惡性腫瘤術(shù)后肢體淋巴水腫組織纖維化評估和治療進展

黃婧慧，方凡夫，李柏

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市200433

肢體淋巴水腫是乳腺癌和婦科惡性腫瘤術(shù)后常見并發(fā)癥之一。手術(shù)切除淋巴結(jié)，導(dǎo)致淋巴循環(huán)障礙，組織液在組織間隙中滯留，發(fā)生水腫、慢性炎癥和纖維化等一系列病理改變[1]。肢體淋巴水腫發(fā)生后若未及時治療，富含大分子的水腫液滯留在組織中，水分、蛋白質(zhì)、紅細胞、遷移的免疫細胞和非遷移細胞等在細胞間隙和淋巴管聚集，產(chǎn)生纖維化(角質(zhì)細胞增殖、成纖維細胞增殖和膠原沉積)[2]，組織逐漸變硬，患肢增大增粗，最終造成肢體殘疾。

組織纖維化是淋巴水腫重要病理改變，也是判斷淋巴水腫嚴(yán)重程度和治療效果的重要指標(biāo)[3]。肢體纖維化程度常與水腫程度相關(guān)，臨床上常通過水腫相關(guān)癥狀間接反映纖維化程度，如肢體圍度測量和水置換法，但單純水腫程度評估不能對患者預(yù)后做充分判斷，更應(yīng)該關(guān)心患者的纖維化程度。既往認(rèn)為，組織纖維化是不可逆的病理改變，以預(yù)防為主，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)早期纖維化可治療。纖維化程度的評估和治療具有較大挑戰(zhàn)性[4]，探索有效、規(guī)范、可推廣的纖維化評估和治療方案十分必要。

1 組織纖維化評估

1.1 通過水腫程度間接評估

臨床上常用的淋巴水腫分期標(biāo)準(zhǔn)，對組織纖維化程度做了癥狀表述，在臨床評定時，可將患者癥狀表現(xiàn)與分期標(biāo)準(zhǔn)進行對照，評估組織纖維化程度。

國際淋巴協(xié)會淋巴水腫分期標(biāo)準(zhǔn)將淋巴水腫分成4個階段[5]。0級：潛伏期或亞臨床階段，該階段沒有明顯臨床癥狀，可持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年，此期沒有纖維化。I級：富含蛋白的淋巴液在結(jié)締組織中積聚，可見明顯肢體腫脹，若抬高肢體，腫脹可以暫時消退，此期可能有凹陷性水腫(pitting征)，可能伴有纖維化，但癥狀較隱匿，需要專業(yè)設(shè)備檢測。Ⅱ級：上抬肢體時腫脹不會消退，組織開始纖維化，導(dǎo)致肢體變硬；隨著脂肪和纖維堆積，pitting征逐漸消失。該期最大特點就是肢體組織的纖維化改變。Ⅲ級：淋巴象皮腫，皮膚非常厚，有巨大皺褶，出現(xiàn)皮膚改變，如脂肪沉積、棘皮癥和疣狀增生，此期組織重度纖維化。

1.2 觸診

皮膚膠原蛋白沉積降低皮膚彈性，導(dǎo)致皮膚逐漸硬化。因此，皮膚軟硬程度反映纖維化程度：皮膚越硬，纖維化越嚴(yán)重[6-8]。傳統(tǒng)的觸診利用手指對組織進行按壓，憑手感定性評分。該方法簡單，便于臨床應(yīng)用；缺點是有很大的主觀性，非常依賴操作者的經(jīng)驗，即使是很有經(jīng)驗的操作者，也容易造成誤診。

1.3 通過儀器設(shè)備評估

1.3.1 超聲彈性成像

超聲彈性成像是近年發(fā)展起來的一項成像技術(shù)，最早由Ophir等[9]提出。目前臨床已用相關(guān)技術(shù)檢測組織及病灶彈性硬度，可提供比高頻超聲更多的組織信息[10]。超聲彈性成像可顯示淋巴水腫肢體的皮膚、皮下組織、筋膜層和間質(zhì)液，還可評價纖維化程度，不同類型水腫有不同的超聲特征[11-12]。臨床可通過灰階超聲技術(shù)獲得組織形態(tài)，進而評估皮下各組織厚度；通過超聲彈性技術(shù)分析皮下各組織硬度，觀察組織纖維化程度和淋巴液分布。重度纖維化時，皮下組織呈現(xiàn)中高強回聲，圖像呈現(xiàn)“石板樣”表現(xiàn)，是由液體積聚形成[11,13]。超聲彈性成像具有操作簡便、直觀、無創(chuàng)、可重復(fù)等優(yōu)點，檢查時施力的頻率、大小、方向和彈性感興趣區(qū)域的選擇、評分標(biāo)準(zhǔn)等主觀因素對診斷結(jié)果影響較大。

1.3.2 磁共振淋巴成像

用于淋巴系統(tǒng)疾病診斷的磁共振成像技術(shù)包括常規(guī)T1WI、T2WI、T2脂肪抑制序列、水成像以及間質(zhì)磁共振淋巴管造影術(shù)。在常規(guī)磁共振圖像上，淋巴水腫伴纖維化的主要表現(xiàn)有真皮增厚、皮下組織增厚、網(wǎng)格狀改變、蜂窩狀改變，淋巴水腫基本不引起肌肉組織信號改變[14-15]。Liu等[16]利用淋巴管磁共振水成像掃描下肢淋巴水腫患者，獲得清晰的淋巴管影像，還能顯示腫脹處滯留的淋巴液對周圍組織和結(jié)構(gòu)的影響。

T2脂肪抑制序列可以消除脂肪信號干擾，更有利于顯示淋巴水腫纖維化。李玉來[17]采用T2脂肪抑制序列定量分析和評估繼發(fā)性淋巴水腫分期，以小腿皮下軟組織厚度差作為淋巴水腫分期的指標(biāo)?；紓?cè)小腿皮下軟組織由于纖維化導(dǎo)致彈性下降，限制肌肉組織發(fā)展，從而推斷小腿淋巴水腫分期與皮下軟組織增厚相關(guān)，而與肌肉組織無相關(guān)性。

磁共振淋巴成像因其組織分辨力、空間分辨力、強大的后處理技術(shù)、多平面成像等優(yōu)勢，不僅能提供血液、淋巴、神經(jīng)系統(tǒng)等更為詳細的形態(tài)學(xué)信息，還可用于淋巴、神經(jīng)、經(jīng)絡(luò)等相關(guān)研究[18-22]，能提供很有價值的功能學(xué)信息，成為近來顯示淋巴系統(tǒng)最好的影像學(xué)方法。

1.3.3 皮膚纖維化測量儀

皮膚纖維測量儀(SkinFibroMeter,SFM)是便攜而靈敏的皮膚纖維化測量儀器[23]。該儀器具有兩個獨立的壓力傳感器，一個連接中央的壓力頭，另一個連接頭端的環(huán)形外周。SFM利用皮膚和皮下組織的力學(xué)特性，壓力頭對皮膚施壓，壓力傳感器測量皮膚和皮下組織的反作用力，從而確定纖維化程度，尤其是對始于皮膚和皮下組織交界處的硬化部分(如皮下2～2.5 mm處)。Sun等[4]的研究顯示，水分比率、肢體圍度值和纖維化差值呈正相關(guān)，即水腫越厲害，健側(cè)和患側(cè)的水分差越大，纖維化差值也越大。

SFM的小測量探針(直徑23 mm)可直接壓在任何部位皮膚進行測量，包括不規(guī)則皮膚的表面，檢查結(jié)果有助于早期發(fā)現(xiàn)淋巴水腫肢體的纖維化改變，提供皮膚纖維化的量化數(shù)據(jù)，對臨床診斷和療效觀察提供可靠的方法。但是，SFM對淋巴水腫早期的凹陷性水腫測試可能存在一定局限[3]。

2 組織纖維化治療

由于水腫改善可以緩解纖維化程度，大部分治療研究通過治療水腫間接改善纖維化。

2.1 綜合物理治療

20世紀(jì)30年代，Vodder醫(yī)生開始運用手法淋巴引流治療腫大淋巴結(jié)。隨后Foeldi在手法淋巴引流的基礎(chǔ)上進行改良，配合低彈力綁帶包扎和皮膚護理，同時輔以運動療法，逐步形成目前國際廣泛認(rèn)可的淋巴水腫綜合物理治療。徒手淋巴引流采用有松解效果的特殊手法，降低皮膚硬度，改善纖維化程度[24-26]。低彈力繃帶加壓包扎可增強淋巴管的輸送功能，減輕淋巴液積聚，在有效控制淋巴水腫的同時，還可以減少淋巴水腫導(dǎo)致的皮膚改變，如過度角化和纖維化。運動療法對水腫起輔助治療作用，運動形式包括瑜伽、傳統(tǒng)功法等有氧運動，抗阻、負重訓(xùn)練等無氧運動[27-31]。

2.2 烘綁療法

張滌生教授1964年開創(chuàng)烘綁療法治療肢體淋巴水腫，目前已治療患者萬余例，優(yōu)良率達60%以上，被國際淋巴學(xué)會認(rèn)定為淋巴水腫非手術(shù)治療較為有效的方法之一[32]。張如鴻等[33]比較下肢淋巴水腫患者烘綁治療前后的皮膚組織，發(fā)現(xiàn)電鏡下皮下組織液明顯減少，纖維細胞體積小，細胞核染色質(zhì)塊狀堆積，胞漿內(nèi)容物略減少；吞噬細胞體積增大，胞漿豐富，胞突明顯，多見吞噬現(xiàn)象，在吞噬細胞偽足處可見膠原纖維變細甚至溶解現(xiàn)象；患肢脹感減輕或消失，皮膚角化減輕，組織松軟。

2.3 沖擊波治療

Kubo等[34]建立兔耳淋巴水腫模型，術(shù)后2周兩耳分別接受或不接受低能量沖擊波(0.09 mJ/mm2,200次)治療，4周后，治療組產(chǎn)生更多血管內(nèi)皮生長因子，兔耳厚度降低，淋巴管密度增加。Serizawa等[35]應(yīng)用鼠尾模型也得出類似結(jié)果。

Bae等[36]對7例乳腺癌術(shù)后Ⅲ級淋巴水腫患者進行體外沖擊波治療，治療強度0.056～0.068 mJ/mm2，共2000次脈沖，其中1000次在纖維化最嚴(yán)重的部位，每周2次。連續(xù)4次治療后，患者上肢平均體積減少，皮膚厚度下降，患者自述水腫上肢變?nèi)彳?。體外沖擊波治療淋巴水腫纖維化可以進一步研究。

3 小結(jié)

通過癥狀評估和觸診判斷，不能客觀反映患者纖維化程度，存在較大誤差。超聲彈性成像具有操作簡便等優(yōu)點，但受檢測人員、探頭壓力、角度等方面的影響，如何保證測量準(zhǔn)確性是未來研究應(yīng)該關(guān)注的問題。磁共振淋巴管造影術(shù)造影劑相對安全，組織分辨率高，可動態(tài)觀察淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能，臨床有較高應(yīng)用價值；缺點是費用相對較高。SFM操作方便，敏感性較高，可提供量化數(shù)據(jù)；但對早期凹陷性水腫測試存在局限，且測量結(jié)果欠穩(wěn)定。治療方面，綜合物理治療能有效改善患者淋巴水腫，但對纖維化治療效果相對有限。烘綁療法對改善淋巴水腫纖維化有明顯療效，但屬于熱療法，對腫瘤術(shù)后患者有一定局限。沖擊波療法是目前較為先進的治療方法，期待更大樣本量、更科學(xué)的研究證實其有效性。目前缺少規(guī)范、有針對性的評估和治療繼發(fā)性淋巴水腫相關(guān)組織纖維化的方法，期待未來有更多大樣本、方法科學(xué)的研究探討組織纖維化的評估和治療方案。