交感神經(jīng)過度激活：一種常見疾??？

李杰、楊鷗綜述，孔儉審校

交感神經(jīng)過度激活被認(rèn)為是原發(fā)性高血壓發(fā)生、發(fā)展的主要始動(dòng)因素[1-2]。基于此理論，β 受體阻滯劑作為一種抗高血壓藥物應(yīng)用于臨床已有很多年[3-4]。交感神經(jīng)過度激活還是許多常見病的重要甚至是唯一的病理生理機(jī)制，包括多種快速型心律失常、心力衰竭、腎功能衰竭、猝死、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化以及部分惡性腫瘤等[5-7]。這些理論被廣泛接受，被用來指導(dǎo)眾多疾病的預(yù)防和治療，從而挽救了無數(shù)的生命。

但這樣就足夠了嗎？有關(guān)交感神經(jīng)過度激活對(duì)人類健康影響的認(rèn)識(shí)是否充分？交感神經(jīng)過度激活僅僅是很多常見病的發(fā)生機(jī)制之一？它是否是一種獨(dú)立的、被忽略的常見病？

1 交感神經(jīng)過度激活是一種獨(dú)立的、被忽略的疾病嗎？

按照疾病的概念，定義一種疾病必須包括以下幾方面基本內(nèi)容或范疇：（1）一組癥狀或體征：任何疾病或早或晚會(huì)有一些癥狀和（或）體征，其中部分癥狀體征具有特殊性。（2）機(jī)體功能和結(jié)構(gòu)受損：機(jī)體的功能和結(jié)構(gòu)受損早期多呈局部、單一系統(tǒng)或器官受損，晚期多累及全身、致殘或致死。（3）相關(guān)的病理、生理機(jī)制：疾病的病理、生理機(jī)制一定具有特殊性，這是一種疾病區(qū)別于其他疾病的本質(zhì)特征。（4）相關(guān)的誘因或危險(xiǎn)因素。

交感神經(jīng)過度激活的機(jī)制已經(jīng)明確，主要需要發(fā)現(xiàn)、識(shí)別及明確其可能存在、但被忽視的癥狀、體征，危險(xiǎn)因素以及治療策略，完善對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)。本文重點(diǎn)討論哪些癥狀和體征可能是交感神經(jīng)過度激活作為一疾病的特征性臨床表現(xiàn)。

2 交感神經(jīng)過度激活的臨床表現(xiàn)

2.1 高靜息心率

靜息心率是指人在清醒、非活動(dòng)狀態(tài)下，無疾病狀況下的心率，目前的正常值60～100 次/min。高靜息心率：靜息心率80～100 次/min[1]。

人群研究發(fā)現(xiàn)，最佳靜息心率為60～70 次/min，人靜息心率與體內(nèi)交感神經(jīng)活動(dòng)水平呈正相關(guān)[5,7-9]。已有包括美國(guó)Framingham[1,5]、歐洲的一些研究證實(shí)，隨著靜息心率增高，人群中多種疾病如心力衰竭、猝死、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病以及部分惡性腫瘤的發(fā)生率不斷上升[10]。另有一項(xiàng)研究顯示，在最佳心率基礎(chǔ)上，心率每增加10 次/min，冠心病和猝死風(fēng)險(xiǎn)增加5%～12%，非心臟性死亡和癌癥風(fēng)險(xiǎn)分別增加16%和9%[8]。

高靜息心率與很多疾病相關(guān)，并與交感神經(jīng)過度激活有關(guān)，這是被廣泛接受的事實(shí)，但迄今為止尚未被認(rèn)為是一種體征，更沒有被認(rèn)為是特定疾病的特征性臨床表現(xiàn)。因此，認(rèn)定高靜息心率是交感神經(jīng)過度激活這一疾病的一個(gè)特征性體征，對(duì)人群中更早、更廣泛地開展多發(fā)病、常見病的預(yù)防是迫切和重要的。

如果高靜息心率可以被認(rèn)為是交感神經(jīng)過度激活的一個(gè)癥狀，就可以探討針對(duì)這一癥狀及其背后的機(jī)制進(jìn)行干預(yù)和治療，相關(guān)策略將對(duì)人群中相關(guān)疾病的早期干預(yù)和管理帶來機(jī)遇。

2.2 正常高值血壓

正常高值血壓是指血壓110～139/80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。正常高值血壓可能是交感神經(jīng)過度激活的第二個(gè)主要和特征性體征。實(shí)際上，這是一個(gè)爭(zhēng)論很久的問題了[3-4,11]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）2017 年發(fā)表的最新高血壓指南[12]已把高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)從140/90 mmHg 降低到130/80 mmHg。最新進(jìn)展說明，正常高值血壓是一個(gè)很大的公共健康問題，涉及面相當(dāng)廣，需加以重視。

近期研究結(jié)果支持對(duì)正常高值血壓加以關(guān)注和管理。一項(xiàng)為期5 年、納入1 187 受試者的研究結(jié)果顯示，正常高值血壓與心律失常和腦卒中等事件相關(guān)[13]。另有一項(xiàng)針對(duì)高中生（n=14 000）的調(diào)查結(jié)果顯示，當(dāng)血壓從正常范圍（115.6/73.8 mmHg）升高至正常高值血壓（125/80.7 mmHg）時(shí)，心電圖異常的發(fā)生率增高（P＜0.016），這意味著心肌肥厚和猝死的情況明顯增多[14]。2017 年發(fā)表在美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志上的一篇文章預(yù)測(cè)，近20 年全球與血壓升高有關(guān)的殘疾和死亡人數(shù)大幅增加，一種預(yù)測(cè)方法顯示，人群死亡的70%由血壓≥140/90 mmHg 所致，約30%的死亡與血壓110～139/80～89 mmHg 相關(guān)；另一種預(yù)測(cè)方法則表明，血壓110～139/80～89 mmHg 導(dǎo)致全球每年1 070 萬人死亡，血壓≥140/90 mmHg 每年可導(dǎo)致780 萬人死亡[3]。雖然兩種預(yù)測(cè)方法結(jié)果不同，但都說明，血壓110～139/80～89 mmHg 與心血管死亡和臨床事件相關(guān)，應(yīng)積極應(yīng)對(duì)，正常高值血壓是嚴(yán)重威脅人類健康的一個(gè)大問題。

但事實(shí)是，正常高值血壓仍未被認(rèn)為是一種體征或某種疾病而加以管理和控制。2017 年公布的美國(guó)高血壓指南應(yīng)該說是這一領(lǐng)域的巨大進(jìn)步，但一方面幅度仍不夠大，僅將高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)降至130/80 mmHg，而且仍然僅關(guān)注血壓本身，而忽視其他伴隨的癥狀，孤立地談血壓控制。這樣可能事與愿違，因?yàn)閱为?dú)強(qiáng)調(diào)降壓甚至有加重或誘發(fā)交感神經(jīng)過度激活的作用，增加或?qū)е卵苁录?。這種情況在鈣拮抗劑早期應(yīng)用過程中曾經(jīng)出現(xiàn)，今后應(yīng)避免類似情況的發(fā)生。

最后，有關(guān)正常高值血壓的另一問題是血壓控制殘余風(fēng)險(xiǎn)的問題。SPRINT 研究主要結(jié)果提示，嚴(yán)格血壓控制（目標(biāo)血壓＜120/80 mmHg）較寬松血壓控制人群（目標(biāo)血壓＜140/90 mmHg）預(yù)后更好，心血管事件發(fā)生率和死亡率更低[15-18]。SPRINT 研究結(jié)果還提示，在已確診高血壓的人群中，即便血壓控制在正常高值，仍然需要加以控制。該研究進(jìn)一步佐證正常高值血壓是一個(gè)需要加以重視及管理的臨床表現(xiàn)。鑒于此，美國(guó)、澳大利亞、加拿大等國(guó)都開始行動(dòng)，修改相應(yīng)的指南[19-20]。

2.3 超重或肥胖

超重或肥胖已被認(rèn)定是一種疾病[21]，屬代謝綜合征相關(guān)疾病，但它似乎不是孤立的，簡(jiǎn)單的命名意義有限。

已有一些研究結(jié)果揭示，肥胖、高腰臀比與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22]。另有研究顯示，體重指數(shù)高的人副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能受到抑制，交感神經(jīng)系統(tǒng)則過度激活[23]。肥胖可以導(dǎo)致心肌肥厚和血管阻力增加[24]。肥胖可能合并心律失常、猝死等嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，而非簡(jiǎn)單的一種疾病。

肥胖是代謝綜合征相關(guān)疾病的基本和特征性改變，可導(dǎo)致胰島素抵抗、交感神經(jīng)過度激活、炎癥、氧化應(yīng)激等一系列病理生理損傷[25-26]。其中，交感神經(jīng)過度激活在肥胖和高血壓之間扮演非常重要的角色[27]。瘦素是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，可以通過刺激腦組織中黑色素細(xì)胞活性和上調(diào)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，導(dǎo)致高血壓發(fā)生、發(fā)展[10,28]。在超重或肥胖階段已經(jīng)存在亞臨床器官損傷，如心肌肥厚、血管重構(gòu)等，這些改變有時(shí)早于高血壓發(fā)生[23]，因此超重或肥胖應(yīng)該是一種復(fù)雜疾病的一部分，如交感神經(jīng)過度激活，而肥胖有加劇這一疾病及相關(guān)臨床表現(xiàn)的作用，形成惡性循環(huán)。

由以上可見，高靜息心率、正常高值血壓和超重或肥胖是交感神經(jīng)過度激活的早期主要和特征性臨床表現(xiàn)。另外，很多非特異性癥狀、體征屬于交感神經(jīng)過度激活晚期的器官損傷及相關(guān)病癥，如高血壓、糖尿病、心力衰竭、腦卒中、猝死、外周血管動(dòng)脈粥樣硬化和惡性腫瘤。

上述臨床表現(xiàn)已被廣泛地關(guān)注、討論，但未明確為交感神經(jīng)過度激活的特征性臨床表現(xiàn)。只有明確這些臨床表現(xiàn)與交感神經(jīng)過度激活之間的關(guān)系，后續(xù)才能開展尋找相關(guān)應(yīng)對(duì)策略和治療方法的研究。

3 交感神經(jīng)過度激活的危險(xiǎn)因素或誘因

交感神經(jīng)過度激活的不可變危險(xiǎn)因素包括性別、年齡[5,29]、遺傳因素[26,30]等；常見的可變誘因和危險(xiǎn)因素包括吸煙、酗酒、抑郁、暴食、焦慮、生活不規(guī)律等[2,6,25,31-34]。

4 交感神經(jīng)過度激活的機(jī)制

交感神經(jīng)過度激活的機(jī)制可能包括氧化應(yīng)激、炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、內(nèi)皮損傷等[21,25,35]，需要進(jìn)一步研究。

目前的問題是，交感神經(jīng)過度激活僅僅被認(rèn)為是很多疾病的機(jī)制之一，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、腎功能衰竭、猝死等[8]，但從未被認(rèn)定為一種獨(dú)立疾病或者一種獨(dú)立疾病的主要、甚至是唯一的機(jī)制。如果交感神經(jīng)過度激活作為一種疾病得到承認(rèn)或廣泛接受，針對(duì)其主要癥狀、體征、發(fā)病機(jī)制的控制方法和策略將會(huì)應(yīng)運(yùn)而生，這有利于預(yù)防和控制迄今為止很多無法界定又嚴(yán)重威脅人類健康的問題，減少上述眾多常見病的發(fā)生、發(fā)展，造福人類。

5 交感神經(jīng)過度激活的組織、系統(tǒng)、器官損傷

交感神經(jīng)過度激活主要累及心臟、血管系統(tǒng)、腎臟、腦、代謝系統(tǒng)等，因此會(huì)導(dǎo)致很多疾病相關(guān)的發(fā)病率、致殘率和死亡率升高[5,36]。

6 將交感神經(jīng)過度激活作為一種疾病的意義

將交感神經(jīng)過度激活作為一種疾病到底有無意義？目前并沒有專門針對(duì)交感神經(jīng)過度激活進(jìn)行系統(tǒng)、科學(xué)的預(yù)防和治療，每年僅因上述三項(xiàng)主要表現(xiàn)中的其中一項(xiàng)就可導(dǎo)致巨大的疾病負(fù)擔(dān)[12,22,28,32]。相關(guān)疾病如高血壓、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、腎功能衰竭、猝死等的發(fā)生率快速升高，與對(duì)交感神經(jīng)過度激活缺乏認(rèn)識(shí)有關(guān)。

承認(rèn)交感神經(jīng)過度激活是一種疾病，可將一些原來認(rèn)為關(guān)聯(lián)不大的臨界健康問題歸納到一個(gè)疾病框架下而加以識(shí)別、確定，并進(jìn)一步根據(jù)其發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行綜合干預(yù)和控制，其中生活方式干預(yù)和β 受體阻滯劑應(yīng)該發(fā)揮至關(guān)重要的作用[25]。這對(duì)于常見病的人群早期防控意義重大，有可能減低相關(guān)疾病的患病率、致殘率和死亡率，包括常見心血管疾病和部分惡性腫瘤。

2017 年美國(guó)高血壓指南在這方面有所努力，但存在的最大問題是僅考慮血壓標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整，而沒有綜合考慮一些與之密切相關(guān)的臨床表現(xiàn)。單純、過度強(qiáng)調(diào)降壓可能會(huì)重蹈早期應(yīng)用短效鈣拮抗劑和利尿劑[37-38]降壓所致臨床終點(diǎn)和死亡率升高的不良后果。因?yàn)楦哐獕褐皇且环N癥狀，僅是一種臨床表現(xiàn)，是以癥狀命名的疾病，伴隨的問題很多，過度降壓會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)過度激活而加劇其他臨床表現(xiàn)和疾病。

不可否認(rèn)的是，交感神經(jīng)過度激活作為一種病理生理機(jī)制，參與很多疾病的發(fā)生和發(fā)展，如心力衰竭、慢性腎功能衰竭、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化等。筆者認(rèn)為，交感神經(jīng)過度激活可能是一種獨(dú)立的疾病，也可能是多種疾病的發(fā)病機(jī)制之一。

當(dāng)然，如果作為一種疾病，交感神經(jīng)過度激活尚有很多問題需要回答，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、其他癥狀、體征和機(jī)制、預(yù)防和治療策略等。