中醫(yī)藥對膿毒癥免疫調(diào)節(jié)的研究進展*

胡冠宇 胡亞坤 胡伊人 沈夢雯 錢風(fēng)華 錢義明△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200080；2.徐州醫(yī)科大學(xué)，江蘇 徐州 221000；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080）

膿毒癥是感染導(dǎo)致的破壞性的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是指病原微生物侵入人體引起感染，同時伴有多種炎癥介質(zhì)、細胞因子等參與的全身炎癥反應(yīng)，是急診科、ICU常見的急危重?。?]。2016美國重癥醫(yī)學(xué)會（SCCM）與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會（ESICM）聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0定義及診斷標準，定義為：機體對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，強調(diào)“危及生命的器官功能障礙”［2]。機體免疫功能紊亂繼發(fā)免疫抑制是膿毒癥的主要發(fā)病機制，即由對感染、創(chuàng)傷等致病因素過度的炎癥反應(yīng)發(fā)展至免疫麻痹或抑制。免疫相關(guān)治療已成為當前膿毒癥治療研究的熱點。近年來對于膿毒癥及其并發(fā)癥的認識和治療研究有很大的進展，但嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的病死率仍高達30%～50%，特別是真菌菌血癥病死率高達50%以上，已成為危重患者主要的死因之一［3]。目前西醫(yī)范疇，治療膿毒癥主要為抗感染、器官保護、液體復(fù)蘇等，并無特異性治療且療效尚且不佳。中醫(yī)藥治療膿毒癥優(yōu)勢在于免疫調(diào)節(jié)。細胞免疫一直是中醫(yī)免疫的研究重點，中醫(yī)藥不僅可以調(diào)節(jié)免疫監(jiān)視過程，并且對免疫逃逸也有一定的作用［4]本文旨在中醫(yī)藥對膿毒癥免疫調(diào)節(jié)作用進行綜述，為臨床中醫(yī)藥治療膿毒癥提供新的思路與方向。

1 膿毒癥免疫紊亂機制

1.1 過度炎性反應(yīng)（全身炎癥反應(yīng)）

膿毒癥時，機體炎癥因子過度釋放，從而形成失控的、持續(xù)放大的全身炎癥反應(yīng)（SIRS）。機體內(nèi)有多種內(nèi)源性抗炎癥介質(zhì)和自然抑制物參與調(diào)節(jié)炎癥因子的作用，如IL-4、IL-10、IL-13等均能明顯抑制TNF-α和IL-1的合成與釋放，并降低促凝活性［5]體炎癥反應(yīng)失控所致的膿毒癥不僅與炎癥介質(zhì)過度表達有關(guān)，也與機體內(nèi)源性抑制物的產(chǎn)生不足有密切關(guān)系；當致炎癥介質(zhì)產(chǎn)生過量或抗炎癥因子相對合成不足時，抗炎癥因子與炎癥因子平衡失調(diào)，可出現(xiàn)以全身炎癥反應(yīng)為特征的病理性改變，董智曼［6]根據(jù) TNF-α、IL-2R、IL-6、IL-8和IL-10濃度變化構(gòu)建的免疫狀態(tài)分型，提出以上炎癥指標有望成為判斷膿毒癥患者預(yù)后的敏感指標，細胞因子的變化發(fā)生在72 h后，早于危重病評分。章德文等［7]提出，膿毒癥時外周血單核細胞高表達ILT4，與血清IL-6高水平及單核細胞MHC-Ⅱ低表達率相關(guān)，導(dǎo)致病死率增加。

1.2 免疫麻痹（免疫抑制）

多項抗炎治療在臨床應(yīng)用的失敗使人們重新重視膿毒癥免疫紊亂狀態(tài)，且目前已有不少臨床試驗證實，給予免疫增強劑可改善免疫抑制狀態(tài)，但大多數(shù)免疫調(diào)節(jié)治療的臨床療效缺少循證依據(jù)。何源等［8]進行了肺炎合并膿毒癥造成外周調(diào)節(jié)性T細胞含量與炎癥應(yīng)激反應(yīng)、免疫應(yīng)答的相關(guān)性研究。研究表明：外周血Treg表達量增高，可直接影響機體炎癥應(yīng)激反應(yīng)的程度以及液體免疫功能。肺炎合并膿毒癥患兒外周血Treg表達量顯著增高，可直接影響機體炎癥應(yīng)激反應(yīng)程度及體液免疫功能。蔣政宇等［9]研究了IRAK-M抑制炎癥反應(yīng)通路進而加重膿毒癥免疫麻痹的相關(guān)病理機制，并且提出IRAK-M可能為膿毒癥患者免疫狀態(tài)和免疫調(diào)節(jié)治療的靶點。孫杭等［10]提出膿毒癥患者的發(fā)生與免疫抑制相關(guān)，CD4/CD8比值下降，體內(nèi)補體C3被消耗，膿毒癥患兒MODS發(fā)生風(fēng)險的免疫學(xué)指標。馮敏等［11]研究結(jié)果證實，經(jīng)治療后患者 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞的百分比較治療前顯著增加；而CD8+細胞的百分比無變化?；颊叩腜T、APTT、TT、FIB以及INR較治療前有明顯降低，表明膿毒癥患者經(jīng)CVVH治療后，免疫抑制功能減弱，免疫系統(tǒng)和凝血功能逐漸正常。俸小飛等［12]指出常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療能有效清除嚴重膿毒癥患者體內(nèi)過度釋放的炎性因子，改善患者早期微循環(huán)，重建免疫功能穩(wěn)態(tài)，能促進器官功能的恢復(fù)，有效降低病死率。CVVH可以非選擇性地清除膿毒癥患者機體內(nèi)的炎性因子、尿素氮、血清肌酐等中、小分子代謝終產(chǎn)物，改善血流動力學(xué)，重建機體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，在治療膿毒癥方面具有良好的應(yīng)用前景。盡管近年來有關(guān)膿毒癥發(fā)病機制的研究已經(jīng)取得了較大進展，但其根本機制還遠未澄清［13]。對PD-1/PD-L1在膿毒癥中作用的研究，有助于進一步闡明膿毒癥的發(fā)病機制，適當應(yīng)用相關(guān)的手段可達到治療和緩解膿毒癥患者預(yù)后的目的，未來應(yīng)進行更多的臨床試驗來驗證抗PD-1/PD-L1抗體在膿毒癥治療中的有效性及安全性。

2 膿毒癥免疫治療現(xiàn)狀

膿毒癥的治療原則為早期診斷、及時處理，重點在于采取各種措施進行抗感染、阻斷炎癥反應(yīng)及血流動力學(xué)復(fù)蘇，改善患者通氣、血流動力、氧合和組織灌注功能［14]，但不能取得理想的療效，死亡率仍然居高不下，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對膿毒癥的治療已進入瓶頸期。盡管膿毒癥免疫治療在動物實驗上取得卓越成效，但臨床試驗情況不容樂觀，只有對膿毒癥免疫調(diào)控機制進行更深入的研究，才能找到更有效的治療方法。已有許多學(xué)者針對免疫系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)劑進行了研究，有學(xué)者對C1-酯酶抑制劑（C1Inh）進行了研究，部分患者使用后出現(xiàn)免疫功能抑制［15]。中醫(yī)藥在免疫調(diào)節(jié)上也發(fā)揮了優(yōu)勢地位，有實驗發(fā)現(xiàn)，升清降濁中藥升降散具有抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫紊亂的作用［16]。

3 中醫(yī)對膿毒癥免疫功能紊亂治療的認識

3.1 病因病機

膿毒癥在中醫(yī)學(xué)中并無相對應(yīng)的病名，根據(jù)膿毒癥的臨床特征，屬于中醫(yī)學(xué)中“傷寒”“溫病”“喘證”“關(guān)格”“急黃”“血證”“脫證”“臟竭證”等范疇，是一個由“熱證”走向“脫證”的過程［17]。膿毒癥的病因復(fù)雜，概括起來可以分為外感六淫、疫毒；外傷、燙火傷、中毒等；內(nèi)生熱毒、瘀血、痰濁［18]。 近年來許多醫(yī)家提出“瘀”為膿毒癥的始發(fā)因素，既是始發(fā)因素，也是病理產(chǎn)物，貫穿著膿毒癥的整個病情過程［19]。

3.1.1 邪盛正不虛 膿毒癥的初期以邪實為主，表現(xiàn)為“邪盛正不虛”的病理變化；外感熱毒或邪氣入里化熱，聚而成毒，熱毒壅塞，煎津為痰，邪氣阻滯脈絡(luò)，可導(dǎo)致血滯成瘀。邪氣主要包括痰、瘀、濕等［20]。此時患者正處于全身炎癥反應(yīng)中，即SIRS，表現(xiàn)為播散性炎癥細胞活化和炎癥介質(zhì)泛濫到血漿并在遠隔部位引起全身性炎癥。機體免疫功能雖然屬正常，但開始降低。值得思考的是，有學(xué)者統(tǒng)計此階段在臨床治療中，介入使用多種抗細胞因子和抗炎癥藥物，甚至?xí)黾铀劳雎剩?1]。

3.1.2 虛實夾雜 “邪氣時時所熵，正氣時時所殃”。隨著病情的不斷深入發(fā)展，病變表現(xiàn)為“虛實夾雜”的復(fù)雜狀態(tài)。虛有氣血陰陽虧虛之分，實有熱毒瘀血痰濁之別，絡(luò)脈瘀滯。此階段歸屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇，也是膿毒癥時所呈現(xiàn)的免疫抑制狀態(tài)［22]。此時抗炎因子、免疫細胞因子被活化，抗炎因子泛濫入血，免疫功能進一步降低，即代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS），CARS與SIRS同時存在，相互增強，機體免疫功能進一步紊亂。有研究發(fā)現(xiàn)［23]益氣復(fù)脈類中藥兼具促炎、抗炎雙向調(diào)節(jié)作用，其益氣養(yǎng)血、平調(diào)陰陽。對機體內(nèi)環(huán)境平衡及膿毒癥的免疫紊亂病理狀態(tài)，具有雙向調(diào)節(jié)作用，可增強機體免疫功能。

3.1.3 邪盛正衰 虛實夾雜階段進一步發(fā)展則進入極期，極期突出為“正衰邪盛”及“正亡邪陷”的狀態(tài)，邪氣獨盛，正氣不支，邪盛內(nèi)傷，氣血受損，陰陽失衡，以致精氣耗竭，臟氣衰竭，最終發(fā)生臟器衰竭，臨床上辨證為氣陰耗傷證、陽氣暴脫證、內(nèi)閉外脫證［22]。此時機體免疫功能徹底紊亂，可能會出現(xiàn)免疫麻痹（免疫抑制）現(xiàn)象，持續(xù)免疫抑制狀態(tài)是導(dǎo)致膿毒癥患者死亡的主要原因。已有學(xué)者采用以逆轉(zhuǎn)持續(xù)免疫抑制狀態(tài)為基礎(chǔ)的免疫治療方法進行基礎(chǔ)實驗研究，并取得良好的療效，為膿毒癥的治療提供了新的方向。

3.1.4 正虛邪戀 膿毒癥恢復(fù)期多表現(xiàn)為“正虛邪戀”的狀態(tài)。機體氣血陰陽俱損，通常表現(xiàn)為氣虛陰傷與氣虛陽傷兩大證候。這個階段機體免疫功能仍然處于紊亂階段，較邪盛正衰階段持續(xù)免疫抑制狀態(tài)有所改善，但免疫學(xué)上的改變最終使機體戰(zhàn)勝病原體的能力嚴重受損，已經(jīng)有實驗證實抗免疫細胞凋亡治療可以有效提高 CLP 大鼠的生存率［24]。

3.2 辨證分型治療

膿毒癥患者免疫功能紊亂，以扶正貫穿整個膿毒癥的治療中。

3.2.1 清熱解毒 膿毒癥早期常采用清熱解毒法拮抗內(nèi)毒素，清除炎癥介質(zhì)和細胞因子，常用的經(jīng)典方劑有黃連解毒湯、涼膈散等。魏玉芬［25]研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯的作用機理并非一味中藥能概括，而是多藥合用、多通路、多途徑、多靶點共同作用產(chǎn)生，其中來源于黃連、黃芩、黃柏的黃酮類、環(huán)烯醚萜苷類及生物堿類對CLP誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠有顯著的保護作用，與調(diào)節(jié)免疫相關(guān)。王兵［26]提出西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用加味涼膈散在早期膿毒癥解毒抗炎、攻邪安正，調(diào)節(jié)免疫功能方面顯示出良好的治療前景。冷建春等［27]觀察了清瘟敗毒飲對氣營兩燔證膿毒癥患者的臨床療效以及對血清免疫學(xué)指標的影響，證實清瘟敗毒飲能有效抑制早期膿毒癥患者過度免疫應(yīng)答，減少過度免疫應(yīng)答對機體自身的損害。楊興才等［28]提出中藥抗炎合劑可明顯改善嚴重膿毒癥患者免疫功能紊亂，提高嚴重膿毒癥患者對感染細菌清除率，減少嚴重膿毒癥患者危重評分，降低病死率。胡星星等［29]用白虎湯治療毒熱內(nèi)盛證膿毒癥患者，在減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能、保護器官功能方面優(yōu)于地塞米松，且無激素不良反應(yīng)。

3.2.2 通里攻下 通里攻下法是通過糞便的排泄，減少了內(nèi)毒素在腸道中的蓄積，減少細菌的增殖，改善了微循環(huán)，增加了血流量，減少過量細胞因子的產(chǎn)生，降低免疫反應(yīng)，最終可以減輕嚴重的腹腔感染和多器官功能紊亂綜合征。代表性藥物為大黃，方劑首推大承氣湯，具有促進腸道功能恢復(fù)，保護腸道屏障，遏制腸道細菌和內(nèi)毒素移位，降低膿毒癥患者血中內(nèi)毒素及炎癥因子水平，促進臟器功能恢復(fù)，改善預(yù)后。余丹鳳等［30]研究證實了大承氣湯可以縮短嚴重膿毒癥患者的機械通氣及住ICU時間，改善APACHEⅡ和MODS評分。嚴晶晶等［31]則用大承氣湯保留灌腸膿毒癥患者，能提高膿毒癥的療效，并可顯著降低免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、補體C3等血清免疫學(xué)指標水平。黃燦等［32]通過實驗研究大承氣湯可以通過提高外周血的中性粒細胞吞噬率及改善胸腺指數(shù)改善膿毒癥大鼠的免疫功能。

3.2.3 活血化瘀 膿毒癥為毒邪入侵，感染多為熱毒之邪，熱毒熾盛，入營入血，血熱互結(jié)，敗血郁滯，瘀血乃成，屬于“血瘀證”范疇。活血化瘀中藥能通過不同的作用途徑防止血小板聚集、降低血管內(nèi)皮細胞通透性和血黏度，從而改善微循環(huán)、防止DIC發(fā)生的作用，從而對膿毒癥炎癥反應(yīng)、免疫功能及預(yù)后的改善起著重要的作用［33]。常用的活血化瘀類中藥有川芎、赤芍、丹參、紅花、桃仁及當歸等。有學(xué)者［34]評價血必凈注射液對重癥膿毒癥患者機體炎性反應(yīng)和細胞免疫功能的影響，觀察外周血T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+CD8+和CD14+單核細胞人類白細胞抗原 （HLA）-DR表達的變化，結(jié)果外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+升高，CD14+單核細胞HIA-DR表達上調(diào)。說明血必凈注射液可降低重癥膿毒癥患者機體炎性反應(yīng)，糾正細胞免疫功能紊亂，有助于改善患者病情。付慧［35]探討丹參川芎嗪注射液對膿毒癥患兒外周血前白蛋白、降鈣素原、TNF-α及T細胞亞群的影響，發(fā)現(xiàn)丹參川芎嗪注射液治療小兒膿毒癥的療效顯著，能夠明顯降低患兒機體炎癥反應(yīng)，提高機體免疫力，且具有較高安全性。

3.2.4 扶正固本 膿毒癥晚期或已達到MODS階段時，采用扶正固本法可改善機體免疫功能、減輕內(nèi)毒素對機體的損傷，保護和改善臟器功能，常用的方劑有四君子湯、四逆湯及生脈散等。張國剛［36]報道參附注射液能夠維持促炎/抗炎平衡，雙向調(diào)節(jié)膿毒癥患者的免疫功能。馬建齊［37]觀察參芪扶正注射液對膿毒癥外周血淋巴細胞亞群及預(yù)后的影響，得出參芪扶正注射液能夠調(diào)節(jié)細胞免疫功能，改善膿毒癥患者預(yù)后的結(jié)論。更有學(xué)者［38]提出生脈注射液對膿毒癥患者免疫功能具有調(diào)節(jié)作用。

3.2.5 扶正貫穿始終 在膿毒癥的各個階段，雖然辨證分型治療，但萬變不離扶正。扶正固本貫穿了膿毒癥治療的整個過程。吳艷春等［39]探討了解毒益氣活血方對嚴重膿毒癥患者免疫功能的影響。他們選擇了51例ICU嚴重膿毒癥患者，對其中的25例患者在西醫(yī)常規(guī)治療的方法上加用解毒益氣活血方，觀察患者炎癥細胞因子及CD14+單核細胞人類白細胞抗原-DR（HLADR）的表達百分率等，結(jié)果顯示炎癥細胞因子明顯下降，CD14+單核細胞HLA-DR表達明顯上升，解毒益氣活血方結(jié)合西醫(yī)治療能明顯調(diào)節(jié)患者的免疫功能。黎萍等［40]研究扶正解毒方對膿毒癥大鼠免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，扶正解復(fù)方可有效抑制膿毒癥大鼠血清IL-6、IL-10、TNF-α等炎癥因子水平以及白細胞、中性粒細胞計數(shù)，降低PCT、CRP含量，有效調(diào)節(jié)細胞免疫水平，有利于免疫功能恢復(fù)。王丁超等［41]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方扶正敗毒顆?？梢栽缙诟纳剖軗p器官的功能，改善膿毒癥患者的病情，有效降低病死率，調(diào)節(jié)免疫功能，縮短病程，改善預(yù)后。

4 先安未受邪之地

依據(jù)中醫(yī)“治未病”理論，姜春華先生“截斷扭轉(zhuǎn)”學(xué)說，在氣分證時介入中藥干預(yù)具有良好的阻斷病情發(fā)展功效，是扭轉(zhuǎn)病情的關(guān)鍵時期。膿毒癥的發(fā)生發(fā)展符合外感熱病的傳變規(guī)律，在膿毒癥的發(fā)展過程中，要把握“肺損而治節(jié)無能，殃及全身氣機升降出入”“毒聚陽明，正邪對峙”“邪入少陽或邪伏募原”這3個病機轉(zhuǎn)折點，把握病情變化和轉(zhuǎn)歸，提前干預(yù)，防止病情傳遍出現(xiàn)危證，從而達到“治未病”的目的。

5 小結(jié)與展望

監(jiān)測膿毒癥機體免疫功能的變化及其轉(zhuǎn)歸是制定免疫調(diào)節(jié)治療方案的基礎(chǔ)及依據(jù)，但目前尚缺乏能應(yīng)用于臨床并綜合評價整體免疫功能狀態(tài)的指標體系。中醫(yī)藥是中國傳統(tǒng)醫(yī)療的重要組成部分，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)其在西醫(yī)治療效果不佳時有其獨特的療效，近年來，中醫(yī)藥被給予高度的關(guān)注。中醫(yī)藥多靶點的功效在免疫調(diào)節(jié)中有不可替代的作用，因此，要發(fā)揮中醫(yī)藥在膿毒癥免疫調(diào)節(jié)中的作用。不少醫(yī)家認為中醫(yī)藥在急危重癥中發(fā)揮療效甚輕，但已有許多臨床試驗證實中醫(yī)藥膿毒癥免疫調(diào)節(jié)中取得顯著療效，在今后膿毒癥的治療中，中醫(yī)藥免疫調(diào)節(jié)成為一個新的研究方向，為治療提供新的切入點。