黃芩素抗乳腺癌機(jī)制的研究現(xiàn)狀及最新進(jìn)展

高 偉* 張淑群

（遼寧省大連市中心醫(yī)院乳腺甲狀腺外二科，遼寧 大連 116033）

乳腺癌是一種常見的惡性腫瘤，其在女性中的發(fā)病率非常高，已經(jīng)成為危害女性健康和生命的最常見腫瘤之一。我國(guó)雖然不是乳腺癌的高發(fā)國(guó)家，但是形勢(shì)也不容樂觀，近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率正呈逐年上升以及年輕化趨勢(shì)。腫瘤生長(zhǎng)是由于機(jī)體的細(xì)胞凋亡和細(xì)胞增殖失控所引起的，因此誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡已經(jīng)成為治療癌癥的一種有效手段。黃芩素是從干燥的黃芩根中提取出來(lái)的成分，其具有良好的抗腫瘤活性。

1 黃芩素的結(jié)構(gòu)和藥理作用

黃芩是一種多年生草本中藥植物，黃芩素是從黃芩的干燥根中提取出來(lái)的活性成分，具有悠久的藥用歷史。黃芩素的性狀為黃色針狀結(jié)晶，分子式為C15H10O5，相對(duì)分子質(zhì)量為270.24。黃芩是一種中藥材，不僅能夠清熱解火，還能夠涼血、解毒、安胎，是一種應(yīng)用非常廣泛的中藥材。而黃芩素是黃芩發(fā)揮藥理作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃芩素具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)以及抗微生物作用[2]。黃芩素的抗變態(tài)反應(yīng)是由于其傷害了肥大細(xì)胞的酶激活系統(tǒng)，對(duì)過(guò)敏性介體的釋放發(fā)揮抑制作用，從而使得機(jī)體不發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。黃芩素能夠抑制過(guò)敏性發(fā)生的炎癥和浮腫。此外，黃芩素具有較廣泛的抗菌譜，其在試管內(nèi)對(duì)綠膿桿菌、痢疾桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、肺炎雙球菌、白喉?xiàng)U菌和腦膜炎球菌等都具有抑制作用，對(duì)青霉素已經(jīng)產(chǎn)生抗藥性的金黃色葡萄球菌對(duì)黃芩素也具有一定的敏感性。除此之外，黃芩素還具有一定的抗凝、抗氧化、抗血栓、清除自由基、保護(hù)神經(jīng)元和心腦血管的作用[3]。黃芩的毒性非常低，所以其抗腫瘤作用引起了人們的高度關(guān)注，采用黃芩素來(lái)抗腫瘤能夠有效減少傳統(tǒng)腫瘤患者術(shù)后化療和放療造成的各種不良反應(yīng)。

2 黃芩素抗乳腺癌機(jī)制研究現(xiàn)狀和最新進(jìn)展

2.1 黃芩素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡：誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療腫瘤的重要途徑，對(duì)于胚胎發(fā)育以及維持組織穩(wěn)定中受損、老化以及不需要的細(xì)胞都會(huì)經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡，也就是凋亡，如果機(jī)體對(duì)細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生抵抗，那么機(jī)體本該凋亡的細(xì)胞就不能正常凋亡，機(jī)體的自身特異性細(xì)胞不能凋亡，就會(huì)引發(fā)自身免疫性疾病。此外，如果機(jī)體的細(xì)胞不能正常凋亡，讓遺傳變異的細(xì)胞存活下來(lái)，也對(duì)機(jī)體非常不利[4]?？梢哉f(shuō)，腫瘤的發(fā)生和腫瘤細(xì)胞的異常存活有關(guān)，這也是腫瘤細(xì)胞不斷增殖的一個(gè)重要機(jī)制。而黃芩素就可以發(fā)揮自身的作用來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而一定程度上控制腫瘤的發(fā)展。從實(shí)際的情況來(lái)看，黃芩素可以從多個(gè)途徑和路徑來(lái)調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移，從而使得腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移效率受到重大影響，大量的研究表明，黃芩素可以通過(guò)多種途徑來(lái)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。①黃芩素可以通過(guò)線粒體通路來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[5]。在骨髓瘤中，黃芩素可以改變線粒體的外膜通透性，使得線粒體膜電位降低，將caspase-3和caspase-9激活，從而使得腫瘤細(xì)胞凋亡來(lái)控制腫瘤細(xì)胞的異常生長(zhǎng)，起到治療和控制腫瘤疾病的作用。②黃芩素還通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt通路來(lái)誘導(dǎo)凋亡，PI3K為磷脂酰肌醇3激酶，其能夠活化參與細(xì)胞增殖、存活、凋亡、蛋白合成以及腫瘤生長(zhǎng)等多種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。Akt為蛋白激酶B，其可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和凋亡等[6]。③黃芩素還能夠抑制12-LOX來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其是12-LOX的選擇性抑制劑。磷酸酯酶分解細(xì)胞膜磷脂會(huì)釋放出花生四烯酸，而脂氧化物酶（LOX）、環(huán)氧化物酶以及環(huán)加氧酶能夠?qū)⒒ㄉ南┧岽x為具有生物學(xué)活性的類花生酸類，在這個(gè)過(guò)程中就會(huì)產(chǎn)生一些生物活性脂類和過(guò)氧化脂類，而這二者能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化、增殖、凋亡[7]。腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展和多種LOX亞型都具有一定的聯(lián)系，其中12-LOX和5-LOX和腫瘤關(guān)系最為密切。

2.2 黃芩素抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移：腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因，而惡性腫瘤均表現(xiàn)出侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，這是惡性腫瘤重要的生物學(xué)特征，是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和病情惡化的病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后和治療效果。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過(guò)程，而相關(guān)的研究表明黃芩素能夠抑制肝癌、乳腺癌等腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。①腫瘤細(xì)胞之所以會(huì)發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞會(huì)從原發(fā)腫瘤組織中脫落下來(lái)，而黃芩素就可以避免這種情況的發(fā)生，而如果原發(fā)腫瘤中沒有脫離出相關(guān)的腫瘤細(xì)胞，那么機(jī)體就不會(huì)發(fā)生腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。而黃芩素具有抗氧化的作用，同時(shí)能夠下調(diào)Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-9，從而抑制腫瘤細(xì)胞從原發(fā)灶中脫落并侵襲[8]。②在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中，穿越正常生物學(xué)屏障是非常關(guān)鍵的步驟，Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2、絲氨酸蛋白酶和Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-9是和腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲最為密切的蛋白水解酶類，而黃芩素能夠抑制腫瘤細(xì)胞Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2、Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-9和絲氨酸蛋白酶的活性，從而降低了細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力。③黃芩素還能夠抑制埃滋蛋白的表達(dá)和活化，埃滋蛋白在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著非常重要的作用，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移都不能缺少這一物質(zhì)[9]。而黃芩素能夠抑制埃滋蛋白的表達(dá)和活化，從而阻斷腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移。

2.3 黃芩素抑制腫瘤血管新生：血管新生也是腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制，也正是由于血管新生的存在才讓已經(jīng)有的血管分支可以通過(guò)一定的變化不斷擴(kuò)張，最終形成新的血管網(wǎng)絡(luò)，這才引起了腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。而黃芩素就能夠抑制腫瘤血管新生來(lái)控制腫瘤的發(fā)展。①黃芩素能夠?qū)ρ軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的腫瘤血管新生進(jìn)行抑制，在血管新生中，內(nèi)皮生長(zhǎng)因素以及內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的受體發(fā)揮著主要的作用，內(nèi)皮細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)離不開內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。內(nèi)皮生長(zhǎng)因子會(huì)作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，對(duì)這一受體的依賴性信號(hào)通路進(jìn)行誘導(dǎo)，從而促進(jìn)血管新生的發(fā)生。有學(xué)者指出，黃芩素可以對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮抑制作用，使得其不能發(fā)揮作用，從而避免血管的新生[10]。②黃芩素還能夠?qū)ρ仔苑磻?yīng)誘導(dǎo)的腫瘤血管新生進(jìn)行抑制。炎癥和腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展具有一定的聯(lián)系，機(jī)體一旦發(fā)生炎性反應(yīng)就會(huì)使得血管的通透性得到改變，并激活血管重建機(jī)制和內(nèi)皮細(xì)胞的重建機(jī)制。脂多糖主要存在于細(xì)菌的細(xì)胞壁中，其在機(jī)體內(nèi)也有促進(jìn)血管新生和腫瘤發(fā)生的作用。黃芩素則能夠?qū)χ嗵钦T導(dǎo)的血管新生進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮抗炎作用，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤機(jī)制。③黃芩素還能夠下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶來(lái)抑制腫瘤血管的新生，從而抑制腫瘤發(fā)展。在腫瘤血管新生中，Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2和Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-9均發(fā)揮著非常重要的作用，隨著腫瘤的進(jìn)展，腫瘤微血管的密度也會(huì)隨之增加，此時(shí)Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2和Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)水平也在不斷增高，而黃芩素能夠抑制Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-2和Ⅳ型膠原酶基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管的新生[11]。

2.4 黃芩素抑制細(xì)胞增殖：黃芩素還能夠抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、DNA的損傷修復(fù)調(diào)節(jié)、組織損傷后的組織增生以及器官的發(fā)育都離不開正常的細(xì)胞周期，包括腫瘤疾病的發(fā)展也發(fā)展也都是建立在正常的細(xì)胞周期上，cdc25、p16、p21、p53以及pRb是直接影響細(xì)胞周期的癌基因以及抑癌基因，在腫瘤疾病的發(fā)生和進(jìn)展中，這些影響細(xì)胞周期的癌基因以及抑癌基因就會(huì)異常表達(dá)，而這些基因一旦發(fā)生異常表達(dá)就會(huì)使得新生組織的增殖失去控制。一般情況下，機(jī)體的細(xì)胞需要在相關(guān)的信號(hào)刺激下才會(huì)發(fā)生增殖，而這些基因的異常表達(dá)就會(huì)促使新生組織的細(xì)胞失去控制，使得其沒有受到信號(hào)刺激也會(huì)出現(xiàn)增殖，并且增殖的速率非?？臁＿@也是引起腫瘤持續(xù)進(jìn)展的重要機(jī)制[12]。而黃芩素能夠調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，讓細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)受到抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制。

3 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)傳統(tǒng)中藥在腫瘤治療中的應(yīng)用引起了人們的高度關(guān)注，黃芩素作為一種黃酮類化合物，具有廣泛的藥理作用和生物學(xué)活性，其能夠通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管新生以及抑制細(xì)胞增殖來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤機(jī)制，因此可以將黃芩素應(yīng)用于乳腺癌的治療中，以此來(lái)改善患者的預(yù)后，并減輕對(duì)患者的不良反應(yīng)。