惡性腹膜間皮瘤治療及預后研究進展*

陳小兵 苗成利 綜述 羅成華 審校

(北京大學國際醫(yī)院腹膜后腫瘤外科，北京 102206)

惡性間皮瘤是一種起源于間皮的高致死性的罕見惡性腫瘤，可發(fā)生在胸膜、腹膜、心包膜及睪丸等組織臟器，其中胸膜間皮瘤約占80%，僅10%～15%發(fā)生于腹膜[1，2]。惡性腹膜間皮瘤(malignant peritoneal mesothelioma，MPM)起病隱匿，預后差，及時治療能有效改善預后。本文就MPM治療及預后的研究進展進行文獻總結(jié)。

1 診斷及分期

1.1 診斷

MPM通常無典型臨床特征，常見癥狀為腹痛、腹脹、腹水及腹部包塊。臨床上常結(jié)合影像學及病理明確診斷并進行分期。MPM的典型CT特征為腹膜不規(guī)則增厚、大網(wǎng)膜呈餅狀受累、腸系膜密度增高、腹部臟器浸潤、區(qū)域淋巴結(jié)腫大、腸壁粘連固定[3]。根據(jù)CT表現(xiàn)，MPM可分為以下3種。①濕型：腹膜彌漫性小結(jié)節(jié)、腹水、腸梗阻；②干型：腹腔內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的較大腫塊，無腹水；③混合型：同時兼有上述兩類的CT特征。病理是MPM的確診依據(jù)，WHO將其分為上皮型、肉瘤型和混合型(雙相型)，上皮型占85.12%，非上皮型占14.88%[4]，其中，上皮型包括管狀乳頭型、微乳頭型、梁柱狀型、實體型等亞型[5]。

1.2 分期

1996年Jacquet等[6]提出腹膜癌指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index，PCI)，對術(shù)中腫瘤負荷進行評估。將腹部劃分為13個區(qū)域，每個區(qū)域的腫瘤負荷評分如下：0分，無肉眼可見腫瘤；1分，腫瘤直徑≤0.5 cm；2分，腫瘤直徑>0.5～≤5.0 cm；3分，腫瘤直徑>5.0 cm或腫瘤融合。上述評分總和即為PCI，最高可達39分。2011年Yan等[7]在PCI基礎上又構(gòu)建了MPM的TNM分期系統(tǒng)(表1)，該系統(tǒng)涉及到腫瘤在腹膜內(nèi)侵犯的程度(T分期)、腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N分期)以及遠處轉(zhuǎn)移情況(M分期)，對于評估疾病進展及預后有指導意義。

表1 MPM的分期系統(tǒng)

T1：PCI 1～10分，T2：PCI 11～20分，T3：PCI 21～30分，T4：PCI 31～39分；N0：無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1：有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M0：無遠處轉(zhuǎn)移，M1：有遠處轉(zhuǎn)移

2 治療

目前，MPM的一線治療方案為細胞減滅術(shù)(cytoreductivesurgery，CRS)聯(lián)合腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)。然而，并非所有患者都適合該方案，我們需要根據(jù)病情進行個體化治療。

2.1 CRS+HIPEC

CRS主要是指全腹膜切除，具體為6個步驟[8]：①大網(wǎng)膜±脾切除；②左上1/4象限腹膜切除；③右上1/4象限腹膜切除；④小網(wǎng)膜±膽囊切除；⑤盆腔腹膜切除；⑥幽門切除與消化道重建。臨床上常用Sugarbaker細胞減滅程度(completeness of cytoreduction，CCR)評分法[8]評估術(shù)中的CCR：0分，術(shù)后無腹膜殘余瘤；1分，殘余瘤直徑<2.5 mm；2分，殘余瘤直徑2.5 mm～2.5 cm；3分，殘余瘤直徑>2.5 cm，或存在無法切除病灶。手術(shù)指征[9]：①診斷明確；②年齡≤75歲；③ECOG≤2分；④無明顯手術(shù)禁忌證；⑤無肝臟或遠處轉(zhuǎn)移；⑥術(shù)前評估預計能行完整的CRS。以下3個CT特點提示難以達到完全腫瘤細胞減滅[10]：①小腸節(jié)段性梗阻；②腫瘤與小腸及系膜交互存在；③小腸表面或系膜可見直徑>5 cm的腫瘤結(jié)節(jié)。Verma等[11]報道197例CRS與379例未手術(shù)治療總生存期分別為21、6個月(P<0.001)。Jin等[12]報道13例化療組與22例CRS聯(lián)合化療組的中位生存時間分別為8、12個月(P<0.001)。Baratti等[9]對30例選擇性腹膜切除與30例全腹膜切除進行比較，術(shù)后5年生存率分別為40.0%和63.9%(P=0.0269)。可見，全腹膜切除可延長MPM患者生存時間，提高生存率。

完成CRS后，可選擇開放式或閉合式HIPEC。首先，將灌注導管置入腹腔，再將配置的化療藥液加熱后行腹腔灌注，同時監(jiān)測腹腔內(nèi)溫度，使化療藥液溫度保持在(43±0.5)°C，持續(xù)灌注60～90 min[13]。適應證：①年齡20～75歲；②ECOG≤2分；③PCI<20分；④高危腹膜播散。禁忌證：①年齡>75歲或<20歲；②術(shù)前發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；③小腸系膜中～重度攣縮；④常規(guī)手術(shù)有明顯禁忌證[14]。Yan等[15]報道372例HIPEC中位生存時間明顯長于29例未行HIPEC者(HR=9.489，95%CI：0.219～0.713，P=0.002)，分別為56、23個月(P=0.049)。Verma等[11]報道197例CRS與216例CRS+HIPEC總生存期分別為21、61個月(P<0.001)?？梢?，HIPEC可延長CRS患者的生存時間。

同時，CRS+HIPEC的治療方案也存在一些并發(fā)癥。Raza等[16]綜合分析30篇文獻中2579例MPM接受該聯(lián)合治療方式，3級及以上并發(fā)癥發(fā)生率為28%～41%，主要涉及腸漏、切口裂開、膿腫形成、心肺疾病、骨髓抑制等，圍手術(shù)期死亡率為1%～11%。盡管CRS+HIPEC的不良事件發(fā)生率較高，但應當認識到未采用該方案的患者生存期更短[17]，2006年米蘭共識會議明確CRS+HIPEC為MPM最有效的治療方式[18]。

2.2 術(shù)后腹腔灌注化療

2.2.1 術(shù)后早期腹腔灌注化療(early postoperative intraperitoneal chemotherapy，EPIC) EPIC指術(shù)后第1～5天進行腹腔內(nèi)化療，可行性表現(xiàn)在：①術(shù)中腹膜表面易種植；②術(shù)后早期腹腔無粘連；③術(shù)中留置腹腔引流裝置安全；④局部腹腔化療可增加局部藥效而不增加全身副反應；⑤在術(shù)后恢復期內(nèi)實施和完成治療，節(jié)約時間和金錢成本。Yan等[15]對401例MPM進行回顧性分析，94例EPIC與307例未行EPIC的中位生存時間分別為64、50個月，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.58)。Schaub等[19]回顧性研究104例CRS+HIPEC，69行EPIC與35例未行EPIC的總生存期分別為67、35個月，亦無統(tǒng)計學差異(P=0.345)。McConnell等[20]回顧性分析198例MPM行CRS+HIPEC治療，85例行EPIC治療與113例未行EPIC的3、4級并發(fā)癥發(fā)生率分別為44.7%和31%(P=0.05)，多因素分析提示EPIC可增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率(HR=2.40，95%CI：1.24～4.66，P=0.01)。綜上，雖然EPIC可延長患者生存時間，但無統(tǒng)計學差異，而且并發(fā)癥的發(fā)生率升高，所以是否建議行EPIC有待商榷。

2.2.2 術(shù)后長期常溫腹腔灌注化療(normothermic intraperitoneal chemotherapy，NIPEC) 術(shù)后長期NIPEC指術(shù)后半年內(nèi)行6周期腹腔常溫化療，術(shù)后4～6周行腹腔置管化療，每次連續(xù)5 d，每月1次；或21 d為一個周期，重復6周期；常用藥物為紫杉醇和培美曲塞。適應證：①已接受CRS；②ECOG≤2分；③肝腎功能良好；④無骨髓抑制。Bijelic等[21]對9例MPM行CRS+HIPEC，進行NIPEC及全身靜脈化療共6周期，大多數(shù)出現(xiàn)1、2級并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為乏力、惡心、輕度腹痛等，只有1例出現(xiàn)導管相關(guān)感染，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率不高。Sugarbaker等[22]對HIPEC聯(lián)合不同術(shù)后化療方式進行比較，42例CRS+HIPEC、58例CRS+HIPEC+EPIC和29例CRS+HIPEC+EPIC+NIPEC的5年生存率分別為44%、52%、75%(P=0.0374)，接受NIPEC治療者5年生存率明顯升高(P=0.0108)。上述研究提示NIPEC在MPM治療上有一定優(yōu)勢，然而，目前接受此類治療患者人數(shù)較少，相關(guān)文獻數(shù)量不足。因此，NIPEC能否成為MPM的有效治療方式需進一步研究。

2.3 全身輔助化療

新輔助化療是在CRS術(shù)前3個月實施的全身化療，常選以培美曲塞為基礎的化療方案，時間約為6周期。CRS術(shù)前化療的效果目前尚不明朗。Kepenekian等[23]報道42例接受新輔助化療者總生存期明顯短于84例未行新輔助化療者(HR=2.30，95%CI：1.07～4.94，P=0.033)，因此，對MPM患者行CRS+HIPEC不建議新輔助化療，該治療方式目前不被認可。

對于不能實施手術(shù)的患者可采取姑息性的全身化療。目前，培美曲塞聯(lián)合鉑類作為一線輔助化療方案，其他藥物組合用于二線治療[24]，治療幾周期后可再次評估有無手術(shù)適應證。Le Roy等[25]報道20例因PCI高而不能手術(shù)的患者經(jīng)過雙向化療(腹腔化療聯(lián)合全身化療)后PCI下降，其中11例行手術(shù)治療，術(shù)中10例CCR評分為0分，且2年總生存率達到83.3%。

2.4 其他治療方式

Zalcman等[26]胸膜間皮瘤的三期臨床試驗證實順鉑+培美曲塞+貝伐單抗與順鉑+培美曲塞的中位生存時間分別為18.8、16.1月(P=0.006)，從而推測該靶向藥對MPM也可能有一定療效?？筆D-1和PD-L1抗體已在多種腫瘤類型中取得顯著療效，免疫治療也成為抗腫瘤治療的新方向。然而，上述治療手段在MPM中仍處于初步研究階段。

3 預后

MPM總體預后較差，可能與年齡、術(shù)前實驗室檢查指標、病理類型、術(shù)中PCI值、CCR、分期、是否灌注化療藥物等密切相關(guān)。

Magge等[27]對65例MPM行CRS+HIPEC進行回顧性研究，結(jié)果顯示年齡<60歲(HR=1.1，95%CI：1.02～1.1，P=0.001)，術(shù)中PCI<15分(HR=2.6，95%CI：1.1～6.2，P=0.04)和病理為上皮型(HR=5.5，95%CI：1.9～16.1，P=0.002)的患者圍手術(shù)期死亡率低?？梢?，對于老年、術(shù)中腫瘤負荷較大以及非上皮型MPM患者，在圍手術(shù)期管理方面需特別關(guān)注。Baratti等[9]報道 CCR 0～1分(HR=2.44，95%CI：1.45～3.97，P=0.001)，病理為上皮型(HR=3.37，95%CI：1.42～7.97，P=0.006)，全腹膜切除(HR=0.46，95%CI：0.21～0.99，P=0.048)及Ki-67≤10%(HR=2.87，95%CI：1.17～7.01，P=0.02)可延長患者的總生存時間。Alexander等[28]回顧性分析211例CRS+HIPEC，結(jié)果顯示年齡<60歲(HR=2.05，95%CI：1.24～3.39，P<0.01)，病理為上皮型(HR=2.14，95%CI：1.17～3.91，P=0.01)，CCR 0～1分(HR=1.81，95%CI：1.11～2.95，P=0.02)和順鉑熱灌注化療(HR=2.58，95%CI：1.49～4.47，P<0.01)的患者總生存時間較長。Li等[29]多因素分析100例MPM接受CRS+HIPEC治療，術(shù)前血小板計數(shù)>367×109(HR=2.42，95%CI：1.3～4.49，P<0.01)，CCR 2～3分(HR=2.70，95%CI：1.32～5.51，P<0.01)和術(shù)中PCI>20分(HR=2.81，95%CI：1.10～7.22，P=0.03)是預后的不利因素。Deraco等[30]對81例MPM行CRS+HIPEC進行多因素分析顯示，術(shù)前血清白蛋白<3.5g/dL(HR=4.0，95%CI：1.9～8.4，P<0.001)，CCR 2～3分(HR=4.2，95%CI：2.0～9.0，P<0.001)和Ki-67>5%(HR=4.5，95%CI：2.1～9.5，P<0.001)是預后的不利因素。Kepenekian等[23]回顧性研究126例CRS+HIPEC，CCR 2～3分(HR=2.61，95%CI：1.13～6.04，P=0.025)和新輔助化療(HR=2.30，95%CI：1.07～4.94，P=0.033)是預后的不利因素，此類患者總生存時間較短。因此，病理為上皮型，低Ki-67，術(shù)中PCI值低，選擇全腹膜切除方式，手術(shù)切除徹底，使用順鉑熱灌注化療可改善患者總生存時間；老年患者，術(shù)前血清白蛋白水平低，血小板計數(shù)升高，接受新輔助化療對總生存時間無積極作用。

Baratti等[31]回顧性研究108例CRS+HIPEC，病理為上皮型(HR=0.40，95%CI：0.19～0.82，P=0.013)，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(HR=1.98，95%CI：1.13～3.47，P=0.017)，Ki-67≤10%(HR=2.55，95%CI：1.31～4.98，P=0.006)及免疫組化podoplanin陰性(HR=0.15，95%CI：0.05～0.48，P=0.001)可提高患者的無病生存期。Deraco等[30]分析81例CRS+HIPEC，ECOG 1～2分(HR=0.3，95%CI：0.1～0.8，P=0.01)，術(shù)前血清白蛋白<3.5 g/dl(HR=3.7，95%CI：1.8～7.6，P<0.001)，Charlson合并癥指數(shù)>3分(HR=2.4，95%CI：1.3～4.5，P=0.005)，既往全身化療(HR=2.5，95%CI：1.3～4.6，P=0.004)、Ki-67>5%(HR=2.7，95%CI：1.3～5.6，P=0.007)是無病生存的不利因素。Singhi等[32]對86例MPM行CRS+HIPEC進行分析，年齡≥60歲(HR=2.12，95%CI：1.20～3.75，P=0.01)，PCI越高(HR=1.07，95%CI：1.02～1.12，P=0.004)，CDKN2A丟失和(或)NF2缺失(HR=2.38，95%CI：1.15～4.94，P=0.019)不利于患者的無病生存期。綜上，上皮型、腫瘤分期早、低Ki-67、podoplanin陰性可延長患者的無病生存時間，體能差、術(shù)前低蛋白、合并基礎疾病、既往全身化療、老年、高腫瘤負荷、CDKN2A丟失和(或)NF2缺失及術(shù)中有腫瘤殘余的患者無病生存時間較短。

4 總結(jié)

MPM發(fā)病率低，由于無特異性臨床表現(xiàn)，早期診斷率不高，且治療效果欠佳，預后不良。近年來，隨著分子生物學研究的深入，以及新技術(shù)和新方法的不斷研發(fā)，MPM的早期診斷和治療方法取得較大進展。雖然公認的CRS+HIPEC及后續(xù)的化療有益于MPM患者的預后，但生存時間的延長仍有限。靶向藥物及免疫治療可能成為后續(xù)研究重點，為MPM的臨床治療和科學研究提供新的方向。