肥胖相關(guān)性腎小球病診治進(jìn)展

溫 蕊，周廣宇，趙圓圓，郭建蕾

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 腎病內(nèi)科，吉林 長春130033)

肥胖相關(guān)性腎小球病(ORG)發(fā)病率隨超重及肥胖人群增加而逐年上升，其發(fā)病可能與肥胖引起的血流動力學(xué)改變、RAAS激活、胰島素抵抗、脂質(zhì)異常沉積、炎癥相關(guān)，進(jìn)一步導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子異常分泌，促進(jìn)ORG進(jìn)展。臨床上主要表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的蛋白尿，伴或不伴血尿、腎功能異常，治療方法包括減輕體質(zhì)量、藥物和手術(shù)治療。ORG臨床表現(xiàn)不典型且具體發(fā)病機制尚未完全明確，對其癥狀早期識別并針對可能的發(fā)病機制積極干預(yù)，對于預(yù)防不良臨床后果具有重要意義。

1 ORG流行病學(xué)現(xiàn)狀

隨著人們生活水平提高，飲食習(xí)慣隨之改變，超重和肥胖人群在全世界人口中所占比例增長迅速，在1978-2013年間，全球范圍內(nèi)成年男性中超重和肥胖人口比例從28.8%上升至36.9%，女性則從29.8%上升至38.0%[1]。到了2030年，預(yù)計全球超重人群將逾20億[2]。肥胖引起的腎損害在1974年首次由Weisinger 等[3]報道，此后陸續(xù)有研究明確腎小球肥大、局灶節(jié)段性腎小球硬化與肥胖有特定相關(guān)性[4-6]。Kambham等[7]于2001年將此病變正式命名為肥胖相關(guān)性腎小球病(ORG)，且經(jīng)統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)ORG發(fā)病率由 1986-1990 年的 0.2% 上升至 1996-2000 年的 2.0% 。2001-2015年美國ORG檢出率則進(jìn)一步增加至2.7%[8]。在我國，陳慧梅等[9]對2002年2月至2006年11月中在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院腎臟病研究所進(jìn)行的10093例腎活檢標(biāo)本采集中，有90個活檢標(biāo)本呈ORG表現(xiàn)(約占總統(tǒng)計量的0.89%)，5年間ORG發(fā)病率從0.62%上升到1.0%。可見，近年ORG發(fā)病率增長迅速，需引起重視。

2 ORG中肥胖的診斷

WHO主要通過BMI值判定肥胖。成人BMI 18.5-24.9 kg/m2為正常體質(zhì)量，25-29.9為超重，30-34.9為Ⅰ度肥胖，35-39.9為 Ⅱ度肥胖，≥40為Ⅲ度肥胖。但BMI在肥胖的判定中可受到性別，種族，年齡和健康狀況等可影響肌肉質(zhì)量的因素干擾[10]，故不能完全反映體脂分布的差異。根據(jù)體脂分布部位的不同，將肥胖分為腹型肥胖和外周型肥胖。陳慧梅等[11]研究明確了在中國人群中，腹型肥胖是肥胖引起腎損害的獨立危險因素。中國人有總體脂不多但易在腹腔內(nèi)積聚的傾向，故積極防治腹型肥胖是降低疾病風(fēng)險的重要舉措。

反映腹型肥胖的指標(biāo)主要有腰圍(WC)，腰臀比(WHR)，腰身比(WHtR)，錐削度指數(shù)(CI)，內(nèi)臟脂肪分布(eVAT)等。WC較WHR更能有效反映腹部脂肪的分布情況，且于非透析和已透析的慢性腎臟病(CKD)患者中，WC比年齡、BMI、WHR在評估死亡風(fēng)險及其他不良臨床后果中均具有顯著優(yōu)勢[12]。在亞太地區(qū)，建議男性WC>90 cm，女性WC>80 cm作為肥胖的標(biāo)準(zhǔn)。國內(nèi)有研究建議我國女性WC>85 cm為較合適的標(biāo)準(zhǔn)[13]。CI、eVAI作為兩種新型測量指標(biāo)，其應(yīng)用需考慮計算繁瑣、器械昂貴和電離輻射等因素，且對于公眾肥胖信息采集的難度較大。WC等測量方式簡便，但需考慮人為操作誤差的影響。因此，需根據(jù)臨床或科研需要合理選擇。

3 ORG發(fā)病機制

肥胖造成脂質(zhì)過多沉積于腎臟內(nèi)，直接引起腎臟損傷，而由肥胖所引發(fā)全身性疾病如高血壓、胰島素抵抗等也可能間接參與了ORG發(fā)病發(fā)展。因此，ORG發(fā)病機制復(fù)雜，誘因眾多，目前尚未被完全明確，而已知可能的致病機制如下。

3.1 腎臟血流動力學(xué)改變

超重及肥胖時腎臟血流灌注增加，繼而造成以入球小動脈為主的腎臟血管擴(kuò)張，引起腎小球高灌注、高濾過和高血壓。腎臟超濾可直接對足細(xì)胞施加高流體剪切應(yīng)力，引起足細(xì)胞肥大。腎小球高血壓則可刺激足細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)顯著表達(dá)，后者活性增強加速足細(xì)胞凋亡，致其自基底膜脫落。以上改變共同作用使腎小球濾過屏障受損，產(chǎn)生蛋白尿。Cortes等[14]研究表明腎小球內(nèi)壓力急劇增加可進(jìn)一步刺激膠原蛋白IV等系膜基質(zhì)產(chǎn)生，促進(jìn)腎小球硬化及纖維化。肥胖也可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，致腎血管壓力升高 ，腎小球硬化和纖維化。因此，對肥胖進(jìn)行早期干預(yù)可改善腎臟“三高”，對延緩ORG進(jìn)展具有重要意義。

3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活

脂肪組織可產(chǎn)生RAAS系統(tǒng)的所有組成成分。肥胖者脂肪組織顯著增加，后者釋放大量血管緊張素原后激活RAAS系統(tǒng)，合成血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮。一方面，血管緊張素Ⅱ使腎血管收縮(出球小動脈為主)，致腎小球內(nèi)壓升高，腎臟超濾。另一方面，血管緊張素Ⅱ通過激活管腔內(nèi)Na+-H+交換體和基底膜上的Na+-K+-ATP酶，或直接作用于鹽皮質(zhì)激素受體，共同促進(jìn)Na+重吸收，Na+重吸收增加激活管-球反饋，致腎小球濾過率升高，腎臟超濾，腎臟損傷[15]。最新研究表明[16]高濃度醛固酮可使足細(xì)胞相關(guān)分子(包括腎素蛋白，足細(xì)胞脂質(zhì)體，腎小球足突細(xì)胞膜黏蛋白和足細(xì)胞標(biāo)記蛋白)的mRNA和蛋白表達(dá)顯著降低，進(jìn)而激活足細(xì)胞中Wnt / β-catenin信號通路參與ORG的發(fā)病，Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKK1)作為Wnt /β-catenin信號通路的抑制劑，可能降低醛固酮過量對足細(xì)胞相關(guān)分子表達(dá)的影響，保護(hù)腎臟功能。

3.3 胰島素抵抗

肥胖患者多伴胰島素抵抗，高胰島素血癥往往繼發(fā)于胰島素抵抗。胰島素可通過PI3K/Akt信號通路致NO合成增加，進(jìn)而使血管舒張，血流量增加，引起超濾[17]。高胰島素血癥則通過誘導(dǎo)機體氧化應(yīng)激，促使多種細(xì)胞因子如胰島素樣生長因子1(IGF-1)、TGF-β1合成增加，致內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞增殖，細(xì)胞外基質(zhì)增加，腎臟纖維化。因此，胰島素抵抗不僅造成腎臟血流動力學(xué)改變，還可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激直接引起腎臟損傷，故恢復(fù)胰島素敏感性可能作為延緩疾病進(jìn)展的主要治療措施。

3.4 慢性炎癥

肥胖者體內(nèi)多處于慢性微炎癥狀態(tài)，因脂肪組織作為人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官可釋放多種炎癥因子，包括白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素1 (IL-1)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)等。上述炎癥因子可能通過損傷血管內(nèi)皮、促進(jìn)系膜基質(zhì)沉積和誘發(fā)胰島素抵抗等引起腎臟結(jié)構(gòu)及功能異常。近年的研究強調(diào)了炎癥小體在腎臟疾病中的廣泛作用，其中，NLRP3炎性體激活后可誘導(dǎo)IL-1β和IL-18過表達(dá)，引起腎小管間質(zhì)炎癥。在動物實驗中，NLRP3除參與急性腎損傷及CKD的發(fā)病外，也可促進(jìn)Th17和Th1細(xì)胞發(fā)育引起自身免疫性腎病[18]。最新研究顯示NLRP3在Ang II誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷和線粒體功能障礙中發(fā)揮重要作用[19]。因此，抑制炎性因子及NLRP3炎性體的活化可為延緩ORG發(fā)生、發(fā)展及治療提供新的思路。

3.5 脂質(zhì)沉積

肥胖患者中過多脂質(zhì)沉積于腎臟。一方面，過量的脂肪負(fù)荷壓迫腎周組織血管，腎組織缺血致結(jié)構(gòu)改變。當(dāng)脂質(zhì)沉積于腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)時，致TGF-β和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)過表達(dá)，腎小球系膜基質(zhì)增加，腎小球硬化。另一方面，肥胖狀態(tài)下機體產(chǎn)生大量游離脂肪酸，后者產(chǎn)生的脂毒性與低脂聯(lián)素、高瘦素血癥以及炎癥因子的共同作用，降低了線粒體對脂肪酸氧化效率，致細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸及其代謝產(chǎn)物過度累積，活性氧增加，進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥等不良后果，致細(xì)胞壞死、凋亡。

3.6 線粒體損傷

線粒體內(nèi)脂肪酸β-氧化是腎臟三磷酸腺苷(ATP)的主要來源。肥胖時腎臟脂質(zhì)過量沉積，導(dǎo)致包括小管上皮細(xì)胞，足細(xì)胞和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體體積減小，嵴膜損失，基質(zhì)密度降低。同時，脂質(zhì)沉積，脂質(zhì)過氧化使線粒體內(nèi)活性氧(ROS)產(chǎn)生增多，致心磷脂減少，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，細(xì)胞凋亡。因此，線粒體損傷后降低了線粒體內(nèi)脂肪酸β-氧化的效率，進(jìn)一步加重細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。最新研究提示[20]肥胖誘導(dǎo)線粒體功能障礙可能是通過上調(diào)線粒體結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)的miRNA表達(dá)來實現(xiàn)的。Szeto等[21]通過實驗證明用SS-31(一種保護(hù)線粒體免受氧化損傷的肽)處理高脂肪飲食(HFD)喂養(yǎng)小鼠后，可減輕肥胖對腎臟產(chǎn)生的病理學(xué)影響，包括炎癥和脂質(zhì)累積。同時，SS-31還可以減輕足細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化應(yīng)激，保護(hù)并維持足細(xì)胞功能。Eirin等[22]通過應(yīng)用ELAM(線粒體心磷脂靶向肽)處理HFD誘導(dǎo)的代謝綜合征(MetS)動物模型，提取并觀察其腎髓質(zhì)細(xì)胞線粒體后，證明ELAM可以防止線粒體內(nèi)心磷脂丟失，減輕脂質(zhì)過氧化，從而改善線粒體功能。最新研究表明[23]ELAM也可提高M(jìn)etS動物腎臟管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體密度和心磷脂含量，從而改善微血管重塑，保護(hù)腎血管內(nèi)皮功能。

因此，在ORG發(fā)病中，炎癥、脂質(zhì)沉積及線粒體損傷既可各自發(fā)揮作用，又可相互影響，互為因果。脂質(zhì)沉積可引起細(xì)胞內(nèi)炎癥和活性氧產(chǎn)生，這反過來導(dǎo)致線粒體的氧化應(yīng)激損傷，線粒體作為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)氧化的位點，其損傷后又可加重脂質(zhì)沉積，形成惡性循環(huán)。

3.7 脂肪因子失調(diào)

脂肪組織分泌的細(xì)胞因子稱為脂肪因子。腎臟是這些生物活性物質(zhì)的主要清除場所，也是靶器官。除上文已述的IL-6、IL-1、TNF-α、CRP及MCP-1外，還包括脂聯(lián)素、瘦素、內(nèi)脂素、抵抗素。它們可通過不同機制促進(jìn)ORG的發(fā)生發(fā)展。

脂聯(lián)素來源于脂肪組織，具有抗動脈粥樣硬化和抗炎作用，亦可通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子1(ICAM-1)表達(dá)來抑制微血管損傷，保護(hù)腎臟功能。肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素水平降低，與體重指數(shù)(BMI)和腎功能呈負(fù)相關(guān)[24]。肥胖者血清瘦素水平增加。在腎臟中，瘦素可與腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞上的瘦素受體結(jié)合，刺激TGF-β1高表達(dá)，致Ⅳ型膠原蛋白合成增加，引起腎小球硬化[25]。瘦素也可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起腎臟血流動力學(xué)變化，最終導(dǎo)致ORG發(fā)病[26]。內(nèi)脂素在內(nèi)臟脂肪組織中含量豐富。肥胖可引起內(nèi)脂素水平升高，其可誘導(dǎo)促炎因子及其前體分子如Ⅰ型膠原，纖溶酶原激活物抑制劑1和TGF-β分泌增加[27]，引起腎組織纖維化。抵抗素主要由內(nèi)臟脂肪組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞分泌，除可增強胰島素抵抗外，它還能促進(jìn)IL-6、TNF-α等過表達(dá)引起炎癥反應(yīng)，并誘導(dǎo)細(xì)胞粘附分子和內(nèi)皮素表達(dá)參與血管內(nèi)皮損傷[28]。

4 ORG病理類型

ORG有兩種病理形態(tài)，其一為肥胖相關(guān)性腎小球肥大(OB-GM)，光鏡下僅表現(xiàn)為單純腎小球體積肥大，無球性或節(jié)段性腎小球硬化，系膜基質(zhì)輕度增加，小動脈正?；虺瘦p-中度玻璃樣變，腎小管及間質(zhì)病變較輕，免疫熒光常陰性。其二為肥胖相關(guān)性局灶節(jié)段性腎小球硬化(OB-FSGS)，除腎小球體積增大外，腎小球基底膜可增厚，并同時伴有FSGS，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化，動脈常呈輕-中度乃至重度的透明變性。免疫熒光可見IgM和C3呈節(jié)段性沉積于病變腎小球上。電鏡下二者表現(xiàn)均較輕微，OB-FSGS可見不同程度的節(jié)段性足突融合，但比原發(fā)性FSGS輕。

5 ORG臨床表現(xiàn)

ORG最常見的臨床表現(xiàn)為蛋白尿，患者早期僅有微量白蛋白尿伴GFR輕度升高，隨病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)以中分子蛋白為主的顯性蛋白尿。多數(shù)患者尿蛋白<3.5 g/d，約30%患者可達(dá)腎病綜合征蛋白尿(>3.5 g/d)，即便如此也不伴低蛋白血癥、水腫和高脂血癥等腎病綜合征其他表現(xiàn)。ORG由于缺乏典型臨床癥狀，已發(fā)生蛋白尿的肥胖人群可逾多年未察覺，其就診時可能已存在腎功能不全。除蛋白尿外，約14%患者可合并鏡下血尿，少部分可緩慢進(jìn)展至終末期腎衰

6 預(yù)防及治療策略

因ORG發(fā)病機制尚未完全明確，故治療關(guān)鍵在于早期識別腎損害表現(xiàn)，積極預(yù)防，并針對不同機制治療以延緩疾病進(jìn)展。

6.1 減輕體質(zhì)量

減肥仍然是治療的基石，首先考慮飲食管理、運動干預(yù)。減肥可改善肥胖引起的腎臟超濾[29]，并使ORG患者尿蛋白減少30-50%[30]。但患者通常對飲食和運動療法依從性較差，極大降低了治療效果。因此，減重雖能使ORG的某些癥狀轉(zhuǎn)歸，藥物治療在延緩疾病進(jìn)展方面同樣不可或缺。

6.2 藥物治療

RAAS系統(tǒng)抑制劑 ORG患者中RAAS系統(tǒng)激活，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)可抑制AngII生成，進(jìn)而舒張出球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓，減輕蛋白尿。ACEI/ARB還可增加胰島素敏感性，改善脂質(zhì)代謝，抑制脂質(zhì)過氧化，延緩腎臟病進(jìn)展。

減重藥物 包括中樞性減重藥安非拉酮、芬特明，二者通過抑制去甲腎上腺素和多巴胺再攝取來抑制食欲及誘導(dǎo)飽腹感；腸道胰酶抑制劑奧利司他，其減少膳食中脂肪吸收，未吸收的則隨大便排出，達(dá)到減重目的。胰高糖素樣肽 1(GLP-1)類似物屬兼有減重作用的降糖藥物，包括艾塞那肽、利拉魯肽，其控制血糖的同時又作用于下丘腦GLP-1受體，抑制食欲，使體重減輕。其對足細(xì)胞亦有保護(hù)作用，最新研究表明[31]，GLP-1類似物通過抑制足細(xì)胞的過度自噬，從而延緩ORG進(jìn)展。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑(依帕列凈、達(dá)格列凈)在減重和腎臟保護(hù)方面已成為研究熱點，其通過增強葡萄糖排出使體重減輕，改善胰島素抵抗，并通過抑制腎臟葡萄糖重吸收降低血壓，恢復(fù)腎臟正常的血流動力學(xué)。但SGLT2抑制劑在非糖尿病性肥胖相關(guān)腎病中的作用仍未完全明確，值得進(jìn)一步研究[32]。

胰島素增敏劑 二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物除可減輕胰島素抵抗和改善血脂譜外，二甲雙胍還可抑制腎臟TNF-α的表達(dá)，改善腎纖維化[33]，噻唑烷二酮類藥物也能升高血清脂聯(lián)素水平，進(jìn)而減輕蛋白尿，保護(hù)腎功能[34]。減重藥物雖療效顯著，但需警惕其副作用，中樞類藥物可能使血壓升高、心率加快，奧利司他能導(dǎo)致脂肪瀉、脂溶性維生素缺乏，而腎功能不全時二甲雙胍易在體內(nèi)蓄積引起乳酸酸中毒，因此，需根據(jù)情況謹(jǐn)慎應(yīng)用。

其他藥物 線粒體抗氧化劑(SS-31、ELAM)等對于腎臟的保護(hù)作用，上文中已提及，此處不再贅述。而近年來，肥胖患者中腸道菌群失調(diào)被認(rèn)為可能參與胰島素抵抗的發(fā)病，并引起CKD相關(guān)炎癥[35]，應(yīng)用益生菌包括雙歧桿菌，乳桿菌和鏈球菌等治療，可能延緩CKD進(jìn)展[36]。上述藥物治療腎臟病的效用仍處動物實驗階段，仍需更多相關(guān)研究來評估此類藥物在人類治療中的安全性和有效性。

6.3 手術(shù)治療

對于嚴(yán)重肥胖或藥物治療無效者，減肥手術(shù)不失為一種有效的手段。Chang等[37]研究發(fā)現(xiàn)行Roux-en-Y胃旁路術(shù)可使eGFR小于90 ml/min，1.73 m2患者eGFR下降風(fēng)險性降低58%，血肌酐升高或進(jìn)展為ESRD風(fēng)險降低57%。Imam等[38]研究發(fā)現(xiàn)在平均eGFR為48 ml/min·1.73m2的3、4期CKD患者中，接受減肥手術(shù)者隨訪3年內(nèi)eGFR較對照組高9.8 ml/min·1.73m2。這些研究提供了有力證據(jù)表明減肥手術(shù)能延緩腎臟病進(jìn)展，甚至可以改善終末期CKD患者的腎功能。但減肥手術(shù)后需短期內(nèi)控制飲食，不除外造成部分終末期CKD患者營養(yǎng)不良可能，因此術(shù)前需權(quán)衡利弊，充分評估，預(yù)防并發(fā)癥。

ORG隨著肥胖率的增加而增加，盡管腎臟血流動力學(xué)改變、RAAS系統(tǒng)激活、激素和細(xì)胞因子作用、炎癥以及腎臟細(xì)胞脂質(zhì)沉積、線粒體損傷等均可能導(dǎo)致腎臟損傷，但其具體發(fā)病機制尚未完全明了，因此目前首要任務(wù)是針對上述可能的發(fā)病機制及誘因給予相應(yīng)治療以延緩腎功能惡化。益生菌的應(yīng)用對于恢復(fù)腸道環(huán)境穩(wěn)定效用受到日益關(guān)注。線粒體抗氧化劑對于腎臟炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化的調(diào)節(jié)作用也得到廣泛認(rèn)可。上述藥物在人類治療中的安全性和有效性仍有待證明，需進(jìn)一步探索以指導(dǎo)臨床治療?？紤]ORG缺乏典型臨床表現(xiàn)，因此在未來工作中，對其早期識別，早期診斷和積極預(yù)防有利于預(yù)測ORG高風(fēng)險人群，延緩ORG進(jìn)展。