癌性疼痛相關(guān)微創(chuàng)介入治療技術(shù)與應(yīng)用進展*

宋春雨 馬云龍 綜述 劉曉光 李 民 審校

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

疼痛是癌癥患者最痛苦且常見的臨床體征之一，癌癥各階段疼痛總體發(fā)生率約50.7%，其中進展期或終末期患者發(fā)生率高達66.4%，且38%的患者訴有中度以上疼痛，絕大多數(shù)患者并未得到有效治療[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯疼痛治療原則結(jié)合適當藥物劑量應(yīng)用的經(jīng)驗，70%～90%的癌性疼痛(癌痛)得以有效控制，但還有20%～30%的患者對藥物反應(yīng)性較差；此外，阿片類藥物的不良反應(yīng)、中樞痛覺敏化及潛在誘導腫瘤增殖和血管形成等作用制約其臨床應(yīng)用[2]。手術(shù)、放化療雖對癌痛控制有積極作用，但癌癥晚期手術(shù)機會喪失、放化療副作用及全身毒性等問題不容忽視。因此，癌痛治療需要綜合性多模式鎮(zhèn)痛方案。

近年來，微創(chuàng)介入治療技術(shù)如經(jīng)皮椎體強化、經(jīng)皮射頻消融和經(jīng)皮神經(jīng)毀損等迅速發(fā)展，逐步成為癌痛管理中的重要輔助治療方法，能使腫瘤獲得局部控制，減少阿片類藥物的消耗和依賴，降低藥物毒副作用，改善生活質(zhì)量。本文對相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用進展進行綜述。

1 經(jīng)皮椎體強化技術(shù)

脊柱轉(zhuǎn)移瘤所致的溶骨性破壞可能導致椎體壓縮性骨折(vertebral compression fracture，VCF)，從而導致持續(xù)性腰背痛，嚴重時影響神經(jīng)功能。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertabroplasty，PVP)和球囊擴張椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP)是椎體強化的標準微創(chuàng)技術(shù)[3]。PVP和PKP是將液態(tài)骨水泥聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)注入椎體中，通過骨水泥的固化作用穩(wěn)定VCF和恢復椎體高度，以及骨水泥的熱效應(yīng)燒灼腫瘤組織和鄰近神經(jīng)，從而緩解疼痛。

Filippiadis等[4]的研究顯示，椎體成形手術(shù)能緩解73%～100%脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的疼痛。Berenson等[5]的癌癥患者骨折評估(Cancer Patient Fracture Evaluation，CAFE)多中心隨機對照研究，納入134例因腫瘤所致VCF存在疼痛的患者，隨機分為PKP組(70例)和非手術(shù)組(64例)，其中PKP組中的65例和非手術(shù)組中的52例隨訪至1個月，觀察治療后1個月反映背部特異性功能狀態(tài)的Roland-Morris殘疾問卷(Roland-Morris Disability Questionnaire，RDQ)評分相對于初始基線水平的變化，結(jié)果顯示，PKP組RDQ評分從17.6分降至9.1分(平均改變-8.3分，95%CI：-6.4～-10.2，P<0.0001)，非手術(shù)組從18.2分降至18.0分(平均改變0.1分，95%CI：-0.8～1.0，P=0.83)，因此認為PKP對于緩解脊柱腫瘤所致VCF引起的疼痛是一種安全有效的治療方法，可在短期內(nèi)迅速減輕疼痛并改善機體功能。PKP術(shù)后失敗時有發(fā)生，可能影響因素包括椎體后壁完整性、后方張力帶功能以及骨折是否位于脊柱活動節(jié)段等。Molloy等[6]的研究評估存在椎體后壁(posterior vertebral body wall，PVBW)缺陷的癌癥相關(guān)VCF患者接受PKP治療的安全性和臨床療效，納入158例228個癌癥相關(guān)性VCF，其中112例伴PVBW缺陷，46例不伴PVBW缺陷，均接受PKP手術(shù)，評價指標包括術(shù)前和術(shù)后疼痛視覺模擬評分(Visual Analogue Scale，VAS)、Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry Disability Index，ODI)、歐洲五維度健康量表(European Quality of Life-5 Dimensions，EQ-5D)、脊柱后凸角、椎體前后高度以及骨水泥滲漏率。結(jié)果顯示，PVBW缺陷組疼痛VAS評分從術(shù)前的7.5分降至術(shù)后的3.6分(P<0.001)，ODI從53降至50(P=0.078)，EQ-5D從0.39增至0.48(P=0.135)，骨水泥滲漏率31%；PVBW完整組疼痛VAS評分從7.3分降至3.3分(P<0.001)，ODI從50降至42(P=0.112)，EQ-5D從0.35增至0.48(P<0.001)，骨水泥滲漏率20%。此外，PVBW缺陷組脊柱后凸角和椎體前后高度改善情況均較PVBW完整組差(P<0.05)。因此，該研究認為PKP可有效緩解存在PVBW缺陷的癌癥相關(guān)VCF患者的疼痛并改善功能，且風險無明顯增加。與此同時，椎體成形不僅可以改善癌癥患者的疼痛，還可減輕多種心理和生理上的不適。Mendoza等[7]的回顧性研究納入79例因多發(fā)性骨髓瘤所致VCF，評價經(jīng)PKP或PVP治療后疼痛、焦慮、嗜睡、疲勞、抑郁和難以清晰思考等情況的改善情況，結(jié)果顯示PKP或PVP術(shù)后不僅疼痛有顯著改善，同時焦慮、嗜睡、疲勞、抑郁和難以清晰思考等情況也有顯著改善，具有統(tǒng)計學差異(均P<0.05)。由于適當?shù)陌Y狀控制有助于改善癌癥患者的整體健康狀況，未來對于癌痛的鎮(zhèn)痛研究需納入對其他癥狀的測量和評價，以全面覆蓋疼痛治療的各個環(huán)節(jié)。目前出現(xiàn)越來越多的椎體強化系統(tǒng)，Benvenue醫(yī)療公司研發(fā)的Kiva VCF系統(tǒng)是椎體成形的新型內(nèi)植物，Kiva系統(tǒng)由PEEK-OPTIMA組成螺旋線圈植入物，其內(nèi)裝載15%硫酸鋇以在X線透視下可見，操作過程類似PKP，在X線引導下用11號骨穿刺針和導針插入器經(jīng)椎弓根入路穿刺，將Kiva工作套管插在導針上方，沿套管在椎體中置入具有形狀記憶的鎳鈦合金Kiva線圈，通過自身重塑在椎體內(nèi)形成一疊均勻直徑的環(huán)，將Kiva植入物裝在線圈上方，抽回Kiva線圈將Kiva植入物裝置在椎體松質(zhì)骨中，通過輸送系統(tǒng)將包含在PEEK植入物中的PMMA直接注射至植入物中心的小槽中，再將植入物與套管和輸送套管分離[8]。Tutton等[8]的隨機、雙盲、多中心、非劣效性研究比較Kiva系統(tǒng)與PKP治療骨質(zhì)疏松性VCF的療效，納入300例骨質(zhì)疏松性VCF，隨機分為Kiva組(153例)和PKP組(147例)，評價2組術(shù)后12個月疼痛VAS評分、ODI和設(shè)備相關(guān)嚴重不良事件(主要終點)，以及骨水泥用量、骨水泥滲漏率和鄰近節(jié)段斷裂情況(次要終點)，結(jié)果顯示Kiva系統(tǒng)在治療效果和風險方面并不劣于PKP，反而在骨水泥用量、滲漏及鄰近節(jié)段斷裂方面起到積極作用。脊柱腫瘤對椎體的破壞、椎體壁缺陷可能影響椎體成形過程和效果，Kiva系統(tǒng)在脊柱腫瘤所致VCF的治療效果和安全性方面也有進一步研究價值。

2 經(jīng)皮消融技術(shù)

2019年3月美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的第2版成人癌痛指南指出，消融技術(shù)可緩解轉(zhuǎn)移性骨癌痛，并預(yù)防骨折、對骨病變行手術(shù)或放射治療及脊髓受壓等骨骼相關(guān)事件(skeletal-related events，SREs)發(fā)生。轉(zhuǎn)移性骨癌痛常見于多種類型癌癥晚期，包括多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌等，主要治療方法是放療。如果藥物鎮(zhèn)痛不充分或存在放療禁忌，經(jīng)皮消融可作為替代鎮(zhèn)痛方案。

經(jīng)皮消融技術(shù)包括射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融、冷凍消融和高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound，HIFU)等，通過使用不同消融模式對腫瘤或神經(jīng)組織進行干擾，破壞腫瘤-骨膜界面的痛覺神經(jīng)傳遞，抑制破骨細胞活性和腫瘤細胞釋放的神經(jīng)刺激因子，實現(xiàn)瘤體減壓，從而減輕疼痛。Deschamps等[9]評估經(jīng)皮消融治療轉(zhuǎn)移性骨癌痛的有效率以及療效的影響因素，對89例接受經(jīng)皮消融手術(shù)患者平均隨訪22.8月，意向治療分析顯示術(shù)后1年完全有效率為67%(95%CI:50%～76%)；多變量分析結(jié)果顯示，腫瘤寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)(轉(zhuǎn)移部位為1～5個)、轉(zhuǎn)移與原發(fā)腫瘤非同時發(fā)生、轉(zhuǎn)移病灶<2 cm、無皮質(zhì)骨和附近神經(jīng)組織侵犯，是經(jīng)皮消融術(shù)后有效率的積極影響因素。

RFA是通過影像引導將射頻針置入腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位，高頻交流電流通過針尖傳導至周圍組織，引起組織發(fā)熱和細胞壞死。其優(yōu)勢是細胞的快速死亡以及消融范圍、溫度的可控性，但不能實時觀察到消融區(qū)域。RFA可以縮小脊柱轉(zhuǎn)移瘤體積從而建立腔隙，以便聯(lián)合椎體成形進行骨水泥注入。Reyes等[10]的多中心、回顧性研究納入49例(72個)脊柱轉(zhuǎn)移瘤伴疼痛的患者，行RFA聯(lián)合椎體成形術(shù)，評估治療前和治療后2～4周疼痛VAS評分、ODI的變化，結(jié)果顯示，疼痛VAS評分從7.9±2.5降至3.5±2.6(P<0.0001)，ODI從34.9±18.3降至21.6±13.8(P<0.0001)，說明兩者聯(lián)用可以緩解脊柱轉(zhuǎn)移瘤引發(fā)的疼痛并改善功能。

微波消融相比于RFA的優(yōu)勢主要在于能獲得持續(xù)更高的瘤內(nèi)溫度、更大的腫瘤消融體積和更快的消融時間。RFA在操作過程中因溫度過高引起組織汽化或炭化，從而形成電絕緣體發(fā)生阻抗效應(yīng)，而微波本身的電磁特性使其并不受阻抗效應(yīng)的影響，允許腫瘤內(nèi)溫度驅(qū)動得更高，在更短的消融時間內(nèi)產(chǎn)生相當大的消融區(qū)；同時，該技術(shù)受“散熱”效應(yīng)影響小，操作時疼痛較少[11]。近期，Deib等[12]報道一項回顧性研究，納入65例77個腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶行微波聯(lián)合骨水泥成形治療，比較術(shù)后24 h、2～4周及20～24周與術(shù)前疼痛VAS評分，以及腫瘤局部控制情況，結(jié)果顯示，平均VAS評分在術(shù)后各時間點分別為1.01、1.71和2.01，顯著低于術(shù)前VAS評分(6.32)，末次隨訪顯示64.6%的患者未發(fā)生腫瘤局部進展，所有患者未出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。這項研究表明微波消融對于緩解腫瘤骨轉(zhuǎn)移的疼痛和腫瘤局部控制具備有效性和持續(xù)性。

冷凍消融是使用有加壓氦氣快速膨脹功能的特制冷凍探針，消融時冰球形成后通過將加壓氦氣快速灌注至冷凍探針中，可在幾秒鐘內(nèi)使溫度降至-100 ℃，從而實現(xiàn)組織快速冷凍消融。在成像期間可實現(xiàn)膨脹冰球清晰可視化，從而使消融區(qū)能夠精確監(jiān)測并達到多個冷凍探針同時使用的目的[13]。但其較RFA的成本更高，操作用時更長。Ma等[14]的回顧性研究納入45例非小細胞肺癌共76處骨轉(zhuǎn)移病變，分別行RFA(63%)、冷凍消融(35%)和微波消融(1.3%)，比較術(shù)后4周與術(shù)前疼痛數(shù)值評定量表評分(Numeric Rating Scale，NRS)變化，放射學評估術(shù)后腫瘤局部控制情況，結(jié)果顯示，NRS由術(shù)前7.5±2.3顯著降至術(shù)后3.7±3.5(P<0.000 01)，術(shù)后3、6和12個月腫瘤局部控制率分別達83%、77%和68%，并發(fā)癥(如血腫形成、放射性疼痛或其他神經(jīng)損傷)的總體發(fā)生率為2.6%。

HIFU是一種完全無創(chuàng)的介入技術(shù)，由產(chǎn)生超聲能量的發(fā)生裝置和將高強度超聲波聚焦成針對明確目標區(qū)域的換能器組成，在MRI或超聲引導下，將高強度超聲波聚焦在小的界限清楚的區(qū)域上，從而實現(xiàn)精確局部消融的目的[15]。HIFU的換能器包含可以在幅度和相位上具有單獨調(diào)節(jié)能力的元件組，將焦點電子轉(zhuǎn)向到不同位置，從而可以在不移動患者的情況下靶向定位至更寬區(qū)域。Hurwitz等[16]的Ⅲ期臨床試驗招募147名受試者，隨機接受MRI引導HIFU治療(112例)或安慰劑(35例)，主要終點HIFU有效率為64.3%，而安慰劑組僅為20%(P<0.001)，超聲疼痛為HIFU的常見不良事件，發(fā)生率為32.1%，病理性骨折(2例)、皮膚燒傷(1例)和神經(jīng)病變(1例)也偶有發(fā)生，但60.3%的不良事件在治療當天即緩解。HIFU作用機制可能是通過消融縮小腫瘤體積，從而減輕周圍神經(jīng)壓力、局部熱效應(yīng)所致神經(jīng)減少和去神經(jīng)化，以及高強度聚焦超聲所產(chǎn)生的空化壓力和聲壓暫時改變細胞形態(tài)，以致膜蛋白功能障礙、膜牽拉引起離子通道激活和細胞膜電位改變；這些變化可以引起神經(jīng)元興奮和動作電位傳遞，通過中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)中傷害性刺激的神經(jīng)調(diào)節(jié)來緩解疼痛；此外，通過其熱效應(yīng)和機械效應(yīng)誘導血管和細胞膜通透性增加，提高細胞代謝狀態(tài)，并增強腫瘤細胞對化療藥物敏感性來增強藥物毒性，還能刺激機體特異性免疫應(yīng)答的抗癌作用，實現(xiàn)腫瘤局部控制[17]。

3 經(jīng)皮神經(jīng)毀損術(shù)

經(jīng)皮神經(jīng)毀損術(shù)主要用于治療腫瘤病變對內(nèi)臟神經(jīng)叢或軀體神經(jīng)直接侵犯所致的疼痛。約75%的患者接受經(jīng)皮神經(jīng)毀損術(shù)后疼痛和生活質(zhì)量顯著改善，但并未顯著影響總體生存率[4,18]。內(nèi)臟神經(jīng)叢神經(jīng)毀損主要包括腹腔神經(jīng)叢毀損(celiac plexus neurolysis，CPN)、上腹下神經(jīng)叢毀損(superior hypogastric plexus neurolysis，SHP-N)、星狀神經(jīng)節(jié)毀損(stellate ganglion neurolysis，SGN)和奇神經(jīng)節(jié)毀損(ganglion impar neurolysis，GIN)等。

腹腔神經(jīng)叢是T5～T12交感神經(jīng)節(jié)后纖維組成的內(nèi)臟神經(jīng)，穿過橫膈在腰椎體的前側(cè)方發(fā)出多個細支交織成網(wǎng)，與迷走神經(jīng)相吻合，伴隨腹主動脈分支再組成肝叢、胃叢、脾叢、胰叢等，到達腹腔臟器，調(diào)節(jié)其功能活動。CPN能夠有效緩解胰腺、肝膽系統(tǒng)、胃遠端、小腸及結(jié)腸等部位癌癥引起的上腹部內(nèi)臟痛，同時可以減少癌痛患者阿片類藥物使用量[19]。

上腹下神經(jīng)叢位于L5椎體尾側(cè)1/3及S1椎體頭側(cè)1/3前方，盆腔器官的內(nèi)臟感覺傳入沿交感神經(jīng)纖維穿過上腹下神經(jīng)叢進入脊柱內(nèi)臟通路[20]，因此，SHP-N適用于盆腔和會陰部位(如卵巢、子宮、宮頸、膀胱、直腸和前列腺等)癌癥引起的疼痛。需要強調(diào)的是，SHP-N術(shù)后殘余疼痛并不少見。Kroll等[21]的回顧性隊列研究顯示，人口統(tǒng)計學特征(如年齡、性別)和腫瘤臨床表征(如盆腔疼痛、腫瘤部位)影響SHP-N的療效。該研究根據(jù)2所大型教學醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中的診斷分類和代碼，確定32例經(jīng)神經(jīng)阻滯有效而接受SHP-N的癌痛患者，定義疼痛緩解率≥50%且緩解時間超過1個月為陽性結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示SHP-N治療后超過半數(shù)患者(53.1%)出現(xiàn)陽性結(jié)果，表明SHP-N對緩解癌痛的有效性；同時還觀察到，經(jīng)SHP-N治療后陽性結(jié)果更易出現(xiàn)在年長的患者(平均年齡59.6歲)，這些患者較少存在盆腔痛且更可能患有膀胱癌；分層分析顯示，不伴盆腔疼痛的女性患者較伴有盆腔疼痛的患者更易出現(xiàn)陽性結(jié)果；同時，該研究也顯示結(jié)直腸癌患者常有盆腔疼痛緩解與SHP-N治療并無顯著關(guān)聯(lián)的情況，可能原因是盆腔疼痛由內(nèi)臟性、軀體性和神經(jīng)性疼痛共同影響。同樣，Mercadante等[22]的系統(tǒng)評價也認為，僅對內(nèi)臟感覺傳入神經(jīng)進行毀損的SHP-N并不足以緩解該類患者的疼痛。

目前，針對SGN治療緩解頭、面、頸部癌痛和GIN治療緩解盆腔或會陰區(qū)癌痛的作用僅見于少數(shù)病例報告，尚缺乏權(quán)威研究結(jié)果。

軀體神經(jīng)毀損主要包括肋間神經(jīng)毀損、三叉神經(jīng)毀損和臂叢神經(jīng)毀損等。Wong等[23]2007年發(fā)表的最大系列研究報道25例癌癥轉(zhuǎn)移至肋骨部位患者接受肋間神經(jīng)毀損，80%的患者疼痛改善率超過50%，56%的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用減少。經(jīng)肌間溝和鎖骨下入路行臂叢神經(jīng)麻醉藥物阻滯對緩解因肺癌或乳腺癌侵犯臂叢神經(jīng)所致的慢性頑固性上肢痛是有效的，同樣，對其進行連續(xù)阻滯能夠持久鎮(zhèn)痛[24]。不可否認，軀體神經(jīng)毀損對癌癥侵犯特定軀體神經(jīng)所致的疼痛有潛在鎮(zhèn)痛作用，但仍需權(quán)威研究結(jié)果進行深入論證。

4 小結(jié)

除上述技術(shù)外，還有植入式鞘內(nèi)藥物輸注、脊髓電刺激、外科神經(jīng)松解等多種腫瘤微創(chuàng)介入治療技術(shù)，都在癌痛管理中發(fā)揮著重要作用。目前，越來越多研究證實這些技術(shù)的臨床應(yīng)用能夠顯著緩解癌癥相關(guān)性疼痛，并有效改善生活質(zhì)量，同時能夠獲得腫瘤局部控制及穩(wěn)定腫瘤性病變。但需要強調(diào)的是，不同介入技術(shù)的應(yīng)用指征需充分考慮全身情況、病變類型和病變部位，并做好并發(fā)癥的預(yù)防與管理，這樣才能使這些介入技術(shù)更加高效和安全。