加減駐景方在眼部疾病的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展*

楊 露 ，郭伊霖 ，張 彤 ，王 冰 ，張 寧

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203； 2.中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203； 3.上海中醫(yī)藥大學(xué)科技實(shí)驗(yàn)中心，上海 201203）

駐景方始載于宋代王懷隱等編著的《太平圣惠方》[1]，由菟絲子（五兩）、車前子（一兩）和熟地黃（三兩）組方，主治肝腎俱虛、目常昏暗，是歷代中醫(yī)眼科治療眼部疾病的常用方劑。從宋代至今，歷經(jīng)原方與加減方的臨床應(yīng)用演變。近年來(lái)，許多研究者擴(kuò)大了該方及其加減方在眼部疾病的應(yīng)用范圍。在此，以駐景方及其加減方的歷史沿革、眼部疾病臨床應(yīng)用、相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究方面進(jìn)行歸納總結(jié)，為該方新藥開(kāi)發(fā)提供依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 歷史沿革

至元代倪維德《原機(jī)啟微》[7]后相繼出現(xiàn)變方，該醫(yī)籍將其易為簡(jiǎn)易加減駐景丸，其增菟絲子（酒制）用量至五兩，車前子用量增至二兩，熟地黃用量增至五兩，另加當(dāng)歸五兩，楮實(shí)子、川椒（炒）各一兩，五味子、枸杞子各二兩，主治肝腎氣虛、兩目昏暗、視物不明。于明代朱《普濟(jì)方》[8]中易為加減駐景丸，在原方基礎(chǔ)上加當(dāng)歸、五味子、枸杞子、楮實(shí)子、川椒等，以增加補(bǔ)血、益氣生精、益精明目、清肝明目及增強(qiáng)滋腎、滲濕等功效，主治肝腎氣虛，視物血少氣多或昏暗漸成內(nèi)障等癥狀，如明代的《普濟(jì)方》、《一草亭目科全書(shū)授眼科》[9]、《證治準(zhǔn)繩·眼目集》[10]、《審視瑤函》[11]和清代的《張氏醫(yī)通》[12]（菟絲子酒煮搗焙，川椒易為椒紅）等均有體現(xiàn)。

當(dāng)代陳達(dá)夫《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》[13]將其易為駐景丸加減方，組方易為菟絲子、楮實(shí)子各八兩，茺蔚子六兩，枸杞、五味子、車前子、木瓜各二兩，寒水石、紫河車粉各三兩，生三七五錢，主治頭眩暈、眼前常見(jiàn)青花、日久不治、瞳變青色、昏苧將失明者，即“視瞻昏渺”“視直如曲”“云霧移睛”“高風(fēng)雀目”“青盲”和“暴盲”等內(nèi)障疾病。后世以該駐景丸加減方使用最廣，其次為孫思邈《銀海精微》中的駐景丸。目前，加減駐景方也逐漸應(yīng)用于年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）、近視、中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎（CSC）和原發(fā)性視網(wǎng)膜色素變性（PRP）等眼部疾病的治療。

2 臨床應(yīng)用

2.1 AMD

AMD又稱老年性黃斑病變，是一種慢性、難愈且發(fā)病率高的眼底疾病。中醫(yī)將其歸入“視瞻昏渺”“視直如曲”等證，指眼外觀無(wú)異常、視物昏朦、視物變形，隨著年齡增長(zhǎng)而視力漸降，終至失明[14-16]。病機(jī)主要為肝腎陰虛、精血耗傷，進(jìn)而脈絡(luò)失養(yǎng)、氣血郁滯，脈絡(luò)瘀損（瘀血、痰濕、郁火），痰瘀互結(jié)；相應(yīng)臨床特征分別為早期干性、早期濕性、滲出期濕性、瘢痕期濕性[17]。

吳德銀[18]予36例AMD患者（癥見(jiàn)黃斑區(qū)中心凹反光消失，26例黃白色滲出水腫、10例斑片狀出血，視力 0.02～0.25）駐景丸加減方（出自《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》，在原方基礎(chǔ)上，兼水腫、滲出者加豬苓、茯苓、薏苡仁等；出血早期者加用生蒲黃、仙鶴草根、白茅，晚期加用紅花、丹參、桃仁、川芎等）水煎服，每日2次，治療1～3個(gè)月后，患者視力均有提高（最高至0.6），且眼底視網(wǎng)膜黃斑區(qū)水腫及出血全部吸收，滲出及機(jī)化部分吸收。王志勇等[19]比較了加減駐景丸（出自《銀海精微》，于此基礎(chǔ)上脾氣虛加黨參、白術(shù)；瘀證者加大薊、小薊、蒲黃；有斑塊者加昆布、海藻）與維生素、蘆丁聯(lián)合甲鈷胺治療AMD的效果，結(jié)果前者的視力改善與治療眼底出血的療效優(yōu)于后者（P＜0.05）。

2.2 CSC

CSC簡(jiǎn)稱“中漿”，是一種由黃斑區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮障礙功能引起的黃斑部病變，臨床特征以神經(jīng)上皮細(xì)胞或同時(shí)伴有色素上皮漿液脫離為主[20]，即出現(xiàn)黃斑區(qū)水腫、滲出等現(xiàn)象。中醫(yī)將其歸為“視瞻昏渺”“視直如曲”“視瞻有色”“青盲”等證[21]，由肝氣郁結(jié)、脾虛失運(yùn)引起。

徐蕓華[22]予CSC患者駐景丸加減方（出自《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》，于原方中去木瓜、寒水石、紫河車粉，酌加當(dāng)歸、川芎、熟地、白芍等，臨床隨證加減），20 d后總有效率達(dá) 93.30% ，40 d 后升至 97.80% 。王山紅[23]取《銀海精微》駐景丸加減方（增加炒谷芽、薏苡仁、山藥、茺蔚子、雞內(nèi)金、木瓜和三七粉，去五味子、人參、熟地、乳香、肉蓯蓉和川楝子，并臨床隨證加減）與地巴唑聯(lián)合煙酸片等分別治療CSC。結(jié)果中藥組總有效率為97%，遠(yuǎn)高于西藥組的 81%（P＜0.05）。

2.3 PRP

PRP是一種由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和感光細(xì)胞結(jié)構(gòu)變性引起進(jìn)展性視野嚴(yán)重缺失的眼底病[24]，具有遺傳性、致盲性等特點(diǎn)，一般人群發(fā)病率為0.02% ～0.05%[25]?！睹貍餮劭讫埬菊摗纷钤鐚⑵浞Q為“高風(fēng)雀目”，病機(jī)為先天稟賦不足或脾胃虛弱而血脈不利，目失濡養(yǎng)。

黃娟[26]予21例PRP患者駐景丸加減方（出自《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》，原方中去五味子、前仁，增加豬肝粉、黑豆、雞內(nèi)金和郁金，制成蜜丸）治療，3個(gè)療程后，14例視力有提高；3例視力無(wú)提高，但隨訪3年視力無(wú)明顯下降；剩余患者未堅(jiān)持服藥，視力漸降，最終失明。

2.4 近視

中醫(yī)將近視歸于“能近怯遠(yuǎn)”范疇[27]，常由心陽(yáng)不足、肝腎俱虛或“稟受生成近覷”“久視傷睛成近覷”等[10]引起。

研究者基于《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》駐景丸加減方，將其用于治療青少年近視，結(jié)果能提升視力。李成之等[28]給予117例（232眼）青少年近視患者駐景丸加減（出自《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》，處方一:楮實(shí)子、炒菟絲子、青皮、秦皮各12 g，茺蔚子18 g，夜交藤30 g，炒紫河車、寒水石、木瓜各9 g，五味子6 g，磨粉為蜜丸蠟包；處方二:處方一去紫河車、寒水石，加枸杞10 g，制法同處方一）治療，結(jié)果視力上升且穩(wěn)定者占83.1%，視力上升、下降在兩處方中無(wú)顯著差異。曾志洪[29]予25例近視青少年駐景丸加減方（原方中去枸杞子）治療，治療后發(fā)現(xiàn)雙眼視力在 1.2，1.0，0.8 以上及無(wú)效的患者分別為 12，6，5，2例，總有效率為92%。

3 實(shí)驗(yàn)研究

3.1 抑制脈絡(luò)膜新生血管（CNV）

加減駐景方可能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）表達(dá)，促進(jìn)重組人色素上皮衍生因子（PEDF）表達(dá)。CNV可由30多種不同的眼病引起，其中AMD和病理性近視是最常見(jiàn)的原因[30]。在AMD相關(guān)類型中，CNV的侵襲性最強(qiáng)，雖僅占AMD患者的10%，但其中90%的患者常有嚴(yán)重視力喪失[31]。且CNV的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是在脈絡(luò)膜血液循環(huán)的缺血和低氧狀態(tài)下，刺激機(jī)體表達(dá)的生長(zhǎng)因子所形成的病理產(chǎn)物[32]。VEGF是血管形成促進(jìn)因子的代表，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的分化、增殖和遷移[33]，作用于血管新生的早期階段[34]。劉彥江[35]以大鼠脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞建立氧化鈷缺氧模型，建模后予駐景丸加減方（源于《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》）治療，結(jié)果駐景丸加減方可抑制模型大鼠脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞VEGF mRNA的表達(dá)，從而可能抑制脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。PEDF則為血管形成抑制因子的代表，PEDF表達(dá)水平降低、VEGF表達(dá)水平升高及二者表達(dá)失衡可能是導(dǎo)致CNV的重要因素[36]。田楠楠等[37]建立豚鼠病理性近視CNV模型，建模后予駐景丸加減方（源于《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》），結(jié)果該公司抑制模型豚鼠VEGF的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)PEDF mRNA表達(dá)，提示可能有抑制CNV形成的作用。

3.2 抑制脈絡(luò)膜缺氧相關(guān)因子

缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）是一種細(xì)胞傳遞缺氧信號(hào)進(jìn)而引發(fā)缺氧效應(yīng)Ⅱ的關(guān)鍵分子，能選擇性調(diào)控促血管生成素-1的表達(dá)，二者共同參與CNV生成，由α和β 2個(gè)亞基組成，且HIF-1α和VEGF能促進(jìn)缺血組織新生血管生成[38]。高娜等[32]采用人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（ARPE-19細(xì)胞系）誘導(dǎo)二氯化鈷（CoCl2）建立缺氧細(xì)胞模型后，以加減駐景方進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果該方能抑制缺氧ARPE-19細(xì)胞中HIF-1α的表達(dá)。

絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶（Akt）能調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)[39]。周志豪等[40]以氪激光建立大鼠CNV模型，分別予加減駐景方（源于《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》）與康柏西普眼用注射液治療。結(jié)果表明，加減駐景方能抑制CNV模型大鼠HIF-1α和Akt的表達(dá)，但作用較康柏西普弱。

3.3 抑制多種信號(hào)通路調(diào)控CNV的形成

陶方方[41]采用氪激光建立大鼠CNV模型，建模后分別予加減駐景方（源于《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》，菟絲子、楮實(shí)子、五味子、枸杞子、茺蔚子、三七粉、三棱、郁金、桂枝、茯苓、生芪和當(dāng)歸等，各155 g）、玻璃體腔注射Conbercept及兩法聯(lián)合治療。結(jié)果除TLR-4蛋白外，加減駐景方組 Akt，mTOR，VEGF，HIF-1α，NF-κB 蛋白相對(duì)表達(dá)量高于Conbercept組和中西藥聯(lián)合組（P＜0.05），但聯(lián)合應(yīng)用效果較好。

4 結(jié)語(yǔ)

AMD、CSC、PRP、近視對(duì)應(yīng)中醫(yī)“視瞻昏渺”“視直如曲”“云霧移睛”“高風(fēng)雀目”“青盲”等范疇。而《本草綱目·昏盲篇》[42]中有記載“菟絲子補(bǔ)肝明目，浸酒丸服；車前子，目昏障翳，補(bǔ)肝腎，同地黃、菟絲子丸服，名駐景丸；地黃補(bǔ)陰，主目如無(wú)所見(jiàn)。補(bǔ)腎明目，同椒紅丸服?！币躁愡_(dá)夫《中醫(yī)眼科六經(jīng)法要》駐景丸加減方為例，方中茺蔚子助明目；五味子益氣生津，補(bǔ)腎寧心；車前子清熱滲濕而明目；木瓜化濕和胃；紫河車粉溫腎補(bǔ)精，益氣養(yǎng)血；寒水石抑紫河車粉之燥性；三七粉補(bǔ)血活血。諸藥合用，各行其效，故臨床療效較好。

眼部疾病病因復(fù)雜，病變部位于眼部，其發(fā)病機(jī)制也不完全明確，故完全治愈常有一定難度。西藥雖可治療，但存在半衰期短、順應(yīng)性差及價(jià)格昂貴等問(wèn)題。中藥經(jīng)典方劑治療眼部疾病有較大發(fā)展前景，但中藥治療疾病也存在一些不足，如某些藥劑處方量大，若以全藥研粉作蜜丸服，服藥量大；若以湯劑入藥，穩(wěn)定性差，且中藥湯劑口服后，眼部吸收較少，這是眼部疾病治療時(shí)口服用藥不可避免的問(wèn)題。同時(shí)，這也成為傳統(tǒng)方劑發(fā)揮眼部治療作用亟待解決的科研問(wèn)題。