腦缺血后周細(xì)胞及相關(guān)血管生成信號通路的研究進(jìn)展

張荻，徐鳴曙，張英杰，程愛芳，管華宗

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海市200120；2.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所，上海市200030

以往針對腦缺血研究大多以神經(jīng)元本身為重點(diǎn)，并形成神經(jīng)元保護(hù)策略。最近幾年逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閷ι窠?jīng)和血管整體保護(hù)的神經(jīng)血管單元(neurovascular unit,NVU)保護(hù)策略，兼顧大腦各結(jié)構(gòu)的整體性和聯(lián)系性。目前腦缺血的治療方法仍以溶栓為主，而溶栓療法側(cè)重溶解血栓，使動脈再通，恢復(fù)血流灌注，并未考慮對神經(jīng)的保護(hù)作用，且有嚴(yán)格時(shí)間窗限制及諸多不良反應(yīng)，故尋求新法十分必要。

腦缺血后，特別是缺血梗死灶周邊區(qū)域的血管生成一定程度上改善了缺血半暗帶血流，為神經(jīng)再生和突觸發(fā)生創(chuàng)造條件；血管生成、神經(jīng)功能恢復(fù)，也決定著腦梗死患者的預(yù)后[1-2]。新生血管形成并不是僅以血管內(nèi)皮細(xì)胞為主導(dǎo)的獨(dú)立修復(fù)機(jī)制，而是以NVU為整體的多種組分間相互作用，包括神經(jīng)再生、突觸重塑等多種修復(fù)機(jī)制。本文旨在明確周細(xì)胞相關(guān)的血管形成機(jī)制，能更好利用新生血管形成調(diào)控NVU穩(wěn)態(tài)，為臨床治療缺血性腦卒中提供新方向。

新生血管主要由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和基底膜構(gòu)成，其形成實(shí)質(zhì)是內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和重組。機(jī)體新生血管形成包括兩種形式，即血管發(fā)生和血管生成(又稱血管新生)。血管發(fā)生指未分化的前體細(xì)胞在原位分化為內(nèi)皮細(xì)胞，再組裝成血管迷路的過程；血管生成指從原始血管網(wǎng)絡(luò)生長和重塑形成有成熟結(jié)構(gòu)功能的血管網(wǎng)絡(luò)過程，包括內(nèi)皮細(xì)胞活化、遷移和增生。血管發(fā)生不同于血管生成，是血管生成的前提和基礎(chǔ)。血管生成主要包括內(nèi)皮細(xì)胞激活、出芽與遷移以及血管成熟，內(nèi)皮細(xì)胞對周細(xì)胞的募集作用在適時(shí)終止血管形成過程并使其形成有正常功能的成熟血管過程中發(fā)揮重要作用[3]。

周細(xì)胞是一類廣泛分布于全身微血管系統(tǒng)，存在于內(nèi)皮細(xì)胞與基底膜之間的結(jié)構(gòu)細(xì)胞。大腦中周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量比例為1∶3～1∶1[4]，其與內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成微血管和組織間隙屏障。周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞不僅在結(jié)構(gòu)上密切相關(guān)，且通過近分泌(或稱細(xì)胞連接)或旁分泌的方式調(diào)節(jié)新生血管形成。周細(xì)胞的募集對血管生成必不可少，其通過給予新生內(nèi)皮細(xì)胞物理和化學(xué)性的支持來維持血管穩(wěn)態(tài)。受缺血缺氧等因素的影響，內(nèi)皮細(xì)胞激活啟動血管生成，在一些細(xì)胞因子的作用下，內(nèi)皮細(xì)胞繼而發(fā)生增殖、遷移，萌生新生血管芽，血管芽在血流沖擊下形成管腔，同時(shí)招募間質(zhì)中周細(xì)胞黏附于新生血管，共同參與血管生成[5]。

1 近分泌

近分泌為周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸，發(fā)揮細(xì)胞協(xié)同作用。

1.1 血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號通路

VEGF是一種特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，它通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激活相關(guān)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控血管生成過程。VEGF介導(dǎo)的各信號級聯(lián)分別參與血管生成各個(gè)過程，直接調(diào)控血管生成的發(fā)生發(fā)展，對血管生成發(fā)揮舉足輕重的作用。

生理?xiàng)l件下，VEGF在成熟器官中表達(dá)較低，而在一些代謝旺盛、血供豐富的組織細(xì)胞中表達(dá)較高，表明VEGF與組織器官的發(fā)育密切相關(guān)，且有研究證明其對各組織器官血管內(nèi)皮細(xì)胞起增殖、遷移和趨化的作用[6]。病理或缺血缺氧狀態(tài)下[7]，周細(xì)胞大量產(chǎn)生VEGF等促血管生成因子，VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGF受體結(jié)合發(fā)揮作用[8]；同時(shí)在胞外基質(zhì)蛋白酶的作用下，血管基底膜溶解，血管內(nèi)皮細(xì)胞向血管外游離，而逐漸形成新生血管，新生血管經(jīng)過重塑逐步形成穩(wěn)定成熟的血管網(wǎng)絡(luò)[9]。

周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用在血管生成中具有極為重要的作用，VEGF在這一過程中扮演重要角色。新生血管形成初期，周細(xì)胞通過分泌VEGF和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管出芽[10]。VEGF大量分泌，可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞快速分泌血管生成素-2(angiopoietins-2,Ang-2)，加速基底膜和壁細(xì)胞(或周細(xì)胞)分解[11]，而血管內(nèi)皮細(xì)胞從基底膜分解處開始形成新生血管芽前體——足體環(huán)，該結(jié)構(gòu)由大量內(nèi)皮細(xì)胞聚集而成。同時(shí)VEGF介導(dǎo)胞內(nèi)Notch-Dll4等信號通路促內(nèi)皮細(xì)胞分化為頂端細(xì)胞(或尖端細(xì)胞)和柄細(xì)胞。頂端細(xì)胞具有較強(qiáng)的遷移能力，其向前伸出絲狀偽足，決定新生血管芽生長的方向和路徑[12]，同時(shí)還負(fù)責(zé)建立錯(cuò)綜復(fù)雜的新生血管網(wǎng)絡(luò)[13]；頂端細(xì)胞附近的周細(xì)胞可分泌內(nèi)源性VEGF，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡；柄細(xì)胞有強(qiáng)大的增殖能力，負(fù)責(zé)形成管腔，維持新生血管芽的穩(wěn)定與成熟[12]，隨后由周細(xì)胞/平滑肌細(xì)胞覆蓋，形成有功能的成熟新生血管。缺血性腦卒中發(fā)生后，梗死區(qū)的不同細(xì)胞中均能表達(dá)VEGF，但程度各異[14]，血清VEGF濃度與腦梗死面積、長期預(yù)后存在一定相關(guān)性[15]。腦缺血發(fā)生后，缺血腦組織中VEGF的表達(dá)在缺血后4 d內(nèi)達(dá)到高峰，7～10 d后下降至正常水平；腦內(nèi)注射外源性VEGF能促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)殘存毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和成熟，從而起促進(jìn)血管生成、恢復(fù)灌注、降低血管通透性的積極作用[16-19]。

VEGF是目前研究最全面的促血管生成因子，其介導(dǎo)各信號通路廣泛參與血管生成整個(gè)過程，控制血管網(wǎng)絡(luò)的發(fā)生發(fā)展，在血管生成過程中扮演重要角色。周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共生共存關(guān)系提示兩者聯(lián)合治療或?qū)θ毖阅X卒中后預(yù)后發(fā)揮積極效應(yīng)。

1.2 Notch信號通路

Notch信號通路是血管腔隙中高度保守的信號通路，參與調(diào)控正常成人血管生成，對原始血管叢重塑、成熟起重要作用[19]；抑制Notch信號通路將損害缺血后的修復(fù)性血管生成[20]，可導(dǎo)致新生血管發(fā)育和/或穩(wěn)態(tài)異常[15]。Notch信號途徑不僅調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞(或周細(xì)胞)的命運(yùn)與功能，且對血管以及周細(xì)胞的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的維持起重要作用。

哺乳動物的Notch基因可以編碼4種Notch受體(Notch 1～4)，5種Notch配體分別為Dll1、Dll3、Dll4、Jagged1和Jagged2。通常情況下，Notch信號的活化需要細(xì)胞間的直接接觸，即配受體結(jié)合以啟動Notch信號通路。血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞表達(dá)Notch3受體，與配體Jagged1結(jié)合后可以促進(jìn)周細(xì)胞增殖、分化或存活；血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Notch1、Notch4以及Dll1、Dll4和Jagged1。Dll4和Jagged1在血管生成過程中起重要作用，其中Dll4從根本上參與調(diào)控VEGF啟動的血管萌出。Dll4主要集中于新生血管末端頂端細(xì)胞中[21]，VEGF是Dll4的正向調(diào)節(jié)因子，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中Dll4和Notch1表達(dá)；而Dll4為VEGF的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子[22]，Dll4的表達(dá)對VEGF反應(yīng)起限制頂端細(xì)胞形成作用。

Notch信號通路與VEGF共同參與調(diào)控血管生成的過程，調(diào)節(jié)Notch信號通路可以促進(jìn)血管生成[23]。血管生成過程中，VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，形成新血管芽的同時(shí)，也促進(jìn)頂端細(xì)胞Dll4表達(dá)。Notch信號通路配受體結(jié)合啟動一系列胞內(nèi)活動，下調(diào)VEGF受體，抑制VEGF反應(yīng)，在VEGF的負(fù)反饋機(jī)制作用下，血管得以在合適的生長密度下形成有功能的成熟血管。此外，Notch信號通路也與周細(xì)胞增殖、募集密切相關(guān)[24]，Dll-Notch信號通路在胚胎發(fā)育過程中作用于血管分支形成及形態(tài)。Dll4通過作用于動脈結(jié)構(gòu)和功能，負(fù)向調(diào)節(jié)血管萌生，進(jìn)而影響組織灌注；而Jagged1則為Dll4的競爭性抑制配體，其作用主要為促進(jìn)周細(xì)胞募集、增殖、分化和存活，敲除Jagged1基因會導(dǎo)致小鼠血管缺陷，但特異性地敲除血管內(nèi)皮的Jagged1基因并不妨礙動脈分化[25]。敲除血管平滑肌細(xì)胞中Notch信號關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子阻斷Notch信號傳導(dǎo)，可導(dǎo)致血管發(fā)育和/或穩(wěn)態(tài)的異常。

Notch信號通路在缺血性腦卒中動脈側(cè)支網(wǎng)絡(luò)的形成過程中起決定作用，上調(diào)Notch信號通路有利于缺血腦組織的血管生成，抑制Notch信號通路則不利于缺血后修復(fù)性血管生成[20]。Notch1是Notch信號通路的主要受體，參與多臟器缺氧或缺血/再灌注的損傷過程[26]。腦缺血后VEGF表達(dá)與Notch1呈正相關(guān)，調(diào)控VEGF/Notch1信號通路可改善大鼠腦缺血性腦損傷[27]；可能因?yàn)槿毖毖醐h(huán)境誘導(dǎo)VEGF等生長因子表達(dá)上調(diào)，從而誘導(dǎo)Notch1表達(dá)，調(diào)控局部血管生成[28]。Notch信號通路在腦缺血疾病中的作用機(jī)制十分復(fù)雜，其在血管生成中的作用仍需進(jìn)一步探索。

2 旁分泌

旁分泌通過彌散作用，調(diào)協(xié)細(xì)胞活動。

2.1 Ang/Tie信號通路

Ang/Tie信號通路在血管形成后期，對血管重塑、成熟以及維持穩(wěn)定空間結(jié)構(gòu)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Ang與VEGF功能類似，在胚胎發(fā)育、多種病理過程中協(xié)同作用，共同調(diào)節(jié)血管生成過程。

Ang與Tie以配受體形式結(jié)合后調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞存活和血管成熟穩(wěn)定。Ang是血管生長必需的因子，也作為一種強(qiáng)效血管保護(hù)劑，由血管周圍細(xì)胞表達(dá)。Ang家族由Ang-1、Ang-2、Ang-3和Ang-4四種分型組成，均為Tie2受體的配體。在4種分型中，Ang-1和Ang-2最為重要。Ang-1由平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞和其他血管周圍細(xì)胞表達(dá)，不僅促進(jìn)新生血管的正確裝配、成熟和重塑，還能對抗由VEGF引發(fā)的血管通透性升高[29]，維持成熟血管系統(tǒng)的穩(wěn)定和結(jié)構(gòu)完整。Ang-2由內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表達(dá)，可以拮抗Ang-1的作用。Tie受體是酪氨酸蛋白激酶受體家族，主要包括Tie1和Tie2。Tie1由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域在VEGF刺激下可參與Tie2信號傳遞[30]；Tie2主要由血管周圍細(xì)胞表達(dá)。Ang-1、Ang-2與Tie2受體有相同的親和力。

Ang/Tie2信號通路可維持新生血管穩(wěn)定。Ang-1結(jié)合Tie2，使其磷酸化，可增加血管周圍細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞遷移，減少血管滲漏[31]，同時(shí)可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的肝素結(jié)合表皮生長因子(heparin binding epidermal growth factor,HB-EGF)表達(dá)，增加其與周細(xì)胞膜表面EGF受體結(jié)合力，從而調(diào)節(jié)周細(xì)胞的運(yùn)動，增加血管穩(wěn)定性[32]。Ang-2通過競爭性結(jié)合Tie2受體，減少內(nèi)皮細(xì)胞與周細(xì)胞間的接連，影響周細(xì)胞對血管的覆蓋[33]。如上所述，Ang-1和Ang-2雖起著相反的作用，但共同維持著血管穩(wěn)定。

Ang-1/Tie2信號對內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用是通過調(diào)節(jié)VEGF信號，影響基底膜和壁細(xì)胞(周細(xì)胞)降解實(shí)現(xiàn)的。在血管生成后期，Ang-1高表達(dá)促進(jìn)壁細(xì)胞(周細(xì)胞)募集與穩(wěn)定，周細(xì)胞產(chǎn)生大量VEGF，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量Ang-2，從而降解周細(xì)胞，導(dǎo)致VEGF信號逐漸減弱，血管壁通透性增加，從而促進(jìn)血管網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定與成熟[34]。腦缺血恢復(fù)期，血管生成素Ang/Tie信號通路激活，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管生成[35]，其介導(dǎo)下缺血半暗帶的血管生成在一定程度上有利于卒中后NVU的自我修復(fù)。

2.2 血小板衍生生長因子-B(platelet-derived growth factor subunit B,PDGF-B)及其受體通路和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信號通路

PDGF-B通路和TGF-β信號通路均為周細(xì)胞發(fā)育和功能調(diào)節(jié)的關(guān)鍵信號通路。

PDGF受體信號通路在血管生成過程中對周細(xì)胞募集起關(guān)鍵作用。在血管發(fā)育生成中，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成并分泌PDGFB，特別是在新生血管芽頂端，PDGF-B的濃度較高，其與表達(dá)在周細(xì)胞表面的PDGF受體-B相結(jié)合，促進(jìn)周細(xì)胞增殖與遷移，周細(xì)胞被募集在內(nèi)皮細(xì)胞周圍；與此同時(shí)周細(xì)胞可分泌VEGF，通過旁分泌的方式作用于內(nèi)皮細(xì)胞，以維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定，促進(jìn)血管重建與成熟[36]。阻斷PDGF-B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞外周細(xì)胞集聚，失去周細(xì)胞包裹的內(nèi)皮細(xì)胞將發(fā)生細(xì)胞凋亡。

TGF-β信號通路可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞生成。周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均以前體形式分泌TGF-β，其受體類型分三種[37]：TGF-βⅠ型、Ⅱ型和Ⅲ型。TGF-βⅠ和Ⅱ型受體主要存在于缺血梗死灶周圍神經(jīng)元、活化星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞表面[38]，Ⅰ型和Ⅱ型受體對TGF發(fā)揮作用缺一不可。Ⅲ型在中樞系統(tǒng)的研究不多見。TGF-βⅠ型可分為ALK1和ALK5兩型，生理狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ALK1和ALK5，周細(xì)胞僅表達(dá)ALK5。ALK1促進(jìn)細(xì)胞募集，ALK5則誘導(dǎo)細(xì)胞靜止[39]，下調(diào)ALK1信號和上調(diào)ALK5活性可干擾內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化，擾亂血管平滑肌細(xì)胞的募集和分化，從而導(dǎo)致血管完整性損傷和周細(xì)胞覆蓋率降低。另外，TGF-β信號通路還對周細(xì)胞分化起重要作用，當(dāng)其受抑制時(shí)，血管周圍細(xì)胞的前體分化為周細(xì)胞系的比例明顯降低，間接破壞血管壁的完整性[39]。

TGF-β與PDGF-B共同參與誘導(dǎo)血管周圍的間質(zhì)細(xì)胞分化為周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，并對周細(xì)胞起增殖、募集、趨化和遷移作用[40-42]，周細(xì)胞募集至內(nèi)皮細(xì)胞并與其形成適當(dāng)?shù)慕佑|后，TGF-β通過自分泌或旁分泌的方式調(diào)節(jié)相應(yīng)的黏附蛋白和神經(jīng)鈣黏素(N-Cadherin)等黏附分子以實(shí)現(xiàn)腦內(nèi)周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附[43]，并自我反饋調(diào)節(jié)其合成及分泌量。

2.3 鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SPK)/鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P)信號通路

SPK/S1P信號通路激活引起細(xì)胞骨架、細(xì)胞黏附及胞間連接的變化，從而影響細(xì)胞的增殖、移行和存活。

哺乳動物的SPK主要有兩種亞型：SPK1和SPK2。SPK1主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞、腎臟及心血管系統(tǒng)，主要表達(dá)于細(xì)胞胞質(zhì)，參與細(xì)胞的存活及增殖[44]；而SPK2主要表達(dá)于腦組織細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞核和線粒體中，與細(xì)胞凋亡等密切相關(guān)[45]，對大腦缺血缺氧等應(yīng)激損傷具有重要的保護(hù)作用。SPK主要通過其催化產(chǎn)物S1P實(shí)現(xiàn)多種生物學(xué)作用。S1P主要由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，通過廣泛結(jié)合表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞的S1P受體1、S1P受體2、S1P受體3，在周細(xì)胞到達(dá)指定位置之前對血管生成起雙向調(diào)控作用[46]。S1P受體1與S1P受體3均大量表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，而S1P受體2僅在內(nèi)皮細(xì)胞的某些特定部位表達(dá)[47]。目前對S1P受體1的研究較多，在生理?xiàng)l件下，腦組織中S1P受體1表達(dá)較少，S1P通路活性較低；在應(yīng)激條件下，腦組織中S1P受體1表達(dá)顯著上調(diào)，S1P通路被激活[48]。

S1P與VEGF具有相似的生理功能[49]，S1P通過自分泌和/或旁分泌的形式，調(diào)節(jié)血管發(fā)生和發(fā)展，并維持新生血管的成熟和穩(wěn)定[50]。S1P可以激活VEGF受體，介導(dǎo)細(xì)胞遷移，而VEGF受體抑制劑則能阻斷S1P介導(dǎo)的細(xì)胞遷移[51]。VEGF在蛋白激酶C介導(dǎo)下，可激活SPK通路，誘導(dǎo)S1P合成增強(qiáng)，通過S1P受體1和S1P受體3促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成等[51]，通過S1P受體2則抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移。同時(shí)，SPK/S1P通路可調(diào)控血管平滑肌和周細(xì)胞向新生血管周圍遷移和聚集。此外，S1P可通過調(diào)控Ca2+水平參與細(xì)胞生長，也可通過自分泌或旁分泌途徑，參與血管增殖、成熟，調(diào)控細(xì)胞骨架重排及細(xì)胞連接中以N-Cadherin、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏素(VECadherin)為基礎(chǔ)的連接，而N-Cadherin作為VE-Cadherin的上游調(diào)節(jié)因子，不僅自身發(fā)揮功能，還激動VE-Cadherin發(fā)揮功能，調(diào)節(jié)腦內(nèi)周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附[38]。

3 其他信號通路

VEGF信號通路、Notch信號通路、Ang/Tie信號通路、TGF-β信號通路和SPK/S1P信號通路在內(nèi)皮細(xì)胞-周細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)源性損傷修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮著主要作用。此外，Shh/Ptc信號通路對Ang信號有調(diào)節(jié)作用[52]，會引起血管生成，能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞生長和存活，同時(shí)可參與周細(xì)胞募集[53]；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α/CXCR4通路參與周細(xì)胞募集、遷移，還可與造血細(xì)胞因子、干細(xì)胞因子和IL-3產(chǎn)生協(xié)同作用，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞形成和成熟及周細(xì)胞的募集[54]；人HB-EGF/ErbBs通路參與周細(xì)胞的募集[55]；Eph/ephrin信號通路不僅調(diào)節(jié)血管生長，還調(diào)控血管壁上內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞行為[56]。

以上通路在周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞參與的腦微血管發(fā)生、募集和分化等進(jìn)程中發(fā)揮協(xié)同作用，共同維持NVU結(jié)構(gòu)和功能的完整性及協(xié)調(diào)性。

4 小結(jié)與展望

總體來說，NVU作為一個(gè)功能單元，在腦缺血發(fā)生時(shí)，缺血缺氧導(dǎo)致該功能單元的穩(wěn)定與平衡被破壞，周細(xì)胞在血管生成和成熟過程中必不可少，其參與內(nèi)皮細(xì)胞的激活、出芽和遷移，同時(shí)也在內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定和成熟上發(fā)揮巨大作用[19]，從而改善NVU失衡狀態(tài)。

周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞作為NVU中重要組成部分，其通過多種信號通路及細(xì)胞分子之間的相互作用，形成復(fù)雜的分子信號網(wǎng)絡(luò)，參與腦缺血不同時(shí)期NVU內(nèi)源性損傷與修復(fù)過程，共同調(diào)節(jié)生理和病理?xiàng)l件下的NVU，包括微血管生成、微循環(huán)調(diào)節(jié)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。

周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞參與NVU內(nèi)源性機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全闡釋清楚。在腦缺血等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，往往伴隨周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)和/或功能的變化。以往認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞為新生血管形成的主導(dǎo)者，周細(xì)胞在血管形成后期共同參與完成血管重塑及穩(wěn)定。最近的研究顯示，在血管形成早期，周細(xì)胞或早于內(nèi)皮細(xì)胞起主導(dǎo)作用，構(gòu)成血管芽，引導(dǎo)新生血管形成[19]。

總之，周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，引導(dǎo)血管芽生，促進(jìn)血管生成，對治療腦缺血等疾病具有重要指導(dǎo)意義。