腦電技術(shù)在卒中后失語臨床研究中的應用進展

段懌煒，艾娟娟，樊瑞文，黃幸，鄢鶴銘，常靜玲

北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100700

失語癥是因神經(jīng)系統(tǒng)的急性局灶性損傷導致的后天語言學習障礙，發(fā)病率21%～38%[1]，是腦卒中后常見并發(fā)癥。失語癥患者對符號的接受和運用能力受損或喪失[2]，主要表現(xiàn)為自發(fā)語言、聽理解、復述、命名、閱讀和書寫6個方面能力受限或喪失。卒中后失語(post-stroke aphasia,PSA)患者更易產(chǎn)生抑郁情緒[3]，影響神經(jīng)功能恢復，降低生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負擔[4]。

隨著對語言及失語癥研究的深入，越來越多研究者傾向用心理語言學方法來解釋失語癥現(xiàn)象，即根據(jù)患者的外部反應推測其內(nèi)部語言過程。目前，神經(jīng)語言學量表仍是PSA診斷、分級及療效評估的主要工具，但存在種類眾多、標準不一、方法不完善、主觀性強、不能反映內(nèi)部加工過程等缺點，尚需進一步量化和規(guī)范[5]。

腦電圖(electroencephalogram,EEG)是腦神經(jīng)細胞電生理活動產(chǎn)生的信息，具有無創(chuàng)、高時間分辨性、良好空間分布特性、側(cè)重時間上的信息傳遞和處理等特點，可作為客觀反映患者病情和疾病變化的依據(jù)。臨床常利用其高時間分辨率獲得言語產(chǎn)生的時間信息，反映語言的內(nèi)部加工過程，補充行為學檢測的不足[6]，逐漸成為PSA重要的輔助指標[7]。

1 EEG的分類、分析與特征提取

EEG屬于低頻微弱信號，一般10～80μV，頻率0.5～100 Hz。電位(振幅)、時間(周期)和位相構(gòu)成EEG的基本特征。

自發(fā)EEG是在清醒、安靜、閉目狀態(tài)下記錄的腦電信號，是大腦接受外界信息的準備狀態(tài)，反應最基礎的腦活動狀態(tài)，在癲癇、腦瘤、癡呆等神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神分裂癥等診斷中發(fā)揮重要作用。

事件相關(guān)電位(event-related potentials,ERP)是由特定事件(刺激)引起的人腦誘發(fā)電位，反映注意、辨認、決策和記憶等認知功能，代表認知過程中大腦的神經(jīng)電生理改變，與被試者對信息的處理和反應能力有關(guān)[8]。它有3項指標：潛伏期、振幅和腦地形圖。振幅顯示大腦語言認知加工任務的難易程度，潛伏期反映加工的時間進程[8]，腦地形圖表明不同認知過程的腦內(nèi)源[9]。ERP分為外源性成分和內(nèi)源性成分兩部分：外源性成分與人的感覺或運動功能相關(guān)，受刺激信號物理特性的影響較大；內(nèi)源性成分包括P300、N400、失匹配負波(mismatch negativity,MMN)、關(guān)聯(lián)性負變(contingent negative variation,CNV)等，受心理因素影響較大，與人的注意、記憶等認知過程相關(guān)[10]，在腦卒中患者認知障礙的診斷中有重要價值[11]。

EEG具有隨機性和非平穩(wěn)性強、非線性、信號微弱噪聲干擾性強、頻域特征突出等特點，有很多影響因素，EEG的提取與處理對檢測及分析系統(tǒng)有很高要求，通常只能借助統(tǒng)計處理技術(shù)來檢測、辨識和估計其特征。

1.1 分析方法[12-14]

早期由于技術(shù)限制，以目測為主的定性分析手段很難從復雜多變的信號中發(fā)現(xiàn)有意義的信息。隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，20世紀60年代EEG信號分析進入計算機定量分析階段，特別是信號處理與信息處理技術(shù)等在腦電分析中的應用取得很多有意義的進展。

1.1.1 時域分析[15-16]

從時域中直接提取波形的特征信息，直觀性強、物理意義明確，且含有EEG的全部信息，可描述周期和振幅，方法包括波形分析、峰值檢測、相關(guān)分析、直方圖檢測、方差分析、AR模型和波形參數(shù)分析等。

1.1.2 頻域分析[17-18]

將EEG隨時間變化度通過傅里葉變換轉(zhuǎn)換為功率隨頻率的變化，可直接觀察各節(jié)律的分布和變化情況。常用方法有快速傅里葉變換、功率譜分析、腦地形圖、高階譜(又稱多譜)、相干分析、參數(shù)模型、壓縮譜陣等。頻域分析建立在EEG信號具有平穩(wěn)特性的基礎上。

1.1.3 時-頻域分析[19-20]

該方法應用于信號預處理、誘發(fā)電位特征提取、波形辨識、多分辨率分析等領域，提供頻域和時域的聯(lián)合分布信息，能較全面地反映非平穩(wěn)波，特別是瞬態(tài)波的特性，準確提取非線性信號隨時間變化的特征信息。常用分析方法有短時傅里葉變換、維格納分布、小波變換和小波包變換等。

1.1.4 非線性動力學和混沌[21]

該方法適應腦電信號的非線性特征，直接、動態(tài)反映大腦皮質(zhì)興奮程度，并獲得相應的神經(jīng)網(wǎng)絡功能信息，減少線性分析方法產(chǎn)生的精度損失，成為探索腦功能的有力武器。常用方法有關(guān)聯(lián)維、李雅普諾夫指數(shù)、近似熵及其他基于熵的分析方法[22]、混沌等。在多道EEG信號去噪和特征提取方面具有獨特效果，如因子分析、主成分分析和獨立成分分析等，為腦電信號的研究開辟了新途徑。

此外，隨著機器學習理論的興起，機器學習法、模式識別法蓬勃發(fā)展，其中人工神經(jīng)網(wǎng)絡[23](artificial neural network,ANN)、支持向量機[24](support vector machine,SVM)和馬爾科夫模型等是常用模式識別方法。

1.2 特征提取

EEG的特征提取是以特征信號為源信號，確定各種參數(shù)，并以此為向量最初表征信號特征的特征向量，是腦功能信號處理關(guān)鍵技術(shù)之一。特征參數(shù)包括時域信號和頻域信號兩大類，相應的提取方法分為時域法、頻域法和時-頻域結(jié)合法。時域法通過疊加多次刺激誘發(fā)的腦電信號，提取腦電成分，不同刺激下，可發(fā)現(xiàn)誘發(fā)腦電信號間的區(qū)別和聯(lián)系，多用于心理學分析，主要用于誘發(fā)腦電極強的鎖時性分析。頻域法針對EEG固有的頻率特點進行分析，常用方法有能量、功率譜等。時-頻域分析法能去除噪聲，最大限度保留信號的時域、頻域信息。線性判別分析、SVM、ANN以及改進的分類算法等應用于EEG信號的識別，取得良好成果。

2 在PSA臨床研究中的應用

2.1 神經(jīng)損傷及恢復機制闡釋

卒中后腦功能障礙顯著的指標之一自發(fā)振蕩活動的變化，低頻放大[25]和高頻衰減[26]是診斷的重要指標。腦功能改善與腦電信號周圍低頻放大的減少和鄰近α波段功能連通性的增加[27]有關(guān)。

研究人員將非線性動力學技術(shù)應用于疾病腦信號分析，尤其是基于熵概念的測量。其中多尺度熵降低在腦損傷中得到證實[28]。Chu等[29]使用基于光譜和基于熵的測量方法，分析腦磁圖(magnetoencephalography,MEG)的波束形成，定位和量化腦卒中6個月左腦半球卒中失語患者的異常周圍活動，提示左半球周圍神經(jīng)電生理異常與右半球語言任務激活程度相關(guān)；單一受試者光譜和非線性分析可以識別患者語言功能障礙周圍區(qū)域，這些區(qū)域可能是無創(chuàng)腦刺激干預的理想靶點。

既往對卒中后神經(jīng)可塑性的理解主要是基于神經(jīng)成像，不能測量受損語言處理過程中亞秒級的神經(jīng)動力學。PSA發(fā)病后幾個月，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRⅠ)常表現(xiàn)出與任務相關(guān)的激活模式變化，但這些變化與神經(jīng)處理網(wǎng)絡進化結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系尚不清楚。有效的連通性分析通過量化激活在多大程度上反映大腦區(qū)域間有組織的定向互動模式，有助于除外血管損傷等因素的干擾。Gow等[30]對一例右半球PSA左利手患者在發(fā)病1個月和7個月時分別進行聽覺文字圖片驗證測試，對采集的EEG、MEG和MRⅠ數(shù)據(jù)進行有效連通性分析，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)網(wǎng)絡對保留的右半球結(jié)構(gòu)的影響減少，而左半球影響增加，表明大網(wǎng)絡、高時空分辨率的有效連接分析技術(shù)可為PSA患者的康復提供支持任務態(tài)腦功能變化的動態(tài)模式，對PSA患者語言處理的大腦半球分工以及康復過程中適應性反向處理的決定因素提供理論基礎。

常靜玲等[31]對《失語的認知神經(jīng)心理學評估與治療：臨床指南》進行解讀，肯定認知神經(jīng)心理學在失語癥干預中所起的作用[32]，使失語癥的治療變得更加直接和細致。在該理論指導下，根據(jù)語言康復訓練理念，模擬漢語語言理解中的詞圖匹配思維訓練過程，形成語言任務的設計流程，將現(xiàn)代神經(jīng)影像學和神經(jīng)電生理學技術(shù)應用于語言學實驗中，采用f MRⅠ/ERP的先進實驗手段探索漢語語言加機制的新范式，以期為揭示認知障礙類疾病的發(fā)生、發(fā)展和恢復機制提供新方法、新途徑[33]。

蕭演清等[6]基于圖延遲命名任務采集患者的行為學結(jié)果和ERP信息，探討失語癥恢復的機制以及與語言治療的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療后不同時間窗有不同的腦電變化，認為由于ERPs具有加工過程與腦的高同步性特點，可以區(qū)分患者的認知加工策略，有望成為失語評估及探討失語癥恢復機制的有效手段。Wernicke失語的理解障礙被認為是語音和語義過程受損的綜合結(jié)果，但認知過程和語言理解之間的關(guān)系只能通過離線神經(jīng)心理學任務來推斷。Robson等[34]分析ERP的N400和語音映射負波(phonological mismatch negativity,PMN)潛伏期，證明在理解過程中，語音感知和單詞理解之間有直接聯(lián)系。樊瑞文等[35]對ERP內(nèi)源性成分N400誘發(fā)實驗的實驗范式進行探討，旨在設計更加適合PSA患者康復的語言任務。

2.2 康復靶向神經(jīng)調(diào)節(jié)目標設定

命名困難是失語癥最持久的癥狀之一[36]，圖像命名涉及多個神經(jīng)網(wǎng)絡，可用于探測失語癥患者語言缺陷的模式。基于頭皮電位測量計算潛在的神經(jīng)電活動，為局部腦活動的時間過程提供重要信息。Singh等[37]用高密度EEG和源分析方法對2例PSA患者在圖片命名任務中做出正確和錯誤反應的時空動態(tài)進行跟蹤和比較，發(fā)現(xiàn)刺激開始后300～550 ms時間窗內(nèi)恢復左側(cè)顳葉和額葉能力，有助于患者做出正確反應，表明對這些區(qū)域的靶向神經(jīng)調(diào)節(jié)可以改善失語癥患者的治療效果。Lucchese等[38]對PSA患者進行高強度語言治療，發(fā)現(xiàn)治療后在語法正確和有意義字符串方面，患者失匹配負波MMN振幅增加，MMN振幅的增加和有意義的字符串可以在結(jié)構(gòu)和詞匯層面證實神經(jīng)可塑性的變化，與PSA患者臨床癥狀的改善相關(guān)，證實誘導MMN是促進功能語言恢復的有效方法。

經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)將微弱的極化直流電(12 mA)傳遞到腦皮層，是PSA患者圖像命名康復輔助治療手段[39]。非線性動力學分析可以反映神經(jīng)網(wǎng)絡的動力學特征，是研究腦皮層網(wǎng)絡動態(tài)變化和提取相關(guān)信息的有力工具。Piai等[40]記錄腦卒中患者左顳葉病灶EEG，結(jié)合行為學、電生理測量和結(jié)構(gòu)連接，描述左腦卒中后語言功能代償背后的神經(jīng)可塑性，發(fā)現(xiàn)患者和健康對照在限定語境中左向化α-β振蕩率均有所下降，α-β振蕩率右側(cè)偏依賴于雙側(cè)顳葉之間白質(zhì)連接的概率。神經(jīng)活動的直接測量可為預測語言恢復，評估神經(jīng)康復進展提供重要標志物，并為治療性神經(jīng)調(diào)節(jié)設定目標。

2.3 療效評價

ApEn是描述信號復雜性和規(guī)律性的方法，能度量時間序列的不規(guī)則性，直接反映皮質(zhì)電活動的變化和興奮性高低[41]；當大腦處理信息能力減弱時，ApEn減小[42]。Wu等[43]為確定卒中后3～6個月發(fā)作的失語癥患者是否可以從tDCS加語言治療中獲益，使用ApEn分析皮質(zhì)激活變化，表明tDCS可在刺激電極下直接增加皮質(zhì)興奮性，并促進與語言相關(guān)的皮質(zhì)網(wǎng)絡連接。非線性分析可以反映語言任務過程中的皮層激活。吳鋼等[44]對接受重復經(jīng)顱磁刺激的PSA患者多時點選擇6個腦電非線性分析指標(D2、L1、Cx、ApEn、PD2-點關(guān)聯(lián)維數(shù)、K2-柯爾莫哥諾夫熵)與語言功能評分進行分析，證實重復經(jīng)顱磁刺激治療左半球腦梗死后失語的整體效果優(yōu)于常規(guī)療法。

Sarasso等[45]對13例左腦卒中患者在連續(xù)2次模仿言語治療后，分別用高密度睡眠EEG記錄腦電活動，西方失語癥成套測驗(Western Aphasia Battery,WAB)進行語言評估，將腦皮層可塑性變化與EEG睡眠慢波活動調(diào)節(jié)(slow-wave activity,SWA)相聯(lián)系，結(jié)果表明，治療中激活的大腦區(qū)域SWA變化可能反映這種干預所引起的急性塑性變化，可將SWA作為一種長期臨床結(jié)果的預測因子和療效的無創(chuàng)評估手段。Ofek等[46]用聽覺誘發(fā)電位(auditory-evoked potentials,EP)評價詞語情感價值對被試的影響，發(fā)現(xiàn)兩組情緒詞匯的P3振幅均較大，PSA患者N1振幅較小，P2和P3出現(xiàn)延遲。

3 結(jié)語

EEG是一種流行的測量技術(shù)，其時間分辨率在毫秒范圍內(nèi)，且不具有侵襲性，可用性廣，成本較低，包含大量關(guān)于人腦功能和神經(jīng)障礙的信息[47]，可為臨床診斷提供客觀、定量的依據(jù)。腦電可用于PSA患者的評估，尤其是在認知功能不能得到充分評估或評估不明確的情況下。腦電技術(shù)在卒中后語言功能障礙臨床研究中的應用主要集中在認識發(fā)病機制和療效評估方面，可幫助臨床醫(yī)生精確診斷病情、預測疾病進程、選擇最佳治療方案，基于腦電的腦機接口技術(shù)可能有助于提高康復效果。

EEG的缺點在于精度不高，信噪比低，信息量較少，需要進行前期大量訓練才能使用。腦電信號有其特殊的重要性，研究難度具有挑戰(zhàn)性，需要眾多學科支持。隨著計算機技術(shù)的快速發(fā)展，EEG能夠根據(jù)振幅、功率、頻率和節(jié)律性量化成數(shù)值、比率或百分比，使普通醫(yī)護人員直接、簡捷地了解患者腦功能狀態(tài)，提高診斷及預后評估的準確性，有助于醫(yī)生和患者家屬更好地作出醫(yī)療決策。

EEG在卒中后語言功能障礙疾病研究中的應用還不夠成熟，存在一些問題，如方法多樣，種類繁多，研究的樣本量小，每種方法的應用優(yōu)勢尚不明確，相應的臨床結(jié)果及解釋模式欠統(tǒng)一。

各種研究對EEG進行評估，只得到有限的證據(jù)表明各種EEG技術(shù)在PSA的診治、康復及療效評價中有益。未來可以開展大樣本、多中心、更高質(zhì)量的臨床研究，進行深入、動態(tài)觀察，尋找EEG在此類疾病中應用的高級別循證證據(jù)。目前神經(jīng)影像技術(shù)不斷發(fā)展進步，在認識腦功能障礙中也起到重要作用，在研究中要注意聯(lián)合多種適合技術(shù)。