《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識（2018版）》解讀之流行病學(xué)篇

孫益鑫 李輝

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）是外科圍術(shù)期影響預(yù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。2018年，中國胸外科靜脈血栓栓塞研究協(xié)作組發(fā)布了首部《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識》（2018版）[1]（以下簡稱《共識》），填補了我國胸外科在惡性腫瘤圍手術(shù)期VTE預(yù)防方面缺乏指南共識類文件的空白，通過規(guī)范胸外科惡性腫瘤患者圍手術(shù)期VTE的預(yù)防治療措施，從而達到降低VTE發(fā)病率的目的?！豆沧R》指出，我國胸外科惡性腫瘤患者面臨著產(chǎn)生圍手術(shù)期VTE的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，而大多數(shù)中國胸外科醫(yī)生更是存在著對VTE認(rèn)知度與關(guān)注度不足的問題，在VTE防治方面，情況不容樂觀。本文將圍繞胸部惡性腫瘤圍手術(shù)期VTE的流行病學(xué)特征進行文獻回顧，并簡要介紹國內(nèi)外在預(yù)防VTE中面臨的挑戰(zhàn)與防治現(xiàn)狀，以增進胸外科醫(yī)生對《共識》相關(guān)內(nèi)容的理解，提高對預(yù)防胸部惡性腫瘤圍手術(shù)期VTE的重視程度。

1 VTE流行病學(xué)特征

1.1 VTE總體患病率 一項涉及到1,270萬人口的回顧性研究[2]顯示，VTE在全美范圍內(nèi)的患病率在2006年達到了422/10萬。另一項持續(xù)25年針對當(dāng)?shù)厝巳哼M行長期觀察的隊列研究[3]發(fā)現(xiàn)，得益于檢測技術(shù)的進步以及醫(yī)師的重視程度，致死性肺栓塞（pulmonary embolism, PE）的患病率有所下降，而深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）的患病率則有所上升。

1.2 胸部惡性腫瘤圍術(shù)期VTE發(fā)生率 早在19世紀(jì)，便已有相關(guān)論著描述惡性腫瘤患者的血液中呈現(xiàn)一種高凝狀態(tài)。文獻[4]已證實，惡性腫瘤與VTE的發(fā)生密切相關(guān)。

VTE作為一種嚴(yán)重影響惡性腫瘤患者生活質(zhì)量與預(yù)后生存的并發(fā)癥，可使患者的住院時間延長3倍，并增加醫(yī)療支出總費用[5]。同時影響患者的短期與長期生存，是接受腫瘤切除術(shù)后患者在30 d內(nèi)死亡的最主要因素[6-8]，也是罹患惡性腫瘤患者的第二大死亡原因[8,9]。

《共識》指出，胸部惡性腫瘤患者中多存在凝血機制異常，具有慢性彌漫性血管內(nèi)凝血，腫瘤本身亦可分泌促凝物質(zhì)，而被浸潤的血管內(nèi)膜則損失了相應(yīng)抗血栓的能力，這些均為惡性腫瘤患者VTE高發(fā)的病理生理基礎(chǔ)。相關(guān)隊列研究[10]表明，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險為正常人群的20倍左右。一項納入了91,933例新診斷肺癌患者的流行病學(xué)研究[11]發(fā)現(xiàn)，新診斷肺癌患者在1年內(nèi)VTE累積發(fā)生率約3%，2年內(nèi)VTE累積發(fā)生率約3.4%。并呈現(xiàn)出非小細(xì)胞肺癌患者高于小細(xì)胞肺癌患者、腺癌患者高于鱗癌患者[10-13]、伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者高于局限早期患者[10,11,14,15]以及全肺及肺葉切除患者高于肺段切除患者[16]的特點。有相關(guān)報道[2,11]證實，人群中肺癌患者罹患VTE的患病率約61/10萬，并呈上升趨勢，日益成為政府與社會衛(wèi)生經(jīng)濟支出的一項重要負(fù)擔(dān)。

除外腫瘤因素與患者自身因素，手術(shù)[17]、放化療[18,19]、靶向藥物及抗血管生成藥物[6]等腫瘤治療手段，由于引起相應(yīng)的血液動力學(xué)改變及可能造成的血管內(nèi)皮損傷，均增加了VTE的發(fā)病風(fēng)險[6]。美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）《腫瘤患者靜脈血栓栓塞防治指南》第1版指出，肺癌患者接受外科手術(shù)，術(shù)后DVT風(fēng)險較非肺癌手術(shù)患者增加2倍，術(shù)后致死性PE風(fēng)險增加3倍[20]。White等[21]分析了接受76類手術(shù)的1,653,275例患者，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生VTE的風(fēng)險為對照組的1.7倍。Agzarian[22]的研究發(fā)現(xiàn)，因肺部惡性腫瘤接受肺葉、肺段、楔形、氣管及全肺切除等術(shù)后患者，VTE總發(fā)生率約12.1%。Agnelli等[23]收集了2,373例接受各種不同部位腫瘤切除術(shù)后患者，發(fā)現(xiàn)胸部惡性腫瘤切除術(shù)后VTE發(fā)生率約5%左右。Molena等[24]回顧了74,361例惡性腫瘤術(shù)后患者，其中肺癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率約1.8%。一項針對44,656例腫瘤切除術(shù)后患者的多中心研究[7]報道，肺癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率約2.7%，PE及DVT發(fā)生率均為1.4%左右。Christensen等[25]在一項薈萃分析中系統(tǒng)回顧了按標(biāo)準(zhǔn)納入的19篇相關(guān)文章，認(rèn)為接受手術(shù)切除后的肺癌患者中，VTE發(fā)生率約2%（范圍0.2%-19%），且主要發(fā)生于圍術(shù)期。

國內(nèi)方面，中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）2015版《腫瘤相關(guān)VTE預(yù)防與治療中國專家指南》指出，若無有效的預(yù)防措施，因腫瘤而行外科手術(shù)患者中，DVT和下肢近端DVT的發(fā)生率分別高達40%-80%和10%-20%，PE發(fā)生率為4%-10%[26]。我國一項流行病學(xué)研究[27]觀察了673例接受手術(shù)、化療及放療的新發(fā)肺癌住院患者，發(fā)現(xiàn)VTE發(fā)生率約13.2%，其中DVT單獨發(fā)生率約6.2%，PE單獨發(fā)生率約4.9%，DVT合并PE發(fā)生率約2.1%。來自上海肺科醫(yī)院的數(shù)據(jù)[6]顯示，1,001例肺癌患者在術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月和30個月VTE發(fā)生率分別為2%、3%、4%、5%和5.3%。在一項近期發(fā)表的中國單中心前瞻性隊列研究[28]中，未經(jīng)治療的胸外科術(shù)后患者，VTE總發(fā)生率約13.9%，肺癌患者術(shù)后VTE發(fā)生率高達16.4%。該課題組隨后進行的另一項回顧性研究[29]顯示：在339例肺癌切除術(shù)后患者中VTE發(fā)生率約11.5%，若經(jīng)術(shù)前下肢血管超聲發(fā)現(xiàn)下肢肌間靜脈擴張，則也為肺癌術(shù)后合并VTE的獨立危險因素?！豆沧R》認(rèn)為，肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生率約為7.3%-13.9%。

目前關(guān)于食管癌患者發(fā)生VTE的流行病學(xué)研究較為有限，研究報道圍術(shù)期VTE發(fā)生率約為5%-14%。一項研究9種惡性腫瘤患者術(shù)后深靜脈血栓情況的多中心研究[7]共納入了44,656例患者，其中共2,093例食管胃腫瘤患者，統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)食管胃腫瘤患者術(shù)后VTE發(fā)生率約4.2%，在統(tǒng)計的9種腫瘤患者中發(fā)生率最高。另一項由美國外科醫(yī)師學(xué)會在2015年進行的大型回顧性研究[24]發(fā)現(xiàn)，在3,126例食管惡性腫瘤患者中，術(shù)后VTE發(fā)生率約為5.9%，在所統(tǒng)計的5種惡性腫瘤中同樣最高。

《共識》指出腫瘤治療史為圍術(shù)期VTE危險因素之一。對于行新輔助化療后接受手術(shù)的肺癌患者，圍術(shù)期VTE發(fā)生率未有準(zhǔn)確報道。但普遍觀點認(rèn)為，曾接受化療的胸部惡性腫瘤患者中VTE發(fā)生率更高[14,19,30-32]，在Khorana建立的適用于評估化療患者VTE的風(fēng)險模型中，化療為一項明確的獨立危險因素[30]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2017版《癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞指南》則提供了細(xì)胞毒性藥物、內(nèi)分泌治療及抗血管生成藥物等3類藥物可增加VTE風(fēng)險的證據(jù)[33]。

在首次接受化療的惡性腫瘤住院患者中，肺癌患者VTE發(fā)生率約為7%，食管癌患者VTE發(fā)生率約為6.72%[34]，已有的大型回顧性研究[18,35]顯示，肺癌患者在化療開始后的1年內(nèi)，VTE累積發(fā)生率為12.6%-13.9%，系統(tǒng)化療可增加約6倍-7倍VTE發(fā)生風(fēng)險，原因可能同化療藥物作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞并造成破壞相關(guān)。因此，對接受新輔助化療等腫瘤治療后進行手術(shù)的胸部惡性腫瘤患者，應(yīng)加以重視。

1.3 圍術(shù)期VTE死亡率 胸部惡性腫瘤患者術(shù)后合并VTE后，死亡率可陡然上升。根據(jù)Merkow等[7]進行的大型多中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者術(shù)后一旦合并VTE，死亡率從1.3%上升至8.0%。Kalweit等[36]研究了125例在施行肺部切除手術(shù)后早期死亡的患者，其中32例患者死于急性心肺循環(huán)功能衰竭，對其中19例死亡患者的尸檢證實了致死性PE的存在，共占術(shù)后早期死亡患者的15.2%（19/125）。Trinh等[37]回顧了8種不同種類實體腫瘤術(shù)后的患者共2,508,916例，發(fā)現(xiàn)肺癌術(shù)后發(fā)生VTE的患者的死亡風(fēng)險為未發(fā)生VTE患者的8.7倍，死亡率約為19.8%；食管癌術(shù)后發(fā)生VTE的患者，死亡率約13.6%，而未發(fā)生VTE的食管癌術(shù)后患者，死亡率僅為6.9%。

1.4 圍術(shù)期VTE出現(xiàn)的時間分布 關(guān)于圍術(shù)期VTE發(fā)生時間，已有大量研究及指南意見。研究[6-8]證實，圍術(shù)期相關(guān)VTE事件在術(shù)后30 d內(nèi)高發(fā)，其中致死性與癥狀性PE常出現(xiàn)于患者術(shù)后首次下床活動時，表現(xiàn)為呼吸困難、暈厥及心跳驟停，并伴隨呼吸、心率、血壓的急劇變化[38]，無癥狀性VTE則常常出現(xiàn)較為隱匿。Daddi等[39]指出，大部分圍術(shù)期VTE事件為無癥狀性或癥狀表現(xiàn)不明顯。

Mason等[40]的研究證實，肺癌患者圍術(shù)期VTE的發(fā)生在術(shù)后第7天到達高峰，隨后出現(xiàn)下降，在術(shù)后第35-40天恢復(fù)術(shù)前水平，與患者出院時間分布曲線相重合，同時大部分VTE事件發(fā)生在患者出院之后。Merkow等[7]報道，發(fā)生在出院后的惡性腫瘤術(shù)后患者VTE事件約占總體的33.4%。Agneli等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，近半數(shù)的腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生于患者接受手術(shù)21 d后。White等[21]的研究表明，約56%的術(shù)后VTE事件發(fā)生于患者離院后，并與Alsubaie等[41]的結(jié)果一致，觀察到了術(shù)后90 d時間跨度內(nèi)的VTE事件。Bustos等[42]同樣佐證了約54%的圍術(shù)期VTE患者于出院后期間發(fā)病?，F(xiàn)已有多項研究[43-45]表明，延長抗凝預(yù)防時間可降低出院后患者的VTE發(fā)生率：一項術(shù)后隨訪時間長達3個月的雙盲隨機對照試驗，比較了惡性腫瘤術(shù)后抗凝28 d組與術(shù)后抗凝7 d組之間的差異，結(jié)果顯示延長抗凝策略可將VTE的發(fā)生率從12.0%降至4.8%[44]；另一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，延長抗凝預(yù)防時間，可使VTE發(fā)生率降低約55%[45]。Hachey等[46]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)改良的Caprini風(fēng)險評估模型，有助于篩選出在延長抗凝治療中獲益的肺癌手術(shù)患者。Sterbling等[47]則在近期發(fā)現(xiàn)，利用指南推薦的風(fēng)險評估模型，可在不增加出血風(fēng)險的同時，降低胸部腫瘤手術(shù)患者癥狀性VTE的發(fā)生率。

基于以上事實，美國腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）2019版《肺癌患者靜脈血栓栓塞防治指南》，推薦抗凝從術(shù)前開始，術(shù)后維持最少7 d-10 d[48]；美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）第9版《靜脈血栓栓塞防治指南》，雖未對抗凝起始時間做準(zhǔn)確說明，但對VTE高危腫瘤患者，推薦抗凝預(yù)防時間應(yīng)延長至術(shù)后4周[49]；美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2017版《癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞指南》則建議依據(jù)患者VTE風(fēng)險評分高低與出血風(fēng)險等級不同，選擇使用的藥物種類，在術(shù)后12 h-72 h內(nèi)，給予藥物抗凝預(yù)防，維持7 d-10 d，并在患者出院后繼續(xù)給予VTE預(yù)防治療，對于極高?；颊?，預(yù)防時間則應(yīng)相應(yīng)延長至術(shù)后4周[33]。綜合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與指南推薦意見，《共識》建議，使用改良后的Caprini評分量表識別VTE高危的胸部惡性腫瘤患者，抗凝預(yù)防措施應(yīng)在術(shù)前12 h開始，術(shù)后12 h后繼續(xù)給予藥物抗凝，并持續(xù)7 d-10 d；對于極高?；颊撸鼓A(yù)防應(yīng)延長至術(shù)后30 d，以覆蓋圍術(shù)期VTE發(fā)生時間窗。

2 國內(nèi)外VTE預(yù)防現(xiàn)狀

2.1 國外現(xiàn)狀 作為接受腫瘤切除手術(shù)患者在術(shù)后30 d內(nèi)死亡的最常見與最主要原因，VTE可以通過物理與藥物等抗凝措施加以預(yù)防[50]。然而根據(jù)一項國際大型多中心橫斷面研究[51]（ENDORSE研究）的結(jié)果，VTE預(yù)防情況不容樂觀。研究涉及32個國家的68,183例患者，外科共30,827例患者及內(nèi)科共37,356例患者接受了評估，結(jié)果表明，外科患者中，面臨VTE發(fā)生風(fēng)險的患者占64.4%，而這其中按照指南推薦進行規(guī)范化抗凝預(yù)防的患者，僅占58.5%，各國家之間得到規(guī)范化抗凝預(yù)防的患者比例差值范圍為0.2%-92.1%，在研究涉及的亞洲、中東國家，發(fā)展中國家及非歐語系國家中，患者得到規(guī)范化抗凝預(yù)防的比例相對較低。

2.2 國內(nèi)現(xiàn)狀 2019年，中國靜脈血栓研究組進行了一項大型多中心回顧性研究[52]，對2007年-2016年10年范圍內(nèi)國內(nèi)90家醫(yī)院的105,723例住院患者進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)VTE患者住院率從3.2/10萬上升至17.5/10萬，目前這一數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方國家發(fā)病率，與韓國、新加坡、中國臺灣10年前數(shù)據(jù)相仿，低于中國香港[53,54]數(shù)據(jù)；住院VTE患者死亡率從4.7%下降至2.1%，與其他國家相仿。分析認(rèn)為我國目前VTE發(fā)病率遠(yuǎn)低于真實發(fā)病率，這與大量VTE患者未能得到識別有關(guān)。隨著醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)供給的增加、檢測設(shè)備與技術(shù)的進步以及醫(yī)師對疾病日益加深的認(rèn)識，我國仍將面臨著VTE發(fā)生率進一步上升的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

而在2018年國內(nèi)的另一項多中心橫斷面研究中，研究者們收集了全國范圍內(nèi)60余家醫(yī)院13,609例患者的數(shù)據(jù)，以ACCP-9指南為標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)在其中6,986例外科手術(shù)患者中，有近半數(shù)被評價為VTE高危風(fēng)險，而接受抗凝治療的外科患者僅占19.0%，按照指南進行規(guī)范化抗凝預(yù)防的外科患者，更是只占11.8%[55]。

《共識》指出，目前我國胸部惡性腫瘤患者接受規(guī)范化VTE預(yù)防比例較低的主要原因為：醫(yī)師對VTE認(rèn)知度和關(guān)注度不夠；依據(jù)以往散發(fā)報道，認(rèn)為VTE發(fā)生率較低；擔(dān)心藥物預(yù)防后大出血的風(fēng)險[1]。

3 小結(jié)

胸部惡性腫瘤患者圍術(shù)期VTE預(yù)防是一項需要引起中國胸外科醫(yī)師重視的問題，此前國際上已有多部針對VTE預(yù)防的指南，然而缺乏對胸外科腫瘤患者進行VTE預(yù)防的具體化及個體化指導(dǎo)?！豆沧R》的頒布，在提供了一份風(fēng)險評估、預(yù)防、診斷與治療工具的同時，初步規(guī)范了胸部惡性腫瘤圍術(shù)期VTE的預(yù)防。期待以此為契機，今后能夠在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上出現(xiàn)更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為胸外科惡性腫瘤患者帶來更加精準(zhǔn)化的治療。