Treg/Th17在慢性阻塞性肺疾病合并肺癌中的相關(guān)研究進展

周金花 王偉 劉瑞娟

1 前言

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD）目前被視為獨立于吸煙之外可以導(dǎo)致肺癌的另一項危險因素[1]，二者發(fā)病率、死亡率逐年增高，相關(guān)的發(fā)病機制非常復(fù)雜，目前尚未定論，且在不同機制之間錯綜復(fù)雜、互為因果。近期研究[2]顯示，COPD的存在影響肺癌的免疫微環(huán)境，且免疫治療在COPD合并肺癌患者治療中獲益，提示COPD微環(huán)境中的免疫狀態(tài)對肺癌的形成、進展及預(yù)后有影響。CD4+T細(xì)胞是體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞，Th17和Treg細(xì)胞是其中主要的兩種成分，Th17/Treg在調(diào)節(jié)炎癥免疫及免疫耐受方面非常重要，尤其在慢性炎癥繼發(fā)腫瘤時炎癌轉(zhuǎn)換過程中作用更為明顯。針對COPD合并肺癌這一群體，存在長期慢性炎癥誘導(dǎo)肺癌高發(fā)風(fēng)險，Th17/Treg在兩種疾病并存時的作用尚有爭議。本文就Th17和Treg細(xì)胞在COPD合并肺癌發(fā)病中的作用及相關(guān)性研究進行概述。

2 COPD與肺癌

COPD與肺癌并存的現(xiàn)象嚴(yán)重，一項以肺癌病因?qū)W為基礎(chǔ)的病例對照研究的環(huán)境和遺傳學(xué)研究[3]表明，患有肺氣腫和COPD的個體肺癌發(fā)病率增高，而患有COPD的吸煙者更容易合并肺癌。一項前瞻性研究[4]中顯示，COPD合并肺癌中，以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）多發(fā)，最常見的組織學(xué)類型是鱗狀細(xì)胞癌，其次是腺癌和小細(xì)胞肺癌，而腺癌在COPD GOLD I期中占主導(dǎo)地位，而鱗狀細(xì)胞癌在COPD GOLD II期和III期中最為常見，COPD不但增加肺癌風(fēng)險，且肺癌的發(fā)生率與COPD、肺功能的嚴(yán)重程度呈反比關(guān)系。但亦有研究[5]得出相反結(jié)論，即COPD肺功能越差，更容易合并肺癌?？傊珻OPD已成為肺癌發(fā)病的獨立危險因素，并且肺癌也是COPD患者中最常見的死亡原因之一[1]。雖然肺癌的治療手段越來越多，但當(dāng)肺癌與COPD并存時，此類患者由于術(shù)中風(fēng)險大，術(shù)后并發(fā)癥多，化、放療耐受性差，效果不理想，基因突變率低等，從臨床觀察，相對非單純肺癌患者，上述治療方案均獲益相對較小，且表明COPD的存在影響吸煙者及IV期NSCLC患者的生存情況[6-8]。隨著近年來免疫治療在各種疾病中的治療獲益，免疫異常在疾病的發(fā)病過程中備受關(guān)注，腫瘤浸潤免疫細(xì)胞和免疫檢查點對腫瘤的發(fā)生、進展和生存預(yù)后均發(fā)揮著重要的作用[9]。進一步明確肺癌合并COPD時的免疫狀態(tài)，將更有助于為這一疾病群體選擇或制定更個體化的治療方案。

3 經(jīng)典輔助T細(xì)胞亞型在COPD與肺癌中的作用

在COPD患者氣道和肺泡腔內(nèi)，CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞是主要的T細(xì)胞，其數(shù)量隨著氣流受限和肺氣腫分期的增加而明顯增加，并且CD4+T細(xì)胞的數(shù)量也是增加的[10]，在遇到特異性抗原時，初始CD4+T細(xì)胞活化分化成為兩種效應(yīng)T細(xì)胞亞型發(fā)揮作用。Th1細(xì)胞是吞噬細(xì)胞介導(dǎo)的宿主免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞，其可分泌白介素2（interleukin 2, IL-2）、干擾素-γ（interferon γ, INF-γ）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α），主要參與抵御細(xì)胞內(nèi)病原體。而Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10等因子，參與變態(tài)反應(yīng)和防御寄生蟲感染。COPD和肺癌中的炎癥細(xì)胞分布類似，但COPD免疫細(xì)胞與肺癌卻不同。COPD中淋巴細(xì)胞類型主要為Th1細(xì)胞，巨噬細(xì)胞類型為M1、M2混合型，肺癌微環(huán)境主要是Th2淋巴細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞[11]。既往研究[12]發(fā)現(xiàn)，Th1細(xì)胞分泌早幼粒細(xì)胞因子，具有抗腫瘤作用，Th2細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子，具有促進腫瘤作用，且Th1/Th2比值與腫瘤分期有關(guān)。研究[13]發(fā)現(xiàn)，COPD、AECOPD與健康者相比，Th1和Th2細(xì)胞均有增多，而Th1/Th2比值變化與AECOPD的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。研究[14,15]表明，Th1比例增高是肺癌預(yù)后不良的一個指標(biāo)，而另有研究表明Th1細(xì)胞比例增高可增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，高水平的Th1可以預(yù)測更好的化療臨床結(jié)果，而Th2細(xì)胞比例增高則下調(diào)抗腫瘤免疫反應(yīng)，預(yù)測更差的化療效果。Th17與Treg同屬于T細(xì)胞亞群，與Th1和Th2之間的平衡相似的是，Th17和Treg細(xì)胞之間也存在一個重要的平衡，它們在維持免疫環(huán)境中扮演著重要角色，失衡會導(dǎo)致局部或全身的異常免疫反應(yīng)，近年來，Th17和Treg細(xì)胞逐漸取代了Th1/Th2模式，常用于研究T細(xì)胞調(diào)控在炎癥、腫瘤及自身免疫性疾病中作用[16]，Th17、Treg亦參與CODP、肺癌的發(fā)病機制。

4 Treg細(xì)胞在COPD合并肺癌中的作用

Treg細(xì)胞是T細(xì)胞亞群中的一種，通過抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖、激活及B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白等機制，在細(xì)胞分化和發(fā)揮免疫抑制的生物學(xué)功能中起重要的作用，特異性叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3（fork-head transcription factor p3, Foxp3）是其特異性轉(zhuǎn)錄因子。Treg細(xì)胞與患者的免疫功能有關(guān)，可間接反映肺部和氣道的炎癥程度，因此Treg細(xì)胞可能參與COPD的發(fā)病及病情變化過程。AECOPD患者在有強烈炎癥信號的情況下表現(xiàn)出Tregs的代償性增強，并與吸煙指數(shù)顯著相關(guān)，有研究[17]證實嚴(yán)重的COPD與血液和支氣管黏膜中較低水平的Tregs有關(guān)，而沒有COPD的吸煙者中較高的Tregs水平表明Tregs對COPD的潛在保護作用。此外，即使在同一COPD患者中，Tregs細(xì)胞隨著疾病的分期和采樣點的不同而不同，在COPD患者與健康吸煙者大氣道中，Treg細(xì)胞水平是明顯升高的，而在小氣道中卻是顯著降低的[18,19]。研究[16]認(rèn)為Treg增高表達可以介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸，促進腫瘤的進展，在肺癌中也是同樣的作用。Treg細(xì)胞的增多造成免疫失衡，進而抑制Th17細(xì)胞的活性增加，削弱肺部的炎癥反應(yīng)，有誘發(fā)肺癌的可能，但其中的機制需進一步研究發(fā)現(xiàn)。近期研究[20]Foxp3 Tregs腫瘤基質(zhì)浸潤是NSCLC進展的早期事件，低淋巴細(xì)胞浸潤提示不良預(yù)后，當(dāng)腫瘤的少量浸潤淋巴細(xì)胞高表達Foxp3 Tregs時，預(yù)后更差。腫瘤微環(huán)境中PD-L1陽性CD4+CD25+Treg的密度可作為補充腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達的診斷因子，并預(yù)測NSCLC對PD-1/PD-L1免疫抑制檢查點治療的反應(yīng)[21]。

5 Th17細(xì)胞在COPD合并肺癌中的作用

Th17細(xì)胞是另一種T細(xì)胞亞群，IL-6和TGF-β的共同作用科促進其分化，主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子。廖晨等[22]研究表明Th17、IL-17A在COPD中具有重要作用，促進慢性炎癥，與COPD的嚴(yán)重程度及吸煙有關(guān)。在COPD合并肺癌中，Th17及其相關(guān)細(xì)胞因子增加NSCLC的發(fā)生風(fēng)險，并且Th17細(xì)胞對于不同分期NSCLC患者可能存在不同的影響。且國內(nèi)外，動物實驗及臨床研究[23,24]均證實，在COPD中，Th17及相關(guān)因子水平升高增加肺癌發(fā)生的風(fēng)險；吸入糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid, ICS）可以通過控制COPD患者的氣道炎癥來降低肺癌的風(fēng)險，尤其在女性COPD患者中[25]。但另一些研究中卻得出相反結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)在體外條件下，Th17細(xì)胞本身不能發(fā)揮直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，而是通過刺激腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生CGL2和CCL20，促進T細(xì)胞向腫瘤部位募集和啟動CD8+T細(xì)胞殺傷作用來實現(xiàn)抗腫瘤免疫。與單純肺癌相比，Th17細(xì)胞在COPD與肺癌并存時可能存在更復(fù)雜的作用及功能。進一步深入闡明Th17細(xì)胞在COPD合并肺癌中的作用機制，基于Th17/IL-17的免疫療法可能成為COPD合并肺癌患者治療的新靶點。

6 Treg/Th17細(xì)胞在COPD與肺癌中的相互作用

Treg、Th17同屬T細(xì)胞，分化微環(huán)境不同，二者在分化中相互拮抗，在作用上相互遏制。Th17細(xì)胞促進炎癥反應(yīng)，Treg細(xì)胞則抑制炎癥反應(yīng)，兩者作用分歧增大、失衡，可導(dǎo)致機體免疫紊亂[16]。如前所述，在COPD中，Th17細(xì)胞表達上調(diào)而Treg細(xì)胞減少，進一步的研究[26,27]表明，急性加重期和穩(wěn)定期COPD患者Th17比例與Treg比例呈負(fù)相關(guān)，與IL-17水平呈正相關(guān)，提示COPD急性加重期向促炎反應(yīng)轉(zhuǎn)移，而穩(wěn)定型COPD則轉(zhuǎn)向抗炎反應(yīng)。亦有研究發(fā)現(xiàn)，在COPD外周血中Th17及Treg細(xì)胞均高于吸煙者和健康對照組，但Th17細(xì)胞的促炎作用比Treg的抗炎功能強，Th17/Treg細(xì)胞失衡，導(dǎo)致持續(xù)存在的慢性氣道炎癥，且Th17細(xì)胞比例與肺功能呈負(fù)相關(guān)，Treg細(xì)胞增加主要與吸煙相關(guān)[28]。此外有研究表明，在COPD中，Th17/Treg存在動態(tài)變化，其失衡與COPD疾病程度及病程相關(guān)。多項研究[15,29]發(fā)現(xiàn)Treg/Th17的失衡能夠影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展： Duan等[29]學(xué)者發(fā)現(xiàn)在NSCLC患者的外周血中Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞均是增加的，并且伴隨著的Foxp3和RORγt的上調(diào)。事實上，在促炎細(xì)胞因子和低濃度的TGF-β存在的條件下，RORγt表達進一步上調(diào)，相對的，F(xiàn)oxp3表達和功能受限，進而引起Th17/Treg失衡。在COPD中，各種炎性細(xì)胞因子及免疫狀態(tài)可能會影響Th17/Treg平衡狀態(tài)，導(dǎo)致炎癥性免疫反應(yīng)和抗炎免疫反應(yīng)之間的失衡，在肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用，但當(dāng)兩種疾病共存時，二者之間具體如何失衡，需要更多的研究去證實。

7 結(jié)語和展望

COPD與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后均密切相關(guān)，戒煙仍是兩者最重要的防治手段，隨著兩者間發(fā)病機制研究不斷深入，關(guān)于COPD和肺癌的治療藥物仍在不斷研究中。如今免疫治療在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域尤其是惡性腫瘤中腫瘤頗有成效，COPD和肺癌的共同免疫機制是未來的研究重點。更深的理解二者的關(guān)系，從而探索出兩種疾病共存時交叉治療的可能。目前Th17/Treg在COPD合并肺癌中的規(guī)律、機制尚未明確，所以需要對它們的相互轉(zhuǎn)化過程及機制進行更為深入的研究，為以后二者的治療提供新的方向。