小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀及進展

張 也 張 艷 賈 剛

（1 江蘇省徐州市新沂市中醫(yī)院，江蘇 新沂 221400；2 江蘇省徐州市新沂市鐵路醫(yī)院，江蘇 新沂 221400；3 河南省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 鄭州 450003）

研究表明，SCLC的發(fā)病和長期吸煙密切相關。在歐美國家，由于控煙及吸煙模式的改變，SCLC發(fā)病率正逐年下降，而我國發(fā)病率仍相對較高。SCLC來源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，具有侵襲性強、增殖迅速、多伴有癌旁內(nèi)分泌及更容易發(fā)生早期轉移的特點。臨床上初治患者中約70%已出現(xiàn)對側肺及遠處轉移，雖然SCLC對放化療較為敏感，但是緩解期短，復發(fā)率高，且大部分SCLC患者是老年人、有吸煙史者或者重度吸煙者，常伴有多種慢性基礎疾病，治療的效果往往受到影響，因此總體療效不佳，中位生存期（mOS）不超過1年，兩年生存率不超過5%，預后極差。近年來，基于對SCLC分子生物學認識的深入以及生物信息學的進步、大數(shù)據(jù)平臺的建立，SCLC治療領域取得了一些進展，雖然尚未能改變SCLC治療的格局，但也值得我們及時進行學習、總結，并探索出新的對策。

1 手術治療

手術治療在小細胞肺癌領域的地位經(jīng)歷了“肯定-否定-再肯定”的演變歷程。在SCLC治療的初期階段，手術治療曾一度是首選甚至是唯一的治療手段，隨后人們逐漸發(fā)現(xiàn)SCLC手術治療療效明顯差于NSCLC，當時并不清楚確切的原因。直至1973年英國醫(yī)學研究協(xié)會進行了一項研究[1]對比手術治療和放療的效果，發(fā)現(xiàn)手術療效不及放療。1994年，另一項研究[2]顯示，化療序貫放療后，加與不加手術治療，生存期和生存率并無差別。這兩項研究提示人們，手術無論作為單獨治療手段還是作為綜合治療的一部分都不能使SCLC患者獲益，當時的人們認為，SCLC在診斷時就是全身性疾病，治療應以全身性治療為主，并不適合手術治療。從此，外科手術淡出了SCLC治療的主流領域。然而，回顧既往的研究不難發(fā)現(xiàn)，入組人群中含有較多的分期較晚的SCLC患者，且手術方式也大多是創(chuàng)傷比較大的全肺切除或擴大切除術，這勢必使得手術的獲益受到影響。對于分期較早的SCLC，選擇創(chuàng)傷較小的手術方式，會不會給患者帶來獲益呢？基于以上反思，自2010年以來，陸續(xù)有多個學者對既往有手術治療參與的病例進行了大宗的回顧性研究，得出了與之前不同的結論。美國的Schreiber[3]等研究發(fā)現(xiàn)手術治療腫瘤分期為：T1N0M0的局限期小細胞肺癌（LD-SCLC），其效果明顯優(yōu)于放化療。提示對于早期的SCLC，手術治療可使患者獲益。Varloto[4]及Benny等[5]通過回顧性分析SEER數(shù)據(jù)庫中SCLC的手術治療病例，均發(fā)現(xiàn)在早期SCLC中手術治療的價值以及不同的手術方式對治療效果的不同影響。我國第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院和中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的病例分析也顯示：對于早期小細胞肺癌手術治療組5年生存率優(yōu)于非手術治療組[6-7]。上述研究結果的發(fā)表，使得越來越多的研究者和臨床醫(yī)師開始重新審視手術在SCLC綜合治療中的地位，與此同時，美國抗癌協(xié)會（AJCC）主導的TNM分期系統(tǒng)也逐漸進入SCLC領域并指導治療?，F(xiàn)在主流的觀點認為，SCLC治療前除了廣泛期、局限期的傳統(tǒng)分期外，還需要詳細地進行TNM分期，尤其是對淋巴結轉移的情況進行準確評價，對于分期為：T1-2N0M0的患者，推薦優(yōu)先進行手術治療，術后再進行輔助治療。對于其他分期者，仍然選擇全身化療為主的綜合治療策略。

2 化 療

2.1 一線化療：SCLC細胞對化療高度敏感，且極易發(fā)生遠處轉移和復發(fā)，所以化療對于小細胞肺癌一直是非常重要的治療手段，貫穿整個小細胞肺癌治療的各個階段，包括早期SCLC手術后的輔助化療，不能手術的LD-SCLC和ED-SCLC的挽救化療。1970年代，臨床試驗證實了CAV（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿）方案的確切療效，該方案開始成為SCLC的標準治療方案[8]。1980年代，一項對比EP方案和CEV方案（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春新堿的III期隨機臨床研究發(fā)現(xiàn)EP組較CEV組獲得了更長的OS（14.5 個月 vs.9.7 個月，0.001），且血液學毒性較低。此后，EP方案取代CAV方案成為SCLC一線治療首選方案[9]。一個包含四項隨機研究的薈萃分析[10]顯示，卡鉑聯(lián)合依托泊苷（EC）方案和EP方案具有相似的療效，二者在不良反應譜方面有所差別，可在不同的人群中選擇應用。對于LD-SCLC患者，EP或EC方案化療聯(lián)合胸部放療為標準治療方案，客觀緩解率（ORR）可達80%以上，中位生存時間（OS）為17個月。對于ED-SCLC患者，化療是主要治療手段，一線化療方案為EP或者EC方案，ORR為50%～70%，但遠期療效明顯差于LD-SCLC[11]。對于臨床I期（cT1-2N0M0）SCLC患者，雖然缺乏大規(guī)模隨機對照研究證據(jù)，考慮到SCLC容易復發(fā)、轉移的特點，目前專家共識推薦術后行含鉑兩藥方案為主的輔助化療（EP/EC等）。Meta分析[10]顯示，含鉑方案比不含鉑方案具有更高的緩解率和更低的死亡風險，因此，不含鉑化療方案僅可作為不能接受鉑類化療的SCLC患者的備用方案。

為了改善化療的療效，日本的學者進行了一項研究，用伊立替康聯(lián)合順鉑組成IP方案用于廣泛期小細胞肺癌（ED-SCLC）治療，取得了較EP方案更好的療效。此后多個研究中心進行了驗證，結果不盡一致，但是Meta分析表明，IP方案可以使患者的OS獲益，因此NCCN及ASCO指南均推薦該方案為ED-SCLC的一線治療選擇?？紤]到上述研究中伊立替康的劑量不一，且均不超65 mg/m2，可能會影響療效，我國胸部腫瘤研究協(xié)作組（CTONG）嘗試對伊立替康的用藥劑量進行優(yōu)化，以期在最大耐受劑量下改善治療效果，目前研究正在進行中，結果值得期待。我國程穎教授主持的一項多中心隨機對照臨床研究[12]發(fā)現(xiàn)對于ED-SCLC，氨柔比星聯(lián)合順鉑組成AP方案與EP方案對比達到了非劣效的研究終點，OS較EP組延長了1.5個月，但沒有統(tǒng)計學差異。提示AP方案至少對于中國的ED-SCLC患者來說是一個可選的一線方案。此外改變經(jīng)典方案中的鉑類藥物也是研究的方向之一，另一項來自程穎教授的研究發(fā)現(xiàn)在ED-SCLC治療中，用第三代鉑類洛鉑代替順鉑和依托泊苷組成EL方案在無進展生存期（PFS）方面不劣于EP方案，而在耐受性及患者生活質(zhì)量方面，較EP方案更優(yōu)，因此可以替代EP方案用于ED-SCLC的一線治療。

此外，許多學者從改變化療藥物使用時間、增加聯(lián)合藥物種類、加大藥物劑量、維持化療以及化療聯(lián)合靶向治療等多個方面進行了嘗試，大多以失敗告終，均未能改變臨床實踐。

2.2 二線化療：雖然SCLC對初始化療敏感性高，但療效難以維持較長時間，大部分在1年內(nèi)復發(fā)或者進展，臨床上，根據(jù)對一線治療的反應和從一線治療結束到復發(fā)/進展的時間將SCLC復發(fā)分為三類：復發(fā)時間＜3個月，屬于難治性復發(fā)（原發(fā)性耐藥），推薦應用：紫杉醇、多西他賽、吉西他濱等第三代化療藥為主的方案，也可以選用伊立替康或者拓撲替康；復發(fā)時間在3～6個月，屬于耐藥復發(fā)（繼發(fā)性耐藥），首選標準二線單藥拓撲替康或者氨柔比星，有效率在10%左右，上述第三代化療藥物也可選擇；復發(fā)時間在6個月以上者，屬于敏感復發(fā)（敏感耐藥），推薦應用原化療方案，有效率仍可達25%～40%。可以看出，拓撲替康在SCLC二線化療中地位顯著，但其有效率甚低，療效存在較大提升空間，新近的一項研究發(fā)現(xiàn)[13]，順鉑聯(lián)合伊立替康較標準二線治療（單藥拓撲替康）可顯著改善OS，針對我國患者人群的相關研究也得出了相似的結論。提示該方案可作為二線化療的選擇之一。

3 放 療

SCLC對放療也非常敏感，尤其對于LD-SCLC來說，目前指南推薦采用EP方案聯(lián)合胸部放療作為首選治療方案[14]。一項Meta分析顯示[15]，行同步放化療與單純化療相比局部復發(fā)率減少25%～30%，2年生存率提高5%～7%。關于放療介入時機的問題曾存在過爭議，3項對比同期放化療和序貫化放療的臨床研究證實，同期放化療的療效顯著優(yōu)于序貫化放療[16-18]。因此，放療應于化療的早期開始，目前指南推薦，應最遲在第2周期化療開始時（化療開始后一個月以內(nèi)）進行[19]。關于放療的方式和劑量，Turrisi等[20]進行的一項隨機對照研究，比較EP方案聯(lián)合放療（1次/天對比2次/天）對LD-SCLC患者的療效，兩組放療總量均為45 Gy。結果顯示，超分割組較常規(guī)分割組中位生存期及5年生存率均有改善，提示加速超分割的胸部放療替代常規(guī)胸部放療進一步提高了LD-SCLC療效。對于ED-SCLC，放療可用于對化療敏感的患者，研究表明胸部放療可減少胸部疾病的復發(fā)，提高患者2年生存率，且耐受性良好。腦部轉移是SCLC治療失敗的重要原因，無論LD-SCLC還是ED-SCLC經(jīng)過治療后達到完全緩解的，約50%在2年內(nèi)出現(xiàn)腦轉移?；诖?，歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）進行了一項三期臨床研究EORTC 08993[21]，發(fā)現(xiàn)預防性腦照射（PCI）對所有治療后達到CR或nCR的LD-SCLC患者和PR療效以上的ED-SCLC患者均能降低腦轉移發(fā)生的概率并帶來生存獲益。而今年剛剛發(fā)表在The Lancet Oncology雜志上的一項日本的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)[22]，對于以鉑類藥物為基礎的化療達PR以上療效且經(jīng)顱腦MRI確認無腦轉移的ED-SCLC患者而言，實施PCI并未帶來生存獲益。兩項研究結果不同的原因可能是：該研究排除了無癥狀性腦轉移；亞洲和歐洲種族、人群的差異；觀察組58%患者隨后接受了延遲放療。相對來說，日本的研究設計更加嚴謹，所以最新的臨床指南，將ED-SCLC患者緩解后行PCI治療從1類證據(jù)降為2A類證據(jù)，建議對ED-SCLC患者，慎重選擇PCI治療。

4 靶向治療

近年來，靶向藥物越來越多地應用于惡性腫瘤的治療，SCLC領域靶向治療進展主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

4.1 抗血管生成藥物：貝伐珠單抗是抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，已被用于晚期NSCLC的治療。最近發(fā)表的一項研究表明[23]，ED-SCLC患者一線治療中，貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療可以改善患者的PFS，OS卻無明顯獲益。但是亞組分析表明，一線治療后繼續(xù)接受貝伐珠單抗維持治療可以使患者得到生存獲益（HR，0.60；0.011）。

4.2 PARP抑制劑：2015年來自美國的一項多中心的隨機對照臨床研究[24]探究化療聯(lián)合PARP抑制劑Veliparib或安慰劑在ED-SCLC一線治療中的有效性與安全性。結果表明，veliparib聯(lián)合雙藥化療科明顯改善ED-SCLC患者的PFS，但是OS未見有意義的獲益。考慮到SCLC中患者中BRCA突變概率較低，可能需要更多的Biomarkers以篩選出更多獲益人群，才能取得更好的療效。

4.3 抗體耦聯(lián)細胞毒藥物：Rova-T是一種人源化的DLL3單克隆抗體耦聯(lián)DNA損傷劑，在SCLC的二線治療中有一定的探索。發(fā)表在Lancet雜志上的Rova-T治療復發(fā)SCLC的I期研究[25]顯示，該藥治療SCLC在PFS和ORR上均可帶來明顯的獲益，尤其在DLL3+≥50%的患者中，緩解率更高。在二線、三線治療中，與化療相比Rova-T均表現(xiàn)出了更高的有效率和更長的1年生存時間。

4.4 多靶點抑制劑：安羅替尼作為我國自助研發(fā)的一個多靶點的抗血管生成藥物，兼具抗血管生成和抑制腫瘤生長的作用，其在NSCLC患者三線及以上治療的有效性和安全性已得到了初步驗證。SCLC三線及以上治療目前亦缺乏標準方案，安羅替尼在此類患者中療效如何，目前相關的臨床試驗也正在進行中。

5 免疫治療

近幾年來，免疫治療成為腫瘤研究的一大熱點，由于與眾不同的作用機制，而被腫瘤研究者們寄予厚望。SCLC異質(zhì)性強，基因組不穩(wěn)定，腫瘤突變負荷較高，理論上對免疫治療會比較敏感，所以免疫治療在SCLC領域也進行了許多探索。目前主要針對于EDSCLC患者，多以聯(lián)合治療為主，包括免疫治療和化療、免疫治療和靶向藥物以及免疫治療之間的聯(lián)合等。細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白-4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）抑制劑伊匹單抗（ipilimumab）是首個用于SCLC研究的免疫治療藥物，一項Ⅲ期臨床研究[26]發(fā)現(xiàn)，ipilimumab 聯(lián)合標準化療并不能夠改善ED-SCLC的OS和PFS。同CTLA-4相似，程序性死亡受體1（PD-1）及其配體（PD-L1）是另一個有希望的免疫檢查點，二者聯(lián)合應用可以更好地恢復機體對腫瘤的免疫功能。一項III期臨床研究[27]，探索PD-1單抗Nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合Ipilimumab用于敏感復發(fā)的SCLC的二線及以上治療，結果表明，聯(lián)合組可獲得較單藥組更高的ORR（23% vs 11%）和OS（7.8個月 vs 4.1個月）。nivolumab ±ipilimumab也因此成為NCCN指南的推薦方案。此外，免疫治療在SCLC一線治療及維持治療方面的研究也在進行之中，近期療效可觀，最終結果值得期待。免疫治療目前存在的主要問題是缺乏高效、特異的療效預測因子，難以識別出真正的優(yōu)勢人群，使得總體有效率不高，一些臨床研究也因此未能得出陽性結果。免疫治療與細胞毒化療的作用機制和起效方式都有很大不同，傳統(tǒng)的療效評價標準對免疫治療的療效評價存在諸多問題，亟需新的評價標準。關于免疫治療的應用時間目前也沒有統(tǒng)一的說法，這些問題都需要進一步去探索。

6 總結與展望

目前，化療依然是SCLC治療的基石，并貫穿治療的始終，放療的應用范圍較前更廣也更精準化、個體化，手術也成為SCLC綜合治療的重要組成部分，免疫檢查點聯(lián)合治療成為SCLC的二線治療新選擇，多靶點抑制劑為代表的靶向治療在SCLC治療中開始扮演起重要的角色。不可否認，目前SCLC的治療仍然存在諸多問題，療效還遠不能令人滿意，前進的道路上也充滿了挑戰(zhàn)，但隨著對SCLC理解的逐步深入以及各項研究結果的不斷公布，SCLC的臨床實踐正在悄然改變，治療效果也在逐步改善，治療的瓶頸也終將會突破。