中西醫(yī)治療帕金森病的研究進(jìn)展※

李 帥,曹子成,2

(1.河南省鄲城縣中醫(yī)院,河南 周口477150;2.曹子成全國基層名老中醫(yī)藥專家傳承工作室,河南 周口477150)

帕金森病(parkinson'sdisease,PD)是中老年人常見的一種疾病,主要表現(xiàn)為神經(jīng)退行性病變,其發(fā)病進(jìn)展相對緩慢,在臨床上主要表現(xiàn)為靜止性震動、運(yùn)動緩慢、步態(tài)不穩(wěn)和肌強(qiáng)直等[1]。PD 的病理核心是人體大腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元出現(xiàn)了變性和壞死,導(dǎo)致紋狀體多巴胺含量明顯減少,進(jìn)而引發(fā)的腦部疾病,其發(fā)病原因不明,可能與遺傳、環(huán)境、年齡、氧化應(yīng)激等因素有關(guān)[2]。中醫(yī)認(rèn)為肝風(fēng)內(nèi)動、筋脈失養(yǎng)在PD 發(fā)病過程中極為關(guān)鍵,其病位在筋脈,與肝、脾、腎等臟腑有關(guān)。在治療上,西藥可以短時間內(nèi)緩解癥狀,中藥可以進(jìn)一步鞏固PD 的治療效果,兩者結(jié)合治療可以發(fā)揮西醫(yī)和中醫(yī)的優(yōu)勢,減少西藥的不良反應(yīng)?，F(xiàn)將中西醫(yī)治療PD的研究進(jìn)展綜述如下。

1 PD的發(fā)病機(jī)制

1.1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

(1)α-突觸核蛋白 人體內(nèi)存在3種類型的突觸核蛋白(Syn),分別為α-Syn、β-Syn和γ-Syn,它們是正常人體大腦組織中存在的可溶性蛋白,其中α-Syn為Lewy小體的主要組成部分[3-4]。在正常生理狀態(tài)下,α-Syn沒有細(xì)胞毒性,但是隨著其細(xì)胞周圍環(huán)境的改變,某些基因可以引起突變,導(dǎo)致α-Syn的錯誤折疊現(xiàn)象,形成寡聚體,從而逐漸增加纖維性蛋白的數(shù)量,出現(xiàn)路易小體[5]。因?yàn)槁芬仔◇w的主要成分是α-syn,它的低聚物可以在腦脊液細(xì)胞之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移,所以這種蛋白質(zhì)的聚集導(dǎo)致的一系列變化可能是PD發(fā)病的直接原因[6-7]。

(2)線粒體損傷 線粒體損傷可以使興奮性氨基酸含量增加,其具有一定的神經(jīng)毒性作用,可加速神經(jīng)元壞死[8]。線粒體的損傷原因有多種,在多巴胺能神經(jīng)元中,受損的線粒體分解不及時,線粒體損傷具有的神經(jīng)毒性能使多巴胺能神經(jīng)元死亡,最終引發(fā)PD[9]。

(3)環(huán)境因素 環(huán)境因素是PD 發(fā)病的主要因素之一。長期暴露于農(nóng)藥的除蟲劑和殺蟲劑、重金屬離子、某些有機(jī)溶劑中可引起人腦細(xì)胞的變化,在某種程度上促進(jìn)PD 的發(fā)生[10]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示,暴露于農(nóng)藥下大大增加了發(fā)展為PD 的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

(4)遺傳因素 截至目前,PD 的發(fā)生至少與7種基因的突變密切相關(guān),主要有常染色體顯性遺傳的α-Syn、LRR2基因等[13-14]。PD 最重要的基因是顯性致病基因,其富含亮氨酸重復(fù)序列的激酶2(LRRK2)[15]。

(5)氧化應(yīng)激因素 氧化應(yīng)激是促使疾病發(fā)生和加速衰老的重要因素,是機(jī)體內(nèi)自由基產(chǎn)生過程中出現(xiàn)的一種消極現(xiàn)象[10]?；钚匝躅?ROS)在機(jī)體內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元代謝過程中產(chǎn)生,自身存在過氧化的過程,所以當(dāng)ROS達(dá)到一定濃度時,神經(jīng)元的代謝功能出現(xiàn)紊亂,脂質(zhì)過氧化,蛋白質(zhì)和DNA 損傷,這一系列的代謝過程會引起多巴胺能神經(jīng)元變性和壞死[16]。所以,PD 患者大腦內(nèi)多巴胺分泌減少,就會出現(xiàn)紋狀體結(jié)構(gòu)異常,考慮與氧化應(yīng)激有關(guān)。

(6)其他因素 PD 發(fā)病除了與上述幾種因素有關(guān)外,還與免疫炎性、興奮毒性、蛋白酶體功能障礙等因素有關(guān)。但腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡是否與這些因素有密切關(guān)系,以上因素是否在PD 發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用,還有待進(jìn)一步證實(shí)。

1.2 中醫(yī)病因病機(jī) PD屬于中醫(yī)“顫證”范疇。中醫(yī)對PD的認(rèn)識最早出現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中,書中所描述的“強(qiáng)直”“掉”“收引”等癥狀,與PD臨床表現(xiàn)非常相似?！端貑枴の宄Ｕ笳摗分杏小捌洳u動”“掉振鼓栗”等癥狀的描述,可以看出本病的發(fā)生多屬內(nèi)風(fēng),與肝腎有關(guān)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗酚涊d“骨者髓之府,不能久立,行則振掉,骨將憊矣”,說明人體肢體的搖動不止屬風(fēng)象,還與肝、腎、骨髓密切相關(guān)。明·樓英在《醫(yī)學(xué)綱目》中重點(diǎn)論述了震顫是由肝風(fēng)內(nèi)動所致,并指出風(fēng)寒、熱邪、濕痰皆可引起。明·孫一奎及王肯堂分別提出了“顫證癥”和“顫證”的病名,并且在他們的著作中各自提出了對顫證的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。

現(xiàn)代醫(yī)家對PD 的發(fā)病病因進(jìn)行了相關(guān)研究,并提出了各自的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。徐睿鑫[17]總結(jié)了楊明會教授治療PD 的經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為腎虛血瘀導(dǎo)致了PD 的發(fā)生。王永炎等[18]提出“虛氣留滯”的病機(jī)理論。李紅杏等[19]認(rèn)為PD 的主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),肝腎虧虛、氣血不足為本,風(fēng)、痰、火、瘀等致病因素為標(biāo)。文曉東等[20]認(rèn)為PD 是由于厥陰臟虛、肝臟功能失調(diào)所致。

2 中西醫(yī)治療

2.1 西藥治療 目前,PD 患者的治療仍以抗膽堿能藥物和多巴胺類藥物為主,特別是多巴胺類藥物對改善腦內(nèi)多巴胺濃度有較好的療效[21]。

(1)抗膽堿能藥物 抗膽堿能藥物治療PD 患者的主要藥理作用是抑制腦內(nèi)乙酰膽堿的活性,提高多巴胺的效應(yīng),緩解PD 患者的顫抖癥狀;缺點(diǎn)是不能很好地改善僵直及動作遲緩癥狀,不良反應(yīng)較多。青光眼、前列腺肥大的PD 患者禁用。

(2)多巴胺類藥物 自左旋多巴(L-DOPA)應(yīng)用臨床后,可大大減輕PD 患者的癥狀,是治療PD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”[22]。目前,臨床中最常用的復(fù)方制劑是美多芭和息寧,不良反應(yīng)相對較少。金剛烷胺是促多巴胺釋放藥的一種常見藥物,能改善PD 患者的運(yùn)動和非運(yùn)動障礙。還有多巴胺受體激動劑,代表藥物為普拉克索和羅匹尼羅,這兩類藥物對PD 的早期治療和后期治療都有很好的療效,但長時間服用可能會引起多巴胺的外周效應(yīng),可能出現(xiàn)神經(jīng)精神不良反應(yīng)[23]。單胺氧化酶B(MAOB)抑制劑對PD 的療效也有一定的作用,如鹽酸司來吉蘭片,其藥理經(jīng)單胺氧化酶轉(zhuǎn)化后,抑制多巴胺分解,從而增加腦內(nèi)多巴胺含量[24]。恩他卡朋和托卡朋也是治療PD 的常用藥物,其主要作用機(jī)制是抑制COMT 酶的活性,減少外周左旋多巴含量,使腦內(nèi)左旋多巴含量增加,在臨床中想要達(dá)到最佳治療效果,可與左旋多巴同時服用,以便達(dá)到協(xié)同作用。

總之,PD 的西醫(yī)治療要根據(jù)患者的年齡、主要臨床表現(xiàn)、發(fā)病程度及家庭經(jīng)濟(jì)等因素采取相應(yīng)的治療方案。用藥要早,及時觀察,從小劑量用藥逐漸增加劑量,以患者獲得最佳療效為標(biāo)準(zhǔn),維持患者生活質(zhì)量或/和必要的工作能力[21]。

2.2 中醫(yī)藥治療

(1)中藥方劑 于振章等[25]采用鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯治療PD 患者,臨床療效顯著。楊麗靜等[26]采用中藥抗顫寧方治療氣血虧虛證PD 患者,結(jié)果表明抗顫寧方能改善患者的臨床癥狀。

(2)專方專藥或經(jīng)驗(yàn)方治療 常學(xué)輝等[27]總結(jié)了李鯉教授治療PD 的經(jīng)驗(yàn),李鯉教授認(rèn)為PD 發(fā)病主要是由于脾虛痰瘀互結(jié)所致,善用保和丸加味治療PD 患者。趙立群等[28]運(yùn)用益智寧顫合劑治療帕金森病患者,有效率為86.7%。孟毅等[29]采用龜羚帕安丸治療PD 患者,不僅可以改善患者的運(yùn)動癥狀,對失眠、疲乏癥狀也有較好的療效。吳亞丹[30]等應(yīng)用銀杏平顫方對PD 小鼠進(jìn)行研究,結(jié)果表明銀杏平顫方具有改善多巴胺神經(jīng)元的功能。

(3)中西醫(yī)結(jié)合治療 李雪[31]采用真武湯聯(lián)合美多芭治療PD 患者,治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組。胡婭娜等[32]采用息風(fēng)止顫方聯(lián)合美多芭、鹽酸苯海索片治療肝腎陰虛型PD,能明顯改善PD 患者的癥狀。

(4)單味藥治療 從白芍中提取的活性物質(zhì)有助于PD的治療[33]。MICHEL H E 等[34]在大鼠動物實(shí)驗(yàn)中分別給予不同劑量的川芎嗪和魚藤酮進(jìn)行研究,結(jié)果表明川芎嗪組大鼠中腦TH 的表達(dá)和紋狀體多巴胺含量顯著提高。此外,葛根、黃芩、人參、何首烏、紅景天、蛇床子等中藥成分對多巴胺神經(jīng)元損傷均有一定的保護(hù)作用[35]。

(5)針灸及針灸聯(lián)合治療 劉丹等[36]采用針刺配合西藥治療60 例PD 患者,治療組療效優(yōu)于對照組。董珺等[37-38]總結(jié)了秦亮甫教授提出的“頭八針”療法,不僅能延緩PD 進(jìn)展,還能改善患者的認(rèn)知功能。陳楓等[39]采用“顱底七穴”針法隔日治療PD,能明顯改善患者的肢體障礙和語言障礙。姚小萍[40]運(yùn)用針刺陽經(jīng)腧穴治療PD 患者療效顯著。

3 展望

今后,我們一方面要進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查,搜集資料,另一方面要從多學(xué)科、多因素認(rèn)識PD,積極探尋PD 的發(fā)病原因和發(fā)病機(jī)制,并從臨床試驗(yàn)中研發(fā)中醫(yī)藥的經(jīng)驗(yàn)用方,總結(jié)用藥規(guī)律。同時,加強(qiáng)中醫(yī)藥在臨床中進(jìn)行大樣本病例研究,實(shí)行規(guī)范化治療,提高可信度,更要結(jié)合當(dāng)?shù)貙?shí)際情況,運(yùn)用當(dāng)?shù)靥厣闹嗅t(yī)藥資源,對PD的防治也具有指導(dǎo)意義。