維生素D與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)研究

楊筱鳳，王 麗

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)是腺體、間質(zhì)等具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆黏膜以外的其他部位的疾病。EMs確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能的學(xué)說(shuō)有：子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)、在位內(nèi)膜學(xué)說(shuō)、體腔上皮化生學(xué)說(shuō)、干細(xì)胞學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)、免疫炎癥學(xué)說(shuō)等[1]。EMs主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、廣泛的盆腔粘連及不孕等[2]。雖然EMs屬于良性病變，但卻具有轉(zhuǎn)移和種植能力，嚴(yán)重影響女性的生殖健康和生活質(zhì)量[3]。深層EMs浸潤(rùn)多個(gè)盆腔器官，被認(rèn)為是最嚴(yán)重的EMs，在不孕癥和盆腔疼痛癥狀中都是治療最困難的不確定因素[4]。現(xiàn)有的證據(jù)表明EMs的影響延伸到懷孕、分娩和產(chǎn)后時(shí)期[5-6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)維生素D可通過(guò)影響特殊基因表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生作用，從而改變內(nèi)膜容受性、調(diào)節(jié)盆腔免疫狀態(tài)、緩解慢性盆腔痛癥狀，其在EMs發(fā)生發(fā)展中有重要作用[7]。

1子宮內(nèi)膜異位癥的流行病學(xué)

國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道不同地區(qū)、不同種族間EMs的患病率差異很大，國(guó)內(nèi)劉西鵬[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)EMs的癥狀中痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛是最為常見，但仍有部分無(wú)明顯臨床表現(xiàn)的EMs患者。Abbas等[9]于2012年選擇了德國(guó)62 323名年齡在15～54歲之間的婦女進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)EMs的患病率為8.1%，其中35～44歲女性患病率最高，此年齡段EMs的風(fēng)險(xiǎn)最高(RR=6.29，95%CI：4.00～9.90)。Ragab等[10]調(diào)查654名有嚴(yán)重痛經(jīng)的在校青少年，結(jié)果顯示EMs的患病率為12.3%。李晉瓊[11]調(diào)查了423名痛經(jīng)女大學(xué)生，發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重痛經(jīng)癥狀者EMs的患病率為14.14%。利用EMs相關(guān)癥狀對(duì)其診斷的預(yù)測(cè)價(jià)值是有限的，由于部分患有EMs的女性并無(wú)臨床癥狀，因此，EMs實(shí)際患病率高于學(xué)者們的調(diào)查結(jié)果。

盡管EMs患病率報(bào)道不盡相同，但EMs患病率有逐漸上升趨勢(shì)，可能與患者的重視程度和腹腔鏡等診斷技術(shù)的推廣應(yīng)用有關(guān)，伴有EMs相關(guān)癥狀的女性是高危人群，應(yīng)引起足夠重視。

2 與維生素 D 相關(guān)的子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制

維生素 D僅能夠調(diào)控鈣、磷代謝和維持骨代謝穩(wěn)定，還參與了宿主防御、炎癥、免疫調(diào)節(jié)、組織修復(fù)。許多研究顯示，維生素 D是一種新的免疫調(diào)節(jié)激素，主要功能為調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞及胸腺細(xì)胞的增殖分化。Agic等于2007年發(fā)現(xiàn)，在位子宮內(nèi)膜和異位子宮內(nèi)膜組織中均有生素D受體(vitamin D receptor，VDR)及相關(guān)的酶(1α-羥化酶、24-羥化酶和25-羥化酶)的表達(dá)。維生素 D可能通過(guò)多種途徑促進(jìn)EMs的發(fā)生和發(fā)展。

2.1維生素D結(jié)合蛋白多態(tài)性與子宮內(nèi)膜異位癥

維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein，VDBP)大部分在肝臟中合成，由尿排出。在維生素D代謝過(guò)程中，VDBP是維生素D3進(jìn)入體循環(huán)的重要載體，若VDBP水平或功能改變可能干擾25(OH)D和1,25(OH)2D3的轉(zhuǎn)運(yùn)與清除。用溶血卵磷脂刺激鼠腹膜細(xì)胞的試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VDBP是巨噬細(xì)胞活化因子的前體，能在不引起炎癥情況下增加巨噬細(xì)胞的功能。VDBP多態(tài)性可能會(huì)減弱巨噬細(xì)胞的吞噬能力，使之不足以清除逆流至腹腔的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，也可通過(guò)一定作用機(jī)制引起免疫調(diào)節(jié)異常激活，活化的巨噬細(xì)胞進(jìn)而引起一系列反應(yīng)促使隨經(jīng)血逆流至腹腔的子宮內(nèi)膜組織黏附種植或侵襲[12]。Faserl等[13]研究了VDBP多態(tài)性與EMs發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，結(jié)果顯示EMs患者血清中VDBP濃度較非EMs中高約3倍，攜帶GC-2基因多態(tài)性的EMs患者由于不能充分激活巨噬細(xì)胞的吞噬功能，可能會(huì)使子宮內(nèi)膜組織移植到腹膜腔內(nèi)。

2.2維生素D與骨橋蛋白

進(jìn)入盆腔的子宮內(nèi)膜細(xì)胞能夠存活，且具有很強(qiáng)的種植能力，而種植需要黏附、侵襲及血管生成。因此推測(cè)異位內(nèi)膜細(xì)胞應(yīng)有黏附、移行及血管生成的能力。靳衛(wèi)國(guó)等于2008年發(fā)現(xiàn)，EMs患者的異位內(nèi)膜組織和在位內(nèi)膜組織中骨橋蛋白(osteopontin，OPN)分布于腺上皮細(xì)胞細(xì)胞膜，表達(dá)陽(yáng)性率均為100.00%，均顯著高于非EMs患者內(nèi)膜組織中OPN陽(yáng)性率(66.67%)，同時(shí)，EMs患者血漿OPN水平顯著高于正常對(duì)照組。楊眉等[14]發(fā)現(xiàn)EMs腺上皮細(xì)胞OPN相對(duì)表達(dá)量顯著高于正常子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞，用17-雌二醇干預(yù)的EMs腺上皮細(xì)胞穿膜細(xì)胞數(shù)高于未處理干預(yù)，說(shuō)明OPN與EMs患者子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞的遷移有關(guān)。動(dòng)物研究揭示維生素D可降低大鼠腎臟組織中OPN的表達(dá)水平[15]，表明維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)OPN的表達(dá)水平參與了EMs的發(fā)生、發(fā)展。

2.3維生素D與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

異位內(nèi)膜種植、生長(zhǎng)需要新生血管提供營(yíng)養(yǎng)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是血管形成的主要因子，是特異性的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血管通透性。Kianpour等[16]研究了EMs患者血清和腹腔液中VEGF的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清中VEGF水平顯著低于腹腔液中VEGF的水平，且EMs患者腹腔液中VEGF的水平顯著高于非EMs患者。與之結(jié)果相似，梁小玲等[17]發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中VEGF的水平較對(duì)照組顯著升高。蔣雪梅等[18]發(fā)現(xiàn)，VEGF在子宮腺肌癥和腹壁異位的子宮內(nèi)膜組織中表達(dá)均升高。Mariani等[19]在實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的EMs的小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)維生素D激動(dòng)劑可顯著降低VEGF的表達(dá)水平。 可見維生素D可以通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)水平參與EMs發(fā)生。

2.4維生素D與基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一類高度保守的酶，可以降解絕大部分的細(xì)胞外基質(zhì)[20]，而組織金屬蛋白酶抑制物(tissue inhibitor metalloproteinases，TIMPs)可以與抑制因子或活性酶結(jié)合而抑制MMPs的活性，MMPs與TIMPs以一定的比例存在于子宮內(nèi)膜組織中，在維持細(xì)胞外基質(zhì)外部環(huán)境的穩(wěn)定和結(jié)構(gòu)中發(fā)揮著重要作用，當(dāng)其比例失調(diào)時(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥隨之發(fā)生發(fā)展[21]。研究表明，MMP-2、MMP-9在EMs患者的卵巢異位病灶子宮內(nèi)膜、在位子宮內(nèi)膜中的表達(dá)顯著高于非EMs患者的子宮內(nèi)膜[22]。Yilmaz等[23]動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠宮腔內(nèi)膜組織中MMP-2水平明顯高于健康大鼠。然而維生素D可降低異位內(nèi)膜組織中MMP-2、MMP-9的表達(dá)水平[24-25]。因此，維生素D通過(guò)參與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的活性影響著EMs發(fā)生發(fā)展。

2.5維生素D與免疫調(diào)節(jié)

雖然EMs的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，但免疫狀態(tài)在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，特別是由T和B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞組成的淋巴系的免疫細(xì)胞子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖的過(guò)程中扮演著重要的角色[26]。Smith等[27]發(fā)現(xiàn)EMs患者異位病灶及腹腔積液中巨噬細(xì)胞的數(shù)目及活性顯著增加。同時(shí)Khoufache 等[28]證實(shí)EMs患者腹腔液中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)的含量也明顯升高，MIF通過(guò)限制巨噬細(xì)胞的移動(dòng)、游走，使得患者腹腔液中巨噬細(xì)胞濃度增加并在炎癥部位持續(xù)的發(fā)揮作用。Budrys等[29]發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液中巨噬細(xì)胞水平較非EMs患者明顯升高，隨著巨噬細(xì)胞數(shù)目的增多，炎性細(xì)胞因子的含量也隨之增加。維生素 D 能夠抑制單核巨噬細(xì)胞分泌炎性因子白細(xì)胞介素1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，抑制單核巨噬細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞，通過(guò)影響核因子-κВ 及轉(zhuǎn)錄因子 RelB 調(diào)控樹突狀細(xì)胞，最終抑制樹突狀細(xì)胞作為抗原提呈細(xì)胞激活免疫應(yīng)答[30]。說(shuō)明維生素D抑制EMs發(fā)生與巨噬細(xì)胞免疫活動(dòng)有關(guān)。

3子宮內(nèi)膜異位癥患者維生素D水平

體內(nèi)維生素D的狀況受多種因素的影響，紫外線輻射程度、膳食補(bǔ)充量、年齡、體重及種族民族等都會(huì)不同程度地影響維生素D的水平[31]。女性體內(nèi)維生素D缺乏是普遍存在的，在北美地區(qū)的育齡期婦女中有20%～90%都存在不同程度維生素D缺乏[32]。雖然國(guó)內(nèi)外對(duì)于EMs患者維生素D水平存有爭(zhēng)議，但多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道EMs患者體內(nèi)維生素D水平較低。

2017年羅全慧測(cè)定了年齡20～45歲的50例EMs患者和40例同年齡非EMs患者血清維生素 D，結(jié)果顯示EMs患者血清維生素 D 水平低于非EMs者，并且隨著疾病的嚴(yán)重程度血清維生素 D 的水平隨之降低，表明維生素 D 在EMs的發(fā)生和病情的發(fā)展中發(fā)揮了一定的抑制作用[33]。Miyashita等[34]研究了17名Ⅰ～Ⅱ 期EMs患者和22名Ⅲ～Ⅳ期EMs患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ期EMs患者血清25(OH)D3水平顯著低于Ⅰ～Ⅱ期EMs患者，亦顯著低于非EMs患者。Somigliana等于2007年的研究結(jié)果與此不同，他們比較87名EMs患者和53名對(duì)照者血清25(OH)D水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EMs患者血清25(OH)D水平稍高于對(duì)照組， 25(OH)D水平升高與EMs疾病晚期有關(guān)(OR=4.8，95%CI：1.7～13.5)，此研究的差異可能是由于研究人群的地區(qū)種族分布不同。

4補(bǔ)充維生素D與子宮內(nèi)膜異位癥

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可以調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、緩解痛經(jīng)，進(jìn)而在防治子宮內(nèi)膜異位癥中起一定的作用。2012年意大利的Lasco等[35]進(jìn)行了一項(xiàng)維生素D對(duì)痛經(jīng)的影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究對(duì)象基線痛經(jīng)疼痛評(píng)分與血中25(OH)D水平呈負(fù)相關(guān)，與對(duì)照組相比，維生素D治療后患者痛經(jīng)評(píng)分顯著下降，說(shuō)明維生素D可能通過(guò)減少促炎細(xì)胞因子和降低前列腺素的生物活性而緩解痛經(jīng)。2013年Harris等[36]招募了737 712名女性為觀察對(duì)象進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，其中70 556名進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)14年隨訪，觀察飲食中奶制品、鈣、維生素D攝入和EMs患病率之間的關(guān)系，結(jié)果顯示高水平的血漿維生素D可降低EMs患病率，較高的奶制品、鈣和維生素D攝入量是EMs的保護(hù)因素。

EMs動(dòng)物模型的研究主要集中在維生素D抗侵襲、抗血管生成和抗炎作用的研究中，動(dòng)物腹膜后注射或移植子宮內(nèi)膜組織，降鈣素和維生素D干預(yù)對(duì)植入的子宮內(nèi)膜有一定的消退作用。2013年Abbas等[37]對(duì)大鼠進(jìn)行21天的維生素D3腹腔注射治療EMs，發(fā)現(xiàn)維生素D3對(duì)EMs治療的機(jī)制在于通過(guò)降低病灶炎性反應(yīng)和增加細(xì)胞凋亡。Yildirim等[38]對(duì)大鼠隔日注射骨化三醇，連續(xù)治療4周后觀察異位病灶的相關(guān)變化，結(jié)果證實(shí)骨化三醇通過(guò)抑制新血管化生和細(xì)胞外基質(zhì)重塑阻止EMs的發(fā)展和進(jìn)展。Delbandi等[39]以維生素D3對(duì)在位子宮內(nèi)膜細(xì)胞和異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的粘附、侵襲、增殖、凋亡以及細(xì)胞因子的產(chǎn)生和血管生成潛力為觀察指標(biāo)，評(píng)價(jià)了維生素D3對(duì)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞相關(guān)功能的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示維生素D3顯著減少兩組子宮內(nèi)膜細(xì)胞的侵襲和細(xì)胞增殖能力，降低了IL-6、VEGF的基因表達(dá)水平。2016年日本學(xué)者M(jìn)iyashita等[34]研究了35例接受腹腔鏡的EMs患者，將25(OH)2D3與從卵巢子宮內(nèi)膜病灶中分離出的EMs細(xì)胞共培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)25(OH)2D3可降低IL-1β、TNF-α 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，降低 IL-8 mRNA、MMP mRNA 及前列腺素活性的表達(dá)。此外，25(OH)2D3還可降低核因子-κВ的表達(dá)，證實(shí)維生素D抑制炎癥和細(xì)胞增殖的功能可以干擾EMS病灶的形成。

5結(jié)論

子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療棘手、復(fù)發(fā)率高。維生素 D 可能通過(guò)影響特殊基因表達(dá)、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制炎癥和影響免疫細(xì)胞功能等多種途徑參與著EMs的發(fā)生和發(fā)展，EMs患者體內(nèi)維生素D水平較低，補(bǔ)充維生素D后會(huì)改變機(jī)體免疫細(xì)胞狀態(tài)及相關(guān)因子水平、抑制異位的子宮內(nèi)膜細(xì)胞增殖、緩解痛經(jīng)，對(duì)EMs具有一定的預(yù)防和治療作用。