《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》解讀之D-二聚體篇

陳青山 章智榮 董紅紅 苗勁柏 李輝

肺癌和食管癌是我國(guó)兩類最常見的胸部惡性腫瘤，研究已證實(shí)肺癌和食管癌均是發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）的高危因素，特別是圍術(shù)期的發(fā)病率較高，且圍術(shù)期VTE的發(fā)生將增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。2018年由中國(guó)靜脈血栓栓塞癥研究協(xié)作組主導(dǎo)，在《中國(guó)肺癌雜志》上發(fā)表了《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家共識(shí)（2018版）》[1]。該文對(duì)胸部惡性腫瘤VTE的流行病學(xué)及我國(guó)胸外科VTE的防治現(xiàn)狀進(jìn)行了介紹，對(duì)VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素及評(píng)估方法、診斷、防治措施進(jìn)行了系統(tǒng)性總結(jié)，最后對(duì)胸部惡性腫瘤VTE的防治提出了指導(dǎo)性建議。

本文將對(duì)D-二聚體在靜脈血栓診斷中的作用進(jìn)行介紹，重點(diǎn)對(duì)D-二聚體在胸部惡性腫瘤VTE診斷中的特殊性及臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，旨在加強(qiáng)胸外科醫(yī)生對(duì)D-二聚體臨床意義及應(yīng)用的理解，加深對(duì)胸部惡性腫瘤VTE的認(rèn)識(shí)。

1 D-二聚體在臨床VTE中的診斷價(jià)值

1.1 D-二聚體檢測(cè)可以輔助VTE診斷的排除 正常的D-二聚體水平與較低的臨床VTE可能性評(píng)估相結(jié)合能高效地除外VTE，減少不必要的臨床檢查以及避免不必要的抗凝治療。

D-二聚體是纖維蛋白的最小降解產(chǎn)物，由纖維蛋白酶蛋白水解纖維蛋白產(chǎn)生，是纖溶系統(tǒng)激活的敏感標(biāo)記，已成為最有效的纖溶標(biāo)記物[2,3]。在VTE事件中，D-二聚體水平會(huì)異常升高，通過D-二聚體水平的測(cè)定能夠輔助VTE的診斷[4-6]。D-二聚體的檢測(cè)方法有酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）、乳膠凝集試驗(yàn)法及全血凝集試驗(yàn)法，但ELISA法相對(duì)于另外兩種檢測(cè)方法，有更高的靈敏度及陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，檢測(cè)結(jié)果更客觀，且不受檢測(cè)人員因素干擾[7]。目前ELISA法被廣泛用于臨床D-二聚體的測(cè)定。

對(duì)于臨床疑似存在VTE患者，D-二聚體水平與臨床VTE可能性評(píng)估量表（常用為Wells評(píng)分量表）將提高診斷效率，同時(shí)能夠避免不必要的臨床檢查與抗凝治療。D-二聚體（ELISA法）在診斷VTE時(shí)具有較高的靈敏度（＞95%），但特異度較差[8,9]。當(dāng)患者臨床發(fā)生深靜脈血栓（deep vein thrombosis, DVT）可能性較低時(shí)（Wells評(píng)分≤1分），若此時(shí)患者D-二聚體水平正常（＜500 μg/L）則可明確除外DVT，無(wú)需進(jìn)行更多的超聲或者影像學(xué)檢查，且這些患者在接下來(lái)3個(gè)月內(nèi)發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)非常低（＜1%）[10,11]；當(dāng)患者臨床考慮發(fā)生肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的可能性低時(shí)（Wells評(píng)分≤4分或者采用簡(jiǎn)化Wells評(píng)分量表評(píng)分＜2分），結(jié)合正常水平D-二聚體也能夠安全除外PE[12-14]，這類患者在隨后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)同樣較低（＜3%），無(wú)需進(jìn)行不必要的抗凝[15]。

1.2 D-二聚體在診斷胸部惡性腫瘤VTE中診斷價(jià)值受限 盡管D-二聚體水平的檢測(cè)能夠高效地輔助VTE的除外診斷，但在惡性腫瘤患者疑似VTE時(shí)的除外診斷中，D-二聚體水平與臨床VTE可能性評(píng)估相結(jié)合的診斷策略在VTE的除外診斷中可靠性和效率均有所限制。

胸部惡性腫瘤常呈高凝狀態(tài)，這與惡性腫瘤自身的特點(diǎn)有關(guān)[16]，即使無(wú)VTE發(fā)生，這部分人群的D-二聚體水平往往呈高水平狀態(tài)，這導(dǎo)致了D-二聚體處于正常水平的患者比例較低[17]；其次，腫瘤常見于高齡患者，腫瘤和非腫瘤原因造成其住院頻率較高，加上相關(guān)的治療，這些因素均能影響D-二聚體水平。對(duì)于惡性腫瘤患者，當(dāng)利用D-二聚體輔助VTE的除外診斷時(shí)其可靠性和效率受到影響[18]。

D-二聚體對(duì)于惡性腫瘤患者疑似DVT的診斷價(jià)值目前還有爭(zhēng)議。在一項(xiàng)利用Wells評(píng)分量表結(jié)合D-二聚體水平診斷DVT的meta分析中，該項(xiàng)研究包含了多個(gè)地區(qū)的13項(xiàng)研究，涉及10,002例患者，當(dāng)選擇Wells評(píng)分≤1分結(jié)合正常水平D-二聚體（＜500 μg/L）作為排除DVT的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，對(duì)其中的惡性腫瘤患者分析發(fā)現(xiàn)，僅有9.1%的患者考慮除外DVT，而非腫瘤患者中則有23%-43%的患者考慮除外DVT；此外這些考慮除外DVT的腫瘤患者中，在接下來(lái)3個(gè)月的隨訪中DVT的發(fā)生率為2.2%，已經(jīng)超過了靜脈造影檢查的漏診率（2%）。因此對(duì)于惡性腫瘤患者采用此診斷策略除外DVT時(shí)效率低，同時(shí)安全性也不可靠[10]。

而對(duì)于惡性腫瘤患者在考慮PE時(shí)，當(dāng)Wells評(píng)分≤4分，同時(shí)D-二聚體＜500 μg/L作為排除PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)該診斷策略是安全的，但是能夠安全除外的非PE患者比例過低，不足10%[18]。之后關(guān)于Wells評(píng)分結(jié)合D-二聚體除外PE的meta分析也得到同樣的結(jié)論，能安全除外的非PE腫瘤患者占9.1%，3個(gè)月隨訪中PE發(fā)生率為2.6%，小于肺動(dòng)脈造影漏診率的3%[15]。

即便該診斷策略對(duì)于腫瘤患者的VTE診斷有諸多缺陷，也不能否定其臨床價(jià)值，它能夠快速、便捷地為臨床醫(yī)師提供首要的診斷信息，能夠輔助判斷患者是需要進(jìn)一步檢查還是繼續(xù)加強(qiáng)隨訪。對(duì)于安全性而言，希望能通過密切隨訪避免漏診，對(duì)于效率而言，則應(yīng)當(dāng)選擇更為合適的D-二聚體正常臨界值。

1.3 胸部惡性腫瘤患者應(yīng)依據(jù)年齡選擇不同的D-二聚體正常臨界值 為了提高在惡性腫瘤患者疑似VTE時(shí)的除外診斷效率，應(yīng)當(dāng)根據(jù)年齡選擇合適的D-二聚體正常臨界值。

研究[19,20]發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平隨著年齡增長(zhǎng)而升高，這將導(dǎo)致D-二聚體在輔助診斷惡性腫瘤患者VTE時(shí)特異性及效率降低。Harper等[21]在針對(duì)臨床考慮靜脈血栓患者的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平在不同年齡階段并非一致，而是隨著年齡增長(zhǎng)而上升。在40歲以下、40歲-60歲、61歲-80歲及80歲以上不同年齡階段患者D-二聚體平均水平分別為294 μg/L、387 μg/L、854 μg/L及1,397 μg/L。若仍以常規(guī)D二聚體正常臨界值（500 μg/L）為標(biāo)準(zhǔn)，那么在40歲以下患者中特異性為70.5%，而61歲-80歲患者及80歲以上患者的特異性則分別僅為25.3%及4.5%。隨后一項(xiàng)多中心回顧分析及meta分析也證實(shí)[22-24]，在50歲以上患者中選擇（年齡×10 ng/mL）作為D-二聚體正常臨界值上限時(shí)，其安全性及靈敏性未受到明顯影響，特異性則至少提高了10%。

腫瘤患者除了老齡患者較多外，高凝狀態(tài)常伴有D-二聚體水平上升，若仍以常規(guī)D-二聚體臨界值（500 μg/L）作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷的特異性及效率會(huì)明顯降低。在D-二聚體與Wells評(píng)分相結(jié)合診斷PE的meta分析中，對(duì)于考慮PE的惡性腫瘤患者，當(dāng)分別選擇常規(guī)D-二聚體臨界值（500 μg/L）與年齡相關(guān)的D-二聚體臨界值時(shí)（＞50歲時(shí)，年齡×10 μg/L）與Wells評(píng)分相結(jié)合兩種不同診斷策略時(shí)發(fā)現(xiàn)，除外PE的患者比例由9.1%增加到13.1%，效率有所增加，安全性并未受到影響[15]。但是我們應(yīng)當(dāng)注意的是，即便根據(jù)年齡調(diào)整了D-二聚體的臨界值，診斷效率仍舊較低。因此仍有不少非PE腫瘤患者無(wú)法避免額外的影像學(xué)檢查。目前對(duì)于臨床考慮DVT的腫瘤患者，還缺乏常規(guī)D-二聚體臨界值與年齡調(diào)整后D-二聚體臨界值相比較的meta分析，可以猜測(cè)D-二聚體臨界值根據(jù)年齡調(diào)整后，診斷效率會(huì)有所增加，但增加幅度不會(huì)特別大。

當(dāng)根據(jù)年齡選擇D-二聚體臨界值時(shí)（＞50歲，年齡×10 μg/L），對(duì)于疑似VTE的腫瘤患者，除外VTE的診斷效率升高，但仍舊有限。一方面可能是由于疑似PE的腫瘤患者D-二聚體水平遠(yuǎn)高于年齡×10 μg/L，當(dāng)年齡＞50歲時(shí)，選擇年齡×10 μg/L作為D-二聚體臨界值并非最優(yōu)，可能選擇年齡×11 μg/L、年齡×12 μg/L或者年齡×13 μg/L等作為D-二聚體臨界值更為合適，這需要更多針對(duì)腫瘤患者的研究甚至更多僅針對(duì)胸部腫瘤患者的研究來(lái)確定合適的D-二聚體臨界值。另一方面可能是由于低年齡組增加的效率過低影響了總體的診斷效率，是否選擇更高的年齡作為改變D-二聚體臨界值的分界也值得思考。

2 D-二聚體在VTE中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)價(jià)值

2.1 D-二聚體在近期未予治療的腫瘤患者中發(fā)揮VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用 對(duì)于近期未予以任何抗腫瘤治療的患者，D-二聚體水平升高預(yù)示著VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。

在一項(xiàng)長(zhǎng)期、多中心隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)患者較高的D-二聚體水平與隨后靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[25]。Ay等[26]進(jìn)一步在對(duì)包括119例肺癌患者在內(nèi)的實(shí)體腫瘤患者VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究，這些研究對(duì)象均為新發(fā)腫瘤患者或者處于進(jìn)展期的腫瘤患者，但過去2周內(nèi)未進(jìn)行任何放療或者手術(shù)，且過去3個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行任何化療，研究對(duì)象進(jìn)入研究之初便檢測(cè)D-二聚體及凝血酶原片段1+2（fragment 1+2, F1+2）水平。結(jié)果顯示在包括D-二聚體、F1+2水平在VTE發(fā)生的患者中明顯升高；Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平升高及F1+2水平升高將分別導(dǎo)致患者VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1.8倍及2倍，若患者D-二聚體與F1+2水平同時(shí)升高則VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)將增加3.6倍。對(duì)研究對(duì)象隨訪6個(gè)月后累積VTE風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行K-M（Kaplan-Meier）分析，腫瘤患者發(fā)生VET風(fēng)險(xiǎn)在D-二聚體及F1+2均升高的腫瘤患者中最高，而D-二聚體和F1+2未升高患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較低（15.2% vs 5.0%, P＜0.001）[26]。因此對(duì)于胸部惡性腫瘤患者，當(dāng)D-二聚體與F1+2水平均升高時(shí)，予以抗凝預(yù)防治療將可能取得較大臨床益處。但目前尚缺乏關(guān)于胸部惡性腫瘤中D-二聚體預(yù)測(cè)VTE風(fēng)險(xiǎn)的大規(guī)模研究，在胸部惡性腫瘤患者中升高的D-二聚體能發(fā)揮預(yù)測(cè)VTE的風(fēng)險(xiǎn)如何尚不清楚；同時(shí)對(duì)這些患者予以預(yù)防抗凝治療所得到臨床益處也不確定，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 D-二聚體在肺癌化療后VTE中具有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用 目前指南不建議門診化療患者常規(guī)抗凝[27]，但化療本身能增加腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)。已有研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平在肺癌化療后VTE中具有風(fēng)險(xiǎn)分層作用。

在一項(xiàng)關(guān)于前瞻性、單中心研究[28]中發(fā)現(xiàn)腫瘤（包括肺癌）患者化療前D-二聚體水平與化療后VTE發(fā)生相關(guān)，D-二聚體水平＞650 μg/L的腫瘤組中VTE事件發(fā)生率為22%，D-二聚體水平＜650 μg/L的腫瘤組中VTE事件發(fā)生率僅為2.4%（P=0.003）。但此次研究有關(guān)肺癌的研究對(duì)象僅為20例（16.2%），不足以體現(xiàn)D-二聚體在肺癌化療后VTE中的預(yù)測(cè)價(jià)值。之后有研究[29]進(jìn)一步對(duì)108例已進(jìn)行化療的肺癌患者D-二聚體水平回顧性分析，所有患者進(jìn)行1期以鉑類為主的化療方案，根據(jù)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分后均被列為中危組。分析發(fā)現(xiàn)當(dāng)取1,500 μg/L作為D-二聚體正常臨界值時(shí)診斷的準(zhǔn)確性最高，此時(shí)準(zhǔn)確性為70.4%，特異性為68.5%，靈敏性為81.3%。對(duì)研究對(duì)象未發(fā)生VTE的間期進(jìn)行K-M分析發(fā)現(xiàn)D-二聚體高于正常水平的患者相比于正常水平患者，從研究開始到發(fā)生VTE事件的間隔更短（P=0.000,1）。多因素Cox回歸分析則發(fā)現(xiàn)高水平D-二聚體患者相比于正常水平患者，發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加了11倍（P=0.001）[29]?？梢钥吹疆?dāng)Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分結(jié)合D-二聚體水平時(shí)，可以更準(zhǔn)確地篩選出那些VTE風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，并能針對(duì)性予以抗凝預(yù)防治療。但D-二聚體水平在肺癌化療后VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中是否有如此大的作用還有待更大樣本、更多研究證實(shí)。

2.3 D-二聚體在肺癌術(shù)后VTE中的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用 外科手術(shù)也是VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，術(shù)后VTE的總發(fā)生率約為0.8%-1.6%[30,31]，然而肺癌術(shù)后VTE發(fā)生率更高，約為0.2%-19%[32]。目前關(guān)于D-二聚體對(duì)肺術(shù)后VTE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)意義的研究較少。在關(guān)于肺癌術(shù)后VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前高水平D-二聚體是術(shù)后VTE獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子[33]。在一項(xiàng)包括111例肺良惡性腫瘤術(shù)后VTE事件的單中心、前瞻性研究[34]中也有類似的發(fā)現(xiàn)，發(fā)生VTE的患者術(shù)前（P=0.007）、術(shù)后第1天（P=0.005）、術(shù)后第3天（P=0.002）D-二聚體水平均明顯高于未發(fā)生VTE的患者，研究者建議術(shù)前D-二聚體水平較高的患者應(yīng)予以抗凝預(yù)防治療。但目前還需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)，且術(shù)前D-二聚體高水平患者究竟采取哪些特殊的血栓預(yù)防措施也有待研究。

3 生物標(biāo)志物在胸部腫瘤患者VTE中的臨床意義

除D-二聚體能輔助預(yù)測(cè)VTE風(fēng)險(xiǎn)外，許多生物標(biāo)志物也能幫助預(yù)測(cè)腫瘤VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]?？扇苄訮-選擇素（soluble P-selectin, sP-sel）是反映體內(nèi)血小板活化的標(biāo)志物[36]，有研究[37-39]已發(fā)現(xiàn)高水平sP-sel與VTE發(fā)生相關(guān)；在一項(xiàng)前瞻性研究[40]中也發(fā)現(xiàn)sP-sel是VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因子；之后的臨床證據(jù)[41]也表明sP-sel可能是腫瘤患者VTE獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。但是部分生物標(biāo)記物在預(yù)測(cè)胸部腫瘤相關(guān)的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)時(shí)還在一定爭(zhēng)議與缺陷。先前的研究[42]表明，炎癥介質(zhì)的水平是靜脈血栓疾病的危險(xiǎn)指標(biāo)，腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α, TNF-α）、白介素6（interleukin 6, IL-6）和白介素8（interleukin 8, IL-8）水平是靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)決定因素；然而在關(guān)于白介素與腫瘤患者VTE之間關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然IL-1β、IL-6水平與胰腺癌VTE發(fā)生之間有一定關(guān)系，但是并未發(fā)現(xiàn)白介素與胸部腫瘤患者VTE之間的關(guān)聯(lián)[43]。由凋亡或活化細(xì)胞產(chǎn)生的微粒（microparticles, MPs）也具有激活凝血的功能，與未發(fā)生靜脈血栓的腫瘤患者相比，發(fā)生靜脈血栓的腫瘤患者M(jìn)Ps水平是較高的[44]；多項(xiàng)研究[45,46]發(fā)現(xiàn)升高水平的MPs能預(yù)測(cè)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是也有研究[47]發(fā)現(xiàn)MPs在血栓發(fā)生中并沒有預(yù)測(cè)價(jià)值，這種差異可能是由于MPs的檢測(cè)方法標(biāo)準(zhǔn)差異造成的[48]。除外以上這些生物標(biāo)志物，還有血小板數(shù)量、白細(xì)胞數(shù)量、血小板/中性粒細(xì)胞比率、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率以及一些生化參數(shù)均發(fā)現(xiàn)與腫瘤相關(guān)VTE有一定關(guān)系[35]，但這些生物標(biāo)記物與D-二聚體一樣均缺乏較高的特異性，需要與多種因素相結(jié)合提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用。

4 小結(jié)

D-二聚體在疑似VTE診斷中敏感性較高，D-二聚體水平正常，且臨床Wells評(píng)分VTE可能性低時(shí)，能安全地除外VTE可能，無(wú)需再進(jìn)行更多的影像學(xué)檢查。但對(duì)于疑似VTE胸部惡性腫瘤患者時(shí)，該診斷策略診斷效率有限同時(shí)也并非絕對(duì)安全可靠，但能為臨床醫(yī)師提供一定的診斷信息，臨床醫(yī)師應(yīng)該對(duì)疑似VTE惡性腫瘤患者加強(qiáng)隨訪，同時(shí)適時(shí)采取進(jìn)一步檢查以除外VTE。同時(shí)在胸部惡性腫瘤患者中，D-二聚體也能在VTE事件中發(fā)揮一定的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用，高水平D-二聚體將提醒我們腫瘤患者在治療期間VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，可以針對(duì)性采取抗凝預(yù)防措施，降低VTE發(fā)生的可能。除D-二聚體外，目前也有許多生物標(biāo)志物能夠輔助預(yù)測(cè)胸部惡性腫瘤VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但這些生物標(biāo)記物與D-二聚體一樣均缺乏較高的特異性，一方面需要我們將各種不同的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表與這些眾多具有風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)作用的生物標(biāo)志物相結(jié)合綜合分析；另一方面也提醒我們可以利用腫瘤細(xì)胞所介導(dǎo)參與的凝血及纖溶系統(tǒng)活化，尋找診斷腫瘤患者VTE特異性更高的指標(biāo)。