栓形成。認知障礙是最常見的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)狼瘡表現(xiàn)，有記憶和推理異常。頭痛劇烈往往提示SLE復發(fā)。一旦出現(xiàn)精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，首先需除外腦血管栓塞、腦出血、顱內(nèi)感染等其他病因。

3.9 消化系統(tǒng)表現(xiàn) SLE復發(fā)可以表現(xiàn)為惡心、腹瀉，患者出現(xiàn)腹痛時需考慮有無自身免疫性腹膜炎?；顒悠诳捎醒錋LT和AST升高。4%～21%的患者出現(xiàn)消化性潰瘍，可見于應用非甾體類抗炎藥的患者，也有報道ALE自身誘發(fā)潰瘍形成。少數(shù)可以發(fā)生自身免疫性胰腺炎、腸系膜血管栓塞等，均與血管炎有關。

3.10 血液系統(tǒng)表現(xiàn) 正細胞正色素性貧血最為常見，活動期可出現(xiàn)溶血性貧血，往往進展迅速，激素治療有效。白細胞減少的患者中，幾乎都伴有淋巴細胞減少。血小板減少可以是SLE的首發(fā)癥狀，可反復出現(xiàn)，與血清中存在的抗血小板抗體、抗磷脂抗體及骨髓巨核細胞成熟障礙、脾功能亢進有關。

3.11 干燥綜合征 繼發(fā)性干燥綜合征見于約30%的患者，引起外分泌腺功能異常，出現(xiàn)口干、眼干癥狀。

3.12 抗磷脂抗體綜合征 狼瘡患者可繼發(fā)抗磷脂抗體綜合征，但抗磷脂抗體陽性不一定是合并抗磷脂抗體綜合征。主要表現(xiàn)為反復動靜脈血栓，反復自發(fā)性流產(chǎn)及血小板減少。

3.13 眼部表現(xiàn) 干眼癥和非特異性結(jié)膜炎常見，較少影響視力。如出現(xiàn)視網(wǎng)膜血管炎和視神經(jīng)炎可數(shù)天至數(shù)周內(nèi)失明。局部缺血可造成棉絮狀斑，并非SLE所特有。15%的患者出現(xiàn)眼底出血、視網(wǎng)膜滲出物及視盤水腫等。病理基礎為視網(wǎng)膜血管炎。

4 輔助檢查

4.1 一般檢查 血常規(guī)可提示正細胞正色素性貧血，溶血性貧血具有意義，可以是病情活動期的表現(xiàn)，活動期可出現(xiàn)血小板減少，白細胞減少以淋巴細胞減少具有特異性。腎臟受累患者可以出現(xiàn)蛋白尿、血尿和管型尿。

4.2 腦脊液檢查 精神神經(jīng)狼瘡患者腦脊液檢查提示腦脊液壓力及蛋白升高，細胞數(shù)、氯化物、葡萄糖正常。行腰穿檢查的目的同時在于與結(jié)核性腦膜炎等疾患進行鑒別。

4.3 自身抗體

4.3.1 抗核抗體 特異性低，靈敏度高，幾乎見于所有SLE患者，可見于一些正常人。

4.3.2 抗dsDNA抗體 SLE的標志性抗體之一，特異性達95%，滴度升高提示病情反復，與狼瘡腎炎或血管炎相關，隨病情緩解可轉(zhuǎn)陰。

4.3.3 抗ENA抗體譜 抗Sm抗體見于10%～30%的患者，為特征性抗體，有助于診斷。抗Sm抗體與病情活動和臨床表現(xiàn)無關?？筊NP抗體與雷諾征及皮炎相關，特異度不高?？筍SA抗體和抗SSB抗體，與繼發(fā)性干燥綜合征、心腎而狼瘡、光過敏、新生兒狼瘡有關，抗SSA抗體可以通過孕婦的胎盤輸送給胎兒，引起胎兒心臟的傳導阻滯，有生育可能的女性SLE患者應篩查抗SSA抗體。抗核糖體P抗體具有較高特異性，敏感度低于抗dsDNA抗體，與狼瘡精神表現(xiàn)有關。

4.3.4 抗磷脂抗體 包括抗心磷脂抗體，狼瘡抗凝物，抗β2-糖蛋白1抗體，陽性滿足一項分類標準，本身對于診斷SLE不特異，預示患者血栓、血小板減少及習慣性流產(chǎn)風險增加。有生育可能的女性患者應篩查。

4.4 病情活動指標

4.4.1 ESR 活動期患者ESR增快，特異性不高，需與結(jié)核病、腫瘤、其他風濕病引起的ESR增快鑒別。

4.4.2 補體 常規(guī)檢測總補體(CH50)、C3、C4，補體減低常提示病情活動，其中C3減低特異性更高。

4.4.3 CRP 升高提示體內(nèi)炎癥反應，是炎性指標的一種，特異性低。SLE患者CRP升高需警惕有無感染。

4.5 腎臟病理 作為診斷SLE的重要診斷依據(jù)之一，對于指導治療和評估預后具有重要意義。腎臟病理分為六型：Ⅰ型微小系膜型狼瘡性腎炎、Ⅱ型系膜增生型狼瘡性腎炎、Ⅲ型局灶型狼瘡性腎炎、Ⅳ型彌漫型狼瘡性腎炎、Ⅴ型膜型狼瘡性腎炎、Ⅵ型進展硬化型狼瘡性腎炎。如患者出現(xiàn)如下情況：無法解釋的蛋白尿加重；持續(xù)腎小球源性血尿；無法解釋的腎功能惡化；腎炎或腎病復發(fā)，建議重復行腎活檢檢查。

4.6 影像學檢查 主要用于發(fā)現(xiàn)器官損害。超聲心動圖有助于發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓及心包積液、心臟瓣膜贅生物，CT有助于發(fā)現(xiàn)肺部損害、漿膜腔積液，高分辨率CT有助于發(fā)現(xiàn)早期肺間質(zhì)病變，CT和磁共振(MRI)還有助于精神神經(jīng)狼瘡的診斷，同時排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾患導致的精神神經(jīng)癥狀。

5 診斷

目前，廣泛采用1997年美國風濕病學會關于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標準。①頰部紅斑：固定紅斑，扁平或高起，在兩顴突出部位。②盤狀紅斑：片狀高起于皮膚的紅斑，黏附有角質(zhì)脫屑和毛囊栓，陳舊病變可發(fā)生萎縮性瘢痕。③光過敏：對日光有明顯的反應，引起皮疹，從病史中得知或醫(yī)生觀察到。④口腔潰瘍：經(jīng)醫(yī)生觀察到的口腔或鼻咽部潰瘍，一般為無痛性。⑤關節(jié)炎：非侵蝕性關節(jié)炎，累及 2 個或更多的外周關節(jié)，有壓痛、腫或積液。⑥漿膜炎：胸膜炎或心包炎。⑦腎臟病變：尿蛋白 ＞0.5 g/24 h 或 +++，或管型(紅細胞、血紅蛋白、顆?；蚧旌瞎苄?。⑧神經(jīng)病變：癲癇發(fā)作或精神病，除外藥物或已知的代謝紊亂。⑨血液學疾?。喝苎载氀虬准毎麥p少，或淋巴細胞減少，或血小板減少。⑩免疫學異常：抗 ds-DNA 抗體陽性，或抗Sm 抗體陽性，或抗磷脂抗體陽性(包括抗心磷脂抗體、或狼瘡抗凝物、或持續(xù)≥6個月的梅毒血清試驗假陽性三者中具備一項陽性)。11抗核抗體：在任何時候和未用藥物誘發(fā)“藥物性狼瘡”的情況下，抗核抗體滴度異常。符合該分類標準的11項中≥4項者，不論同時或先后出現(xiàn)，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

6 治療

SLE不能治愈，經(jīng)合理治療后長期緩解作為治療目標。臨床醫(yī)師應有效控制急性嚴重的病情活動，誘導緩解，制定維持治療方案，減少臟器受累及應用藥物副作用，確保長期生存，提高生活質(zhì)量。

6.1 一般治療 幫助患者舒緩情緒，保持樂觀心態(tài)，勞累可以誘發(fā)病情活動，注意工作強度，需避免過勞。避免應用能誘發(fā)狼瘡的藥物，比如避孕藥、甲基多巴等。避免陽光暴曬，包括戴帽子、打傘和涂防曬霜。注射疫苗必須在緩解期，不建議應用活疫苗。加強患者教育，定期隨訪，注意監(jiān)測用藥過程中肝腎功，及時發(fā)現(xiàn)藥物副作用。

6.2 對癥治療 出現(xiàn)皮疹可以應用外用激素類膏劑，口服羥氯喹。反復口腔潰瘍可以應用局部貼劑，嚴重者可給予他克莫司軟膏。非甾體類藥物，比如樂松、扶他林、布洛芬用于治療關節(jié)腫痛。精神神經(jīng)狼瘡出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者給予抗癲癇藥物治療，情緒抑郁的患者可以短期內(nèi)服用抗抑郁藥。同時，如病程中出現(xiàn)血壓升高、高血糖、骨質(zhì)疏松等，需應用降壓、降糖及鈣劑等改善骨質(zhì)疏松藥物治療。

6.3 藥物治療

6.3.1 非甾體類藥物(NASIDs) 樂松、扶他林、布洛芬等，主要用于治療輕型狼瘡以及控制狼瘡的關節(jié)癥狀。

6.3.2 糖皮質(zhì)激素 為誘導緩解期的必要治療，常用藥物為醋酸潑尼松，肝功能異?；颊呓ㄗh應用甲潑尼龍。輕型SLE口服小劑量激素如醋酸潑尼松10 mg/d即可控制病情；中度活動型SLE通常給予醋酸潑尼松0.5～1 mg/kg口服，同時建議聯(lián)合其他免疫抑制劑治療；重型狼瘡標準劑量為1 mg/kg，合并嚴重危及生命的臟器損傷，

如進行性加重的腎臟損害、肺泡出血等，給予500～1 000 mg/d甲潑尼龍激素沖擊治療。病情穩(wěn)定后，激素規(guī)律減量，一般每1～2周減10%，盡量減醋酸潑尼松至＜10 mg/d。應用激素治療過程中需密切監(jiān)測血糖、血壓、血鉀、骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等激素治療副作用，同時注意預防一般和特殊細菌感染，如結(jié)核病等。因激素治療時間較長，注意保護下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能，避免應用半衰期較長激素。

6.3.3 免疫抑制劑

6.3.3.1 環(huán)磷酰胺 干擾DNA合成起到細胞毒作用，抑制B細胞增殖而起到抑制體液免疫的作用。常用于重型狼瘡、血管炎和狼瘡性腎炎的治療，聯(lián)合激素治療可有效誘導病情緩解，阻止病情進展。有明確性腺抑制作用，禁用于有生育要求的患者。用藥期間需監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功等，長期用藥少數(shù)出現(xiàn)致癌作用和出血性膀胱炎等。

6.3.3.2 霉酚酸酯 為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，通過抑制嘌呤合成抑制淋巴細胞活化。對狼瘡性腎炎有效，且不良反應發(fā)生率少于環(huán)磷酰胺。霉酚酸酯主要的用藥風險為感染。

6.3.3.3 羥氯喹 用于治療皮疹和光過敏等輕型SLE患者的治療，也作為中型和重型狼瘡的背景治療。可用于女性妊娠、哺乳期，降低胎兒傳導阻滯的風險。禁用于心動過緩及房室傳導阻滯的患者。

6.3.3.4 硫唑嘌呤 為細胞毒類藥物，抑制細胞DNA合成，用于中型狼瘡治療。不良反應包括肝功損害、骨髓抑制等。

6.3.3.5 環(huán)孢素 非細胞毒類免疫抑制劑，主要用于血細胞減少和狼瘡性腎炎的患者。用藥期間可能出現(xiàn)高血壓、高尿酸、高血鉀、腎功能異常、多毛等不良反應，建議用藥期間監(jiān)測血藥濃度，調(diào)整用藥劑量。

6.3.3.6 其他治療 利妥昔單抗為B細胞耗竭劑，用于一些難治性狼瘡的誘導治療，大部分患者同時給予環(huán)磷酰胺、糖皮質(zhì)激素或霉酚酸酯，部分患者停藥復發(fā)后再次應用仍然有效，有望成為狼瘡誘導緩解的新型治療藥物。對于重型狼瘡患者，聯(lián)合輸注免疫球蛋白、血漿置換及免疫吸附亦可部分緩解病情。

7 預后

隨著SLE診斷和治療手段的不斷發(fā)展和完善，SLE患者的生存期已經(jīng)明顯改善，目前10年生存率可＞90%，主要死亡原因為重要臟器損害及感染，伴有精神神經(jīng)狼瘡的患者預后差。腎功能不全和藥物不良反應也是SLE患者死亡的主要原因。