肺結(jié)核并慢性乙肝病毒感染38例療效分析

龔小斌 楊成云 龍 美

我國是結(jié)核病(Tubercolosis)發(fā)病較高的國家之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)現(xiàn)有結(jié)核患者約600萬，是當(dāng)前乙型肝炎病毒流行蔓延的主要地區(qū)。此類人群中慢性乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，HBV)感染患者較為多見，感染率可達(dá)5%～18%，現(xiàn)階段全國患病人數(shù)已有1.2億[1]。臨床對于結(jié)核病多采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等聯(lián)合用藥長期干預(yù)，但是上述多種藥物協(xié)同使用增加藥物毒性，且也易發(fā)生藥物性肝損害，約為21%左右，甚至出現(xiàn)肝衰竭，且并未及時(shí)殺滅結(jié)核菌和減少耐藥菌的發(fā)生，迅速有效地控制病情。特別是關(guān)于結(jié)核病合并HBV感染患者抗結(jié)核治療后藥物性肝炎發(fā)生率增長的報(bào)道層出不窮，嚴(yán)重者還伴有肝功能受損，發(fā)生率達(dá)46%[2-4]，在加重疾病治療的同時(shí)還會耽誤疾病治療進(jìn)程，影響疾病最終治療效果。

近年來，合并HBV感染的肺結(jié)核患者如何調(diào)整抗結(jié)核治療方案以減少患者藥物性肝損害發(fā)生，如何積極預(yù)防和治療肺結(jié)核合并慢性HBV者抗結(jié)核治療所致HBV再激活，日益受到醫(yī)學(xué)工作者的重視，不少學(xué)者為此進(jìn)行了積極探索。鑒于此，我們感染科團(tuán)隊(duì)對肺結(jié)核并慢性乙肝病毒感染者的診療進(jìn)行密切關(guān)注及研究，為肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者的治療提供支持，本文對此進(jìn)行了回顧性分析，具體分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年5月—2016年12月我院感染科收治的38例肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎患者的臨床資料，根據(jù)抗結(jié)核治療后是否出現(xiàn)肝功能損害將其分為發(fā)病組(20例，肝功能正常)和觀察組(18例，肝功能異常)。其中發(fā)病組男13例(65.00%)，女7例(35.00%)；年齡36～72歲，平均(52.52±5.67)歲。觀察組男15例(83.33%)，女3例(16.67%)；年齡18～89歲，平均(53.47±4.78)歲。兩組患者中包含慢性阻塞性肺疾病9例，支氣管擴(kuò)張癥2例，慢性酒精性肝病5例，肝內(nèi)膽管結(jié)石2例，糖尿病4例，兩組在年齡、性別、病情等因素組間比較，P>0.05,無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可比性強(qiáng)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008)》《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》診斷存在活動(dòng)性肺結(jié)核病灶，伴或不伴肺外結(jié)核患者(含結(jié)核性結(jié)膜炎)；②既往有乙型肝炎病史、HBsAg陽性>6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽性者，符合“慢性HBV感染”的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①陳舊性肺結(jié)核患者；②伴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、認(rèn)知功能障礙者；③嚴(yán)重肝腎疾病者。

1.3 方法

分別比較兩組患者初始抗結(jié)核治療方案，是否為標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案。標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案：2HRZE/4(6、7、10)HR，2HRZE/6HRE或2H3R3Z3E3/(6、7、10)H3R3，2H3R3Z3E3/6H3R3 E3(異煙肼片H、利福平膠囊R、吡嗪酰胺片Z、鹽酸乙胺丁醇片E)。 每天用藥一般劑量為：異煙肼片(H，廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020699)300 mg，每天一次；利福平膠囊(R，廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020771)450 mg，每天一次，吡嗪酰胺片(Z，廣東臺城制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020947)500 mg,每天三次；鹽酸乙胺丁醇片(E沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022349)750 mg，每天一次)，隔天用藥治療劑量一般為每天用藥劑量雙倍。 治療中可根據(jù)患者病情特點(diǎn)酌情調(diào)整抗結(jié)核治療方案。 調(diào)整抗結(jié)核治療方案：2HRt2LE/4(6、7、10)HRt2，2HRt2LE/6HR t2E，(異煙肼片H、利福噴丁膠囊Rt、乳酸左氧氟沙星膠囊L、鹽酸乙胺丁醇E)。用藥一般劑量為：異煙肼(H，廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020699)300mg，每天一次；利福噴丁膠囊(Rt，四川省長征藥業(yè)股份有限公司 國藥準(zhǔn)字H10940211)450mg，每周2次；乳酸左氧氟沙星膠囊( L，江西匯仁藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20020116) 400 mg,每天一次；鹽酸乙胺丁醇片(E 沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022349)750 mg，每天一次)。持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

①用藥3個(gè)月期間，統(tǒng)計(jì)兩組治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生概率。②統(tǒng)計(jì)兩組抗結(jié)核治療后肝功能損害出現(xiàn)時(shí)間及出現(xiàn)肝功能損害后抗病毒治療藥物使用情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

評價(jià)兩組治療效果。治愈：患者肺部病灶全部鈣化吸收，痰菌檢查顯示陰性；顯效：患者肺部病灶有超過50%的面積減少；有效：患者肺部病灶面積縮小，但在10%和50%之間。無效：患者病灶面積縮小于10%甚至出現(xiàn)惡化現(xiàn)象，包括死亡、放棄治療。R總有效=(n治愈+n顯效+n有效)/n總例×100%，總有效率越高說明治療效果越好，反之治療效果越差。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究所得數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件統(tǒng)計(jì)分析，總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等計(jì)數(shù)資料組間比較采用2檢驗(yàn)。P<0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者初始抗結(jié)核治療方案比較

觀察組患者治療初始調(diào)整抗結(jié)核治療調(diào)整率(65.00%)明顯高于發(fā)病組調(diào)整率(27.78%)，P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表1。

表1兩組患者初始抗結(jié)核治療方案對比分析(n)

2.2 兩組患者治療后總有效率比較

觀察組治療總有效率(90.00%)高于對照組總有效率(77.78%)，P<0.05,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表2。

表2 兩組患者治療后總有效率對比分析 (n)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)(除外肝功能異常)發(fā)生率比較

觀察組患者不良反應(yīng)(除外肝功能異常)發(fā)生率(25.00%)與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率(22.22%)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05。具體見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)(除外肝功能異常)的發(fā)生率對比分析 [n(%)]

2.4 觀察組患者抗結(jié)核治療后肝功能損害出現(xiàn)時(shí)間

觀察組抗結(jié)核治療后肝功能損害出現(xiàn)時(shí)間多在1～3個(gè)月，具體見表4。

表4觀察組患者抗結(jié)核治療后肝功能損害出現(xiàn)時(shí)間

(n)

2.5 觀察組患者抗結(jié)核治療后出現(xiàn)肝功能損害后采用的抗病毒治療藥物

本組研究患者除兩人應(yīng)用阿德福韋酯片(膠囊)外，其余均使用恩替卡韋分散片。

3 討論

肺結(jié)核合并慢性HBV者抗結(jié)核治療所致HBV再激活目前仍缺乏大規(guī)模高質(zhì)量臨床研究，關(guān)于再激活的機(jī)制、抗病毒藥物的療程、是否早期聯(lián)合核苷類藥物、停藥時(shí)機(jī)問題仍是目前爭論的焦點(diǎn)。疾病治療過程中，臨床認(rèn)為HBV-DNA升高>10倍或者絕對值達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)，且在檢查無其他感染的基礎(chǔ)上，患者即可診斷為乙型肝炎病毒再激活。但是目前關(guān)于化療方案所致HBV再激活機(jī)制尚未得到有效闡明，多數(shù)研究中認(rèn)為可將該過程分為兩個(gè)步驟開展。①化療中部分患者會出現(xiàn)免疫抑制，特別是T淋巴細(xì)胞功能得到抑制的情況，在一定程度上會增強(qiáng)病毒復(fù)制性，導(dǎo)致感染HBV肝細(xì)胞得以提升，臨床以血清HBeAg釋放、HBV-DNA升高為主要特征。②停用細(xì)胞毒性藥物后，隨著T淋巴細(xì)胞功能得以恢復(fù)，其介導(dǎo)的免疫功能得到有效改善，會促使相應(yīng)細(xì)胞攻擊受病毒感染的肝細(xì)胞而引發(fā)肝炎、肝功能衰竭等癥狀。但是雖然部分患者HBV再激活后經(jīng)治療病情能夠得到控制，但是肝功能異常、HBV DNA水平升高發(fā)生率卻持續(xù)增長。

異煙肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、乙胺丁醇(E)聯(lián)合用藥，臨床將其稱之為抗結(jié)核聯(lián)合化療方案(The Auti-Tubercolosis Combined Chemotherapy Protocois，ATT)，能夠?qū)Y(jié)核桿菌起到殺滅作用，用于結(jié)核病治療效果顯著，但極易對肝臟造成損害。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺聯(lián)合使用有協(xié)同毒性作用，可導(dǎo)致藥物性肝炎，甚至出現(xiàn)肝衰竭。同時(shí)，一般情況下多采用長期療法進(jìn)行抗結(jié)核治療，因而患者發(fā)生肝功能受損的概率也隨之上升，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有21%左右。尤其是結(jié)核病合并HBV感染患者藥物治療中由于藥物性肝炎導(dǎo)致死亡的概率明顯處于不斷增長趨勢[2-4]，或可導(dǎo)致HBV再激活。在抗結(jié)核治療過程中，乙肝病毒DNA(HBV-DNA)升高大于10倍或其絕對值達(dá)到1.0×109copies/mL，并排除其他感染，即可診斷乙型肝炎病毒再激活[5]。此類患者在臨床干預(yù)中，往往會導(dǎo)致抗結(jié)核治療中斷、延遲或提前終止，因而合并HBV感染的肺結(jié)核患者避免HBV再激活的發(fā)生顯得十分必要。

針對上述問題，有學(xué)者研究提出，可合理化使用抗結(jié)核聯(lián)合化療方案，以減少肺結(jié)核合并慢性HBV患者藥物性肝損害[6]。最新研究中，初始調(diào)整抗結(jié)核聯(lián)合方案對合并慢性乙型肝炎肺結(jié)核患者治療效果顯著，可以減少患者肝臟損害程度，使患者肝功能異常出現(xiàn)時(shí)間延長，促進(jìn)了抗結(jié)核藥物的吸收，可以促使患者盡快康復(fù)，提高治愈率[7-10]。臨床一般以利福噴丁代替利福平，以左氧氟沙星代替吡嗪酰胺，可有效減少患者肝臟損害程度。本研究顯示：觀察組患者治療初始調(diào)整抗結(jié)核治療調(diào)整率(65.00%)明顯高于對照組調(diào)整率(27.78%)，P<0.01,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。特別是發(fā)病組經(jīng)過調(diào)整抗結(jié)核治療、抗乙肝病毒治療后，患者病情得到改善，且觀察組治療總有效率(90.00%)仍高于發(fā)病組總有效率(77.78%)，P<0.05。這與當(dāng)前大部分臨床報(bào)道一致。同時(shí)，兩組治療不良反應(yīng)(除外肝功能異常)發(fā)生率相當(dāng)，即調(diào)整抗結(jié)核聯(lián)合方案確實(shí)能夠減少藥物性肝炎或HBV再激活的發(fā)生，而不增加其余不良反應(yīng)的發(fā)生。

最新《慢性乙型肝炎防治指南》指出，對于應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)密切監(jiān)測HBV標(biāo)志物、HBV-DNA及肝功能變化，及時(shí)加用抗病毒治療[11-12]。我國目前獲得批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床的抗病毒藥物包括干擾素(Interferon，IFN)和核苷(酸)類似物(Nucleos/tide Analogues，NAs)。但常規(guī)IFN治療可能加重肝細(xì)胞破壞而導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害，且藥物不良反應(yīng)(如骨髓抑制)限制了IFN的臨床應(yīng)用。NAs通過抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，有效減少HBV病毒血癥，而且NAs不良反應(yīng)與細(xì)胞毒性藥物不重疊，兩者可以同時(shí)使用。目前認(rèn)為，核苷(酸)類似物預(yù)防和治療結(jié)核病患者HBV再激活有3種方式：預(yù)防用藥、早期療法和延遲干預(yù)[13-14]。

抗結(jié)核藥物治療前接受抗病毒治療非常重要，而治療過程中一旦發(fā)生HBV再激活，選擇強(qiáng)效、高屏障耐藥的抗病毒藥物能夠迅速降低HBV-DNA水平，減輕因HBV再激活導(dǎo)致的肝功能損害，增加有效抗結(jié)核治療的機(jī)會。目前，對于接受化療應(yīng)用核苷(酸)類似物預(yù)防和治療結(jié)核病患者HBV再激活的療程尚無統(tǒng)一意見，一般認(rèn)為在化療結(jié)束后應(yīng)持續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物1～2個(gè)月。美國肝病研究會慢性乙型肝炎治療指南對化療停止后應(yīng)持續(xù)應(yīng)用抗病毒的時(shí)間給予了具體意見：患者基線HBV-DNA水平<105copies/mL，需要在化療結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物6個(gè)月；患者基線HBV-DNA水平≥105copies/mL，則需要繼續(xù)治療到正常免疫人群一樣的終點(diǎn)[15]。

肺結(jié)核合并慢性HBV者抗結(jié)核治療所致HBV再激活是該類患者治療過程中出現(xiàn)肝功能受損甚至肝衰竭的主要危險(xiǎn)因素[16-17]。HBV再激活可能發(fā)生于抗結(jié)核治療過程中或抗結(jié)核治療總療程結(jié)束后[18]。有研究結(jié)果顯示，HBV再激活可發(fā)生在化療期間及化療結(jié)束后，常見于化療開始后4～36周(中位數(shù)16周)[19]。本研究18例發(fā)病人群中，13例發(fā)生在1～3個(gè)月，尤其是抗結(jié)核治療后4～7周多見，4例出現(xiàn)在4～6個(gè)月。

對于肺結(jié)核并慢性乙肝病毒感染的診療，筆者以為：①制訂抗結(jié)核聯(lián)合方案前，盡可能完善相關(guān)檢查，充分評估患者的基本狀況，適時(shí)調(diào)整抗結(jié)核聯(lián)合方案，采用利福噴丁、左氧氟沙星、乙胺丁醇等對肝臟損害相對較小的藥物代替異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等對肝功能影響大的藥物；②在治療過程中若患者肝功能異常，則要及時(shí)進(jìn)行保肝、抗病毒等治療，并讓患者多休息，合理飲食，做到不要熬夜，同時(shí)忌煙酒等；③對于體質(zhì)較差、合并慢性基礎(chǔ)消耗性疾病、接受細(xì)胞毒性或免疫抑制劑等情況的患者，在進(jìn)行抗結(jié)核治療同時(shí)，無論其基線HBV-DNA水平高低，預(yù)防性應(yīng)用核苷(酸)類似物，以預(yù)防HBV再激活；④進(jìn)行抗結(jié)核治療應(yīng)加強(qiáng)隨訪，動(dòng)態(tài)檢測肺結(jié)核合并慢性HBV患者肝功能、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV-DNA變化；⑤核苷(酸)類似物預(yù)防和治療結(jié)核病患者HBV再激活盡量采用預(yù)防用藥、早期療法[21-22]；⑥對于HBV再激活的治療，核苷(酸)類似物選擇強(qiáng)效、高屏障耐藥的抗病毒藥物如恩替卡韋；⑦患者基線HBV-DNA水平≤105copies/mL，需要在化療結(jié)束后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物6個(gè)月[23]；⑧患者基線HBV-DNA水平≥105copies/mL，則需要繼續(xù)治療到正常免疫人群一樣的終點(diǎn)；⑨最后，結(jié)核科及肝病科醫(yī)師應(yīng)密切配合，共同做好該類患者的治療。