雙膦酸鹽防治骨質(zhì)疏松性骨折的研究進(jìn)展

柯呈輝 何立江 吳文華*

1．福建醫(yī)科大學(xué)，福建 福州350122

2．福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，福建泉州362000

1 骨質(zhì)疏松性骨折

1.1 流行病學(xué)

隨著人們生活水平和科學(xué)水平的提高，人均壽命逐漸延長(zhǎng)，老年人口不斷增加，致使全球老齡化社會(huì)到來(lái)［1］。作為中老年退行性疾病之一的骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)及其所引起的并發(fā)癥之一骨折已成為一個(gè)備受關(guān)注的社會(huì)問(wèn)題［1］。中國(guó)人口老齡化漸趨嚴(yán)重，其OP現(xiàn)狀顯得尤為嚴(yán)重。2009年國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)的綜合性研究報(bào)告顯示，中國(guó)的OP或低骨密度患者2020年將達(dá)到2.866億，2050年更上升到5.333億。為醫(yī)治其并發(fā)癥的髖部骨折，全國(guó)醫(yī)療支出2020年將達(dá)到850億元人民幣，2050年更將達(dá)到1.8萬(wàn)億元［2］。而世界上其他國(guó)家的現(xiàn)狀也不容樂(lè)觀。相關(guān)研究表明，2008年美國(guó)的男性骨質(zhì)疏松性骨折(osteiporotic fracture，OPF)的患者約為 10 萬(wàn)例［3］。

1.2 種類和現(xiàn)狀

OPF的常見(jiàn)部位包括胸腰部椎體、髖部(股骨近端)、腕部(橈骨遠(yuǎn)端)、肱骨近端等。我國(guó)OPF的診療現(xiàn)狀特點(diǎn)可以總結(jié)為:診斷率低、治療率低、治療依從性和規(guī)范性低［4］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)骨質(zhì)疏松學(xué)組［5］、莊明［6］、黃公怡［7-8］、羅文正等［9］均認(rèn)為OPF治療的難點(diǎn)在于:(1)絕大部分患者年齡偏高，全身健康狀況衰退，伴隨癥狀較多;(2)免疫功效低下，機(jī)體代償功能相對(duì)偏低，骨折及外科治療的并發(fā)癥發(fā)生率高，增加了醫(yī)治的復(fù)雜性與風(fēng)險(xiǎn)性;(3)骨質(zhì)量差，粉碎性骨折多見(jiàn)，不易達(dá)到牢固固定;(4)骨折愈合時(shí)間遲緩，負(fù)重時(shí)間延遲，患者的體能和肢體功能康復(fù)均緩慢;(5)再骨折的發(fā)生率較高。目前，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療OP的藥物包含雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)類藥物、雌激素、雷洛昔芬、鮭魚降鈣素和特立帕肽等。在所有可用于治療OP的藥物中，BPs類藥物對(duì)于羥基磷灰石的高親和力使其不僅在治療OP具有潛在的價(jià)值，且在OPF的防治中同樣具有良好的前景。在預(yù)防OPF方面，宋超偉等［10］研究認(rèn)為，目前臨床應(yīng)用BPs類藥物可以使脊椎骨折發(fā)生率降低40%～70%，髖部骨折發(fā)生率降低 40% ～50%［11］。在治療方面，規(guī)范的BPs類藥物治療也可在短期內(nèi)對(duì)于骨折的愈合起到積極的影響［12］。BPs類藥物能夠在骨折愈合的修復(fù)階段增加骨痂和骨小梁體積以及骨礦物質(zhì)含量(bonemineralcontent，BMC)［13－15］，增加愈合組織的體積，促進(jìn)愈合組織的生長(zhǎng)和發(fā)育。而在OPF行植入物治療中，BPs類藥物也起到積極的作用。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)全身使用唑來(lái)膦酸可增強(qiáng)去卵巢大鼠體內(nèi)植入物的穩(wěn)定性［16-17］。甚至有學(xué)者將BPs類藥物結(jié)合到植入物表面的涂層上進(jìn)行局部遞送，結(jié)果顯示植入物的穩(wěn)定性也明顯提高［18-21］。然而，來(lái)自動(dòng)物和人體研究的證據(jù)支持BPs類藥物治療不會(huì)影響骨折愈合的速度，但可能影響愈合組織的重塑。這一觀點(diǎn)主要體現(xiàn)在長(zhǎng)期使用BPs類藥物治療過(guò)程中，即長(zhǎng)期使用BPs類藥物有潛在的嚴(yán)重抑制骨轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)，可能會(huì)矛盾地削弱骨的重塑能力，最終導(dǎo)致微損傷的積累和骨韌性的降低及脆性的增加［22-29］，進(jìn)而導(dǎo)致新發(fā)骨折出現(xiàn)。這個(gè)問(wèn)題不禁引起了人們的思考:雙膦酸鹽長(zhǎng)期使用預(yù)防繼發(fā)性骨折的療效是否掩蓋了與使用雙膦酸鹽相關(guān)的骨折愈合障礙風(fēng)險(xiǎn)，最終引發(fā)非典型性骨折的出現(xiàn)?

2 雙膦酸鹽類藥物

2.1 流行病學(xué)和藥物作用

BPs類藥物最早由Fleisch等于20世紀(jì)60年代最早發(fā)現(xiàn)，BPs的基本結(jié)構(gòu)主要是一個(gè)中心碳原子和兩個(gè)膦酸基團(tuán)［30］。雙膦酸鹽的“P－C－P”分子結(jié)構(gòu)在人體內(nèi)其他化學(xué)物質(zhì)的作用下穩(wěn)定表達(dá)。目前在分子方面的研究發(fā)現(xiàn)，Leu等［31］經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)對(duì)骨質(zhì)中的羥基膦灰石結(jié)晶(HA)表現(xiàn)出較高的親和度，在酶的催化下該結(jié)構(gòu)與鈣離子結(jié)合并吸附在骨無(wú)機(jī)質(zhì)表面，起到降低破骨細(xì)胞活性、誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡過(guò)程的作用，抑制骨吸收過(guò)程，進(jìn)而打破骨轉(zhuǎn)化平衡，相對(duì)地促進(jìn)骨形成過(guò)程。此外，Romanello等［32］發(fā)現(xiàn) BPs還能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化、成熟的進(jìn)程。而在藥效學(xué)發(fā)展方面，BPs類藥物可分為三代。第一代系膦酸基團(tuán)側(cè)鏈不含氮的BPs類藥物，如依替膦酸鈉等，其發(fā)揮作用主要是通過(guò)抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性和在破骨細(xì)胞表面代謝生成有毒物質(zhì)進(jìn)而抑制其活性;第二代BPs類藥物主要是膦酸基團(tuán)側(cè)鏈含氮基，如阿侖膦酸鈉等;第三代BPs類藥物膦酸基團(tuán)側(cè)鏈為含氮異環(huán)型，目前主要有伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸鈉等。其中第二、三代BPs類藥物主要是通過(guò)抑制促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成、分化成熟及凋亡過(guò)程的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)形成來(lái)起作用的?？偨Y(jié)相關(guān)研究可得出結(jié)論，BPs類藥物的主要作用包括加速成骨細(xì)胞的分化和成熟的進(jìn)程，抑制破骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)化形成和其溶骨的生物活性的表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡過(guò)程等3個(gè)方面。這3個(gè)方面的作用是互相影響、互相促進(jìn)的。

2.2 相關(guān)研究

在相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究中，Amanat等［33］在建立大鼠閉合性骨折模型中發(fā)現(xiàn)，在骨折不同時(shí)段給予大鼠BPs類藥物處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示大鼠的骨骼礦物質(zhì)含量顯著增加，提示BPs藥物在骨折的愈合過(guò)程中可顯著提高大鼠骨折部位的礦物質(zhì)含量。Amsnst等［34］認(rèn)為不同的BPs藥物劑量不僅顯著提高大鼠骨折部位的礦物質(zhì)含量，且不同的給藥時(shí)間也會(huì)影響骨痂組織生長(zhǎng)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其在建立閉合性骨折愈合的大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，在骨折后第0、1或2周單次劑量的唑來(lái)膦酸顯著增加骨折部位的骨密度和愈合骨折的強(qiáng)度，而延遲給藥(斷裂后1或2周)與斷裂時(shí)給藥相比顯示出更加優(yōu)越的結(jié)果。這些研究都進(jìn)一步說(shuō)明BPs類藥物在OPF早期愈合過(guò)程中的積極作用。事實(shí)上，急性骨折后開始BPs類藥物治療似乎并沒(méi)有延緩骨折愈合過(guò)程，而開始治療的時(shí)機(jī)似乎并未影響這種可能的延遲［35-38］。而對(duì)于BPs類藥物更加詳細(xì)的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)于第一代BPs類藥物耐受性較好，口服藥物時(shí)胃腸道反應(yīng)較明顯，周期性使用有利于骨礦化。但是長(zhǎng)期服用反而會(huì)出現(xiàn)抑制骨礦化的作用，進(jìn)而可能誘發(fā)骨折發(fā)生，更嚴(yán)重的導(dǎo)致骨壞死，目前臨床上已經(jīng)很少使用。而患者對(duì)于第二、三代BPs類藥物的耐受性最好，毒副作用較小，安全性更高，抗骨質(zhì)吸收作用最強(qiáng)，臨床應(yīng)用更加方便，但卻存在長(zhǎng)期服用的潛在危險(xiǎn)性的可能。其潛在危險(xiǎn)性主要體現(xiàn)在長(zhǎng)期使用BPs類藥物抗骨質(zhì)疏松治療過(guò)程中，OPF的發(fā)生率有所下降，但非典型性骨折的發(fā)生率卻有所增加［39-42］。早在 2005 年，Odvina 等［43］報(bào)道了 9例在阿侖膦酸鹽治療達(dá)8年后出現(xiàn)自發(fā)性非椎體骨折的患者，其中6例患者的骨折愈合受損，作者認(rèn)為這些骨折是過(guò)度的抑制骨轉(zhuǎn)換。而Katerina等［44］對(duì)4例發(fā)生股骨應(yīng)力性骨折的婦女進(jìn)行回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，所有患者存在持續(xù)應(yīng)用阿侖膦酸鹽5年的情況。所以該學(xué)者大膽假設(shè):長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)用阿侖膦酸鹽可能是導(dǎo)致股骨應(yīng)力性骨折(即非典型性骨折)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

2.3 非典型骨折

非典型骨折是一種罕見(jiàn)的無(wú)創(chuàng)傷性或極小創(chuàng)傷性股骨骨折，主要為轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折。2013年，美國(guó)骨與礦物研究學(xué)會(huì)特別工作組制定了非典型股骨骨折的修訂案例定義［45］。其定義為:股骨干骨折是骨折位置從股骨干向兩側(cè)遠(yuǎn)端延伸，到達(dá)小轉(zhuǎn)子和肱骨髁上突出近端，這是目前全球唯一規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)。且該骨折類型存在5個(gè)主要特征，至少有5個(gè)主要特征中的4個(gè)存在，即為非典型性骨折。其主要特征有:在創(chuàng)傷最小或沒(méi)有創(chuàng)傷的情況下出現(xiàn);骨折線起源于外側(cè)皮質(zhì)并且在其方向上基本上是橫向的(盡管它在穿過(guò)股骨的內(nèi)側(cè)繼續(xù)進(jìn)展時(shí)可能變得傾斜);完全骨折時(shí)，骨折線延伸穿過(guò)兩個(gè)皮質(zhì);不完全骨折僅涉及外側(cè)皮質(zhì);非粉碎或微創(chuàng)粉碎性骨折時(shí)，骨折部位存在局部骨膜或骨外側(cè)皮質(zhì)內(nèi)骨膜增厚。非典型性骨折往往是雙側(cè)同時(shí)發(fā)生［46-52］，在骨折固定后趨于聯(lián)合［49-50，53］。經(jīng)過(guò)多數(shù)研究表明，非典型性骨折的患者較典型性骨折患者年輕［52，54-57］。部分患者可出現(xiàn)相關(guān)部位前驅(qū)疼痛癥狀。前驅(qū)癥狀可以作為診斷長(zhǎng)期使用BPs類藥物相關(guān)的即將發(fā)生骨折的指標(biāo)［19］。然而，目前前驅(qū)癥狀與這些骨折愈合時(shí)間之間的關(guān)系數(shù)據(jù)有限。此外，時(shí)間更長(zhǎng)的前驅(qū)癥狀是否與包括骨皮質(zhì)厚度的增加等放射學(xué)特征的變化有關(guān)，目前尚不確定。而在非典型性骨折的發(fā)生時(shí)間窗口相關(guān)研究中表明，使用BPs類藥物5年后，非典型骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加［22-23，46］。其他一些研究發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)隨著使用BPs類藥物持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加或者5年后沒(méi)有額外的臨床獲益。但是目前相關(guān)研究表明全球范圍內(nèi)BPs類藥物的平均使用時(shí)間為6年，這就表明目前醫(yī)學(xué)界可能尚不清楚BPs類藥物的最佳用藥時(shí)間，甚至是停藥時(shí)間。

2.4 其他

此外，目前相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期規(guī)律口服BPs類藥物可能引發(fā)骨壞死。這方面的影響可能與BPs類藥物具有較強(qiáng)的抑制破骨細(xì)胞活性和可能影響骨血管生成有關(guān)［58］。

總結(jié)目前相關(guān)研究，它們研究結(jié)果的分歧是一致的:長(zhǎng)期規(guī)律口服BPs類藥物，可能反而起到抑制骨礦化的作用，誘發(fā)骨折發(fā)生，甚至引起骨壞死，至少目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于BPs類藥物的用藥時(shí)間尚不明確。而這也明確了以后可能的研究重點(diǎn)，即BPs類藥物對(duì)于OPF防治過(guò)程中，長(zhǎng)期使用的有效性和安全性。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

OP是一種多發(fā)的全身性疾病，可發(fā)生于不同性別、年齡和部位，其最嚴(yán)重的并發(fā)癥是骨折。而OPF防治的重點(diǎn)在于OP的干預(yù)治療。在一系列干預(yù)治療中，BPs類藥物作為一線藥物廣泛應(yīng)用。許多學(xué)者對(duì)BPs類藥物和OPF的防治相關(guān)性做了大量研究，大多數(shù)證據(jù)仍表明BPs類藥物對(duì)于OPF的防治具有中性的甚至積極的影響。當(dāng)然，目前BPs類藥物的作用機(jī)制仍有待繼續(xù)研究，進(jìn)一步明確其藥理作用，繼而研發(fā)出藥效更佳、安全性更高的BPs類藥物。而且也要求更多的學(xué)者進(jìn)一步深入研究BPs類藥物的用藥時(shí)間窗，這需要大量的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)來(lái)支持，而這也將更好地為OPF的防治提供更好的臨床指導(dǎo)。