甲狀腺功能亢進癥合并骨軟化1例并文獻復(fù)習(xí)

杜洪泉 章振林

1.山東省聊城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 聊城 252000 2.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院骨質(zhì)疏松和骨病?？?骨代謝病與遺傳研究室，上海 200233

甲狀腺功能亢進(以下簡稱“甲亢”)時，過多的甲狀腺激素可導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換率加快，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[1]。甲狀腺激素對骨的具體作用機制包括兩個方面，一方面是促進骨吸收，一是通過刺激三碘甲狀腺氨酸受體促進破骨細胞的形成和分泌而增加其活性，二是通過抑制1-a羥化酶活性導(dǎo)致骨化三醇水平較低；另一方面是T3刺激成骨細胞，使成骨細胞中胰島素樣生長因子產(chǎn)物增加，而骨形成增加是間接由此引起的。甲亢對骨代謝的影響特征性表現(xiàn)是破骨和成骨細胞活性均增強，但骨吸收強于骨形成，呈高轉(zhuǎn)換型，導(dǎo)致骨量下降，進而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。許多研究表明，甲亢患者甲狀腺功能恢復(fù)正常后，骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標可明顯恢復(fù)[2]。

骨質(zhì)疏松癥其臨床表現(xiàn)同樣可為骨密度降低、廣泛骨痛和易骨折等，骨軟化需要與之鑒別。特別在骨組織形態(tài)學(xué)上，原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者骨小梁數(shù)目減少、骨小梁厚度降低。骨軟化同樣存在明顯的小梁丟失，而由于其骨的礦化障礙造成類骨質(zhì)堆積，使平均類骨質(zhì)寬度等參數(shù)升高[3]。

骨軟化癥患者常存在有維生素D代謝異常。血中1,25(OH)2D3水平可以降低，或正常，從而誘發(fā)低血磷和繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進。只要患者的1,25(OH)2D3水平顯著下降，就會出現(xiàn)骨礦化障礙[4]。

1 病例介紹

患者，女性，20歲，因消瘦、心悸、怕熱、腹瀉6個月，腰背及臀部疼痛2個月來上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院就診。6個月前患者家屬發(fā)現(xiàn)患者變瘦，體重下降約5 kg，心悸，自述心率140次/min左右，進食量增加，腹瀉明顯，每日大便3～5次，為稀便，怕熱，汗稍多。初始無腰背、臀部疼痛，雙下肢乏力感，未診治，上述癥狀逐漸加重，5個月前遂就診于外院內(nèi)分泌科，當(dāng)時查體：血壓200/90 mmHg，甲亢面容，無突眼，皮膚潮濕多汗，甲狀腺II度大，無觸痛，未觸及結(jié)節(jié)，甲狀腺隨吞咽活動可，未聞及血管雜音。心率130次/min，雙手細顫(+)。甲功提示甲亢，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)106 U/L(15～112 U/L)，確診為“原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥”，給予賽治10 mg tid、倍他樂克緩釋片47.5 mg qd口服，治療3周后上述癥狀明顯好轉(zhuǎn)，治療50 d后復(fù)查甲功較前好轉(zhuǎn)，ALP升到為218 U/L，肝臟轉(zhuǎn)氨酶正常，將賽治改為25 mg qd，同時患者血壓降至正常，遂停用倍他樂克緩釋片。3個月前將賽治改為10 mg bid直至15 mg qd，ALP升至249 U/L，查骨鈣素(BGP)84.1 ng/mL，I型膠原羧基端肽交聯(lián)(β-CTX)1976 ng/mL(絕經(jīng)前<573 ng/mL)，當(dāng)時患者漸出現(xiàn)腰背、臀部疼痛，雙下肢乏力感，未予特殊處理。2個月前因出現(xiàn)藥物性甲減，復(fù)查ALP 200 U/L，肝臟轉(zhuǎn)氨酶正常，PTH 93.60 (15～65 ng/L)，25羥維生素D[25(OH)D]10.31 ng/mL(20～32 ng/mL)，將賽治改為10 mg qd，加用優(yōu)甲樂12.5μg qd，骨化三醇0.25 μg bid、鈣爾奇D 600 mg qd，口服骨化三醇、鈣爾奇D 1周后腰背、臀部疼痛明顯好轉(zhuǎn)，隨后復(fù)查ALP 153 U/L，25(OH)D 13.83 ng/mL，PTH 36.59(15～65 ng/L)，BGP 82.2 ng/mL，β-CTX 1946 ng/mL?？诜腔?、鈣爾奇D后2個月復(fù)查ALP降至93 U/L，BGP 66.75 ng/mL，β-CTX 1110.0 ng/mL，口服骨化三醇、鈣爾奇D后5個月復(fù)查ALP降至81 U/L，PTH為 35.54 ng/L (15～65 ng/L)，25(OH)D為17.52 ng/mL，BGP為37.67 ng/mL，β-CTX為579.0ng/mL，目前患者無腰背及臀部疼痛。無代謝性骨病家族史。1年前曾于外院體檢鈣鎂磷及ALP均正常，行胸腰椎片、骨盆片未見假性骨折、壓縮性骨折等。但于我院骨質(zhì)疏松和骨病科門診就診時，未行胸腰椎正側(cè)位及骨盆片檢查。后來，患者在外院攝X線胸腰椎和骨盆均正常。

輔助檢查(外院)：甲功：T3>10.0 mmol/L(1.3～3.1 mmol/L)，T4>320.0 mmol/L(66.0～181.0 mmol/L)，F(xiàn)T3>44.8 pmol/L(2.8～7.1 pmol/L)，F(xiàn)T4>100.0 pmol/L (12.0～22.0 pmol/L)，TSH<0.0050 uIU/mL(0.27～4.2 uIU/mL)；甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性病變，體積增大；甲狀腺球蛋白0.49 μg/L(1.40～78.00 μg/L)，抗甲狀腺球蛋白抗體722.50 KIU/L (0.00～115.00 KIU/L)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體334.20 KIU/L(0.00～35.00 KIU/L)；TSH受體抗體23.41 U/L(0.00～2.00 U/L)；骨密度結(jié)果(雙能X線吸收儀，GE-Lunar Prodigy)：L1～4：Z值為-1.1SD，髖部：股骨頸Z值為-1.2SD，全髖部Z值為-1.3SD，考慮為骨量減少；腹部B超示未見異常。

血鉀：治療前后多次復(fù)查血鉀均波動于3.9～4.7 mmol/L，未出現(xiàn)明顯低鉀血癥，出現(xiàn)明顯雙下肢軟弱無力時，測血鉀為4.3 mmo/L。

診斷：甲狀腺功能亢進癥。

查體：血壓100/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體形瘦，全身皮膚微潮，無皮膚突起，無皮下結(jié)節(jié)，甲狀腺I度大，胸骨無壓痛，未捫及肋串珠，心率80次/min，雙下肢不腫。雙手細顫(+)。四肢末梢深、淺感覺對稱，四肢腱反射對稱，雙側(cè)病理征(-)。心肺腹及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。脊柱無畸形，腰椎棘突無壓痛，叩痛(-)，雙下肢活動無明顯受限，雙側(cè)膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)壓痛陰性。

2 診斷與治療

青年女性，有消瘦、心率快等甲亢癥狀6個月，隨后就診于外院，甲狀腺激素測定示FT3、FT4明顯升高，TSH降低，TRAb升高，甲狀腺超聲示甲狀腺增大，未見結(jié)節(jié)，確診為“原發(fā)性甲狀腺功能亢進癥”，給予賽治(甲巰咪唑)治療，甲狀腺功能較前有所好轉(zhuǎn)，ALP逐漸升高，2個月前出現(xiàn)全身骨痛，25(OH)D較低，PTH較高，考慮“骨軟化癥”，給予骨化三醇0.25 μg bid、鈣爾奇D 600 mg qd治療后，ALP及PTH逐漸下降至正常，骨痛逐漸好轉(zhuǎn)至恢復(fù)正常。無骨折。檢查提示骨密度降低。

3 討論

針對該患者，甲功異常時，ALP正常，甲功明顯好轉(zhuǎn)時，在肝功能正常情況下，患者ALP升高較明顯。目前存在以下幾個問題：甲亢發(fā)生與維生素D狀態(tài)的關(guān)系？患者較高的ALP能否用甲亢來解釋? 有無骨軟化的發(fā)生？

3.1 維生素D狀態(tài)

盡管反映體內(nèi)維生素D狀態(tài)的25(OH)D最確切的水平仍存在廣泛的爭議[5]，目前內(nèi)分泌界普遍認為25(OH)D的濃度低于20 ng/mL(50 nmol/L)為維生素D缺乏，21～29 ng/mL(52.5～72.5 nmol/L)為維生素D不足[6]。該患者維生素D最低至10.31 ng/mL，屬于維生素D缺乏。

維生素D在維持鈣平衡和骨礦化起著非常重要的作用。維生素D缺乏最初在佝僂病和骨軟化患者中發(fā)現(xiàn)[7]，目前在全世界普遍存在，歐洲40%～80%不同年齡成人血清25(OH)D低于20 ng/mL[8]。Lu等[9]研究顯示平均血清25(OH)D為20.9 ng/mL，維生素D不足者，男性占84%，女性為89%，維生素D缺乏者男性占30%，女性為46%。

隨著維生素D的缺乏，由于活性維生素D3和PTH的作用，為維持鈣平衡，PTH升高，進而出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，導(dǎo)致骨吸收。有文獻報道[10-15]，25(OH)D濃度在4～8 ng/mL時將發(fā)生最大程度的骨吸收。大約有40%的維生素D嚴重缺乏的患者會引發(fā)繼發(fā)性甲旁亢[16]。

3.2 ALP升高的意義及甲亢對其影響

血清中ALP主要來源于肝和骨，甲亢患者多見于血清ALP升高，大多數(shù)學(xué)者認為是甲亢患者具有血清不同程度的肝臟和骨骼肌的損害造成的。其機制可能為甲亢患者過多的甲狀腺素持續(xù)作用于肝臟、骨骼、肌肉系統(tǒng)，導(dǎo)致肝臟、骨骼的非特異性或特異性病變，從而引起血清ALP的升高。可能原因如：(1)甲狀腺激素可促進心臟排出量增加，循環(huán)系統(tǒng)及血流動力學(xué)發(fā)生改變，增加肝臟耗氧量，造成肝細胞相對缺氧，引起肝臟運輸ALP的能力不足。(2)甲狀腺激素對肝臟有直接毒性作用從而引起肝功能損害。(3)甲亢時分解代謝亢進，使肝糖原消耗過多，必需氨基酸和維生素消耗過多，蛋白質(zhì)缺乏，造成肝臟相對營養(yǎng)不足，亦間接導(dǎo)致肝功能損害的發(fā)生。(4)甲亢時骨吸收增加，也刺激骨再塑循環(huán)，增加成骨細胞的活性，導(dǎo)致成骨細胞分泌ALP增加。(5)也可能與甲亢患者的自身性免疫過程累及肝臟和骨骼肌有關(guān)。

血清ALP是一種胞內(nèi)酶，更主要來自骨骼，存在于成骨細胞細胞膜，由成骨細胞產(chǎn)生，主要反映成骨細胞活性。骨病時由于成骨細胞增殖，可引起血清ALP升高。甲狀腺毒癥時骨轉(zhuǎn)換增加導(dǎo)致骨丟失[17]，Udayakumar等[18]報道印第安人中92%的甲亢患者骨骼受到影響。Hyldstrup等[19]研究指出游離T4指數(shù)和游離T3指數(shù)反映甲狀腺疾病的骨受累，因為敏感的游離T4指數(shù)和游離T3指數(shù)與骨形成水平密切相關(guān)，而骨形成指標ALP僅與游離T4指數(shù)相關(guān)。組織細胞學(xué)檢查也發(fā)現(xiàn)甲亢患者當(dāng)骨骼受侵犯時可見骨膜下新骨形成。因此，ALP是反映成骨細胞活性的生化指標，ALP活性的升高與甲狀腺激素增高有關(guān)。結(jié)合該患者，甲亢治療前，甲狀腺功能明顯異常，ALP卻正常，給予賽治抗甲亢治療后，甲狀腺功能較前明顯好轉(zhuǎn)，而ALP逐漸升高，最高達249 U/L，肝臟轉(zhuǎn)氨酶始終正常，且出現(xiàn)骨痛，給予骨化三醇、鈣爾奇D治療后，ALP逐漸下降，骨痛逐漸好轉(zhuǎn)，考慮骨骼病變引起ALP升高的可能性較大。

3.3 有無骨軟化癥的發(fā)生

該甲亢患者血清中ALP升高的原因不僅是患者體內(nèi)高濃度的甲狀腺激素對骨骼的影響所引起的，結(jié)合ALT、AST正常，也排除甲亢患者肝功能異常所致的可能，鑒于甲亢患者很少出現(xiàn)腰背部疼痛，該患者不排除骨軟化癥。

骨軟化癥是指發(fā)生在骨骺生長板已經(jīng)閉合的成人骨基質(zhì)礦化障礙，其特征為骨痛往往開始于負重部位，如下肢和腰骶部，早期癥狀不明顯，可發(fā)展骨盆、脊柱和肋骨等，病情逐漸加重，嚴重者出現(xiàn)骨折、假骨折、骨骼畸形等，繼而出現(xiàn)雙下肢明顯無力、活動受限、步行困難、臥床不起甚至不能翻身[20]。實驗室檢查顯示血ALP增高(活動期)，非活動期ALP可以不升高。影像學(xué)表現(xiàn)假骨折對骨軟化癥有診斷意義，常見于骨的內(nèi)側(cè)面，多為雙側(cè)，如股骨近端內(nèi)側(cè)、脛骨近端內(nèi)側(cè)、肋骨、恥骨前后支、肩胛骨外側(cè)[21]。

病因包括維生素D攝入不足，維生素D吸收和代謝障礙。腎臟疾?。耗I病綜合征、慢性腎衰、腎小管酸中毒、范可尼綜合征等，以及遺傳性和腫瘤性低磷性骨軟化[22]。其他：重金屬中毒、高氟攝入、某些藥物如阿德福韋酯[23]等。

甲亢患者腸蠕動增加，大便次數(shù)增加甚至腹瀉導(dǎo)致腸道對維生素D、鈣等營養(yǎng)素吸收受損，丟失增加，并且過多的甲狀腺激素干擾活性VitD的生成，使1,25(OH)2D3生成不足。Dhanwal等[24]報道26%的甲亢患者出現(xiàn)維生素D缺乏(<25 nmol/L)，Yamashita等[25]報道40%的男性GD患者和18%的女性GD患者出現(xiàn)維生素D缺乏，另一項研究[26]發(fā)現(xiàn)35%的甲亢患者出現(xiàn)維生素D缺乏，加重了甲亢患者的骨流失，該患者維生素D最低至10.31 ng/mL，從而導(dǎo)致骨軟化。Dhanwal等[24]研究發(fā)現(xiàn)30%的甲亢患者有骨軟化，考慮可能與糞、便、汗液中鈣的流失致使低鈣血癥的存在、高鈣血癥及高磷血癥的缺乏、高尿鈣的發(fā)生率大大降低，減少了1,25(OH)2D3和鈣結(jié)合蛋白的產(chǎn)生，促進了骨軟化癥的發(fā)生；有些研究未發(fā)現(xiàn)甲亢患者出現(xiàn)骨軟化，可能與所觀察甲亢患者維生素D水平較高有關(guān)[27]。

Nagasaka等[28]曾報道一例嚴重維生素D缺乏[<5 nmol/L(正常值25～137 nmol/L)]的甲亢患者出現(xiàn)骨軟化病例。Baranetsky等[2]曾報道一例甲亢患者出現(xiàn)腎性低磷性骨軟化，病程中ALP波動于 160～200 IU/L (正常值<115 U/L)，給予口服磷及骨化三醇后癥狀緩解，骨活檢提示大量的類骨質(zhì)堆積，骨軟化診斷明確。Gannage等[29]曾報道一例繼發(fā)于乳糜泄、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥及Graves病的骨軟化患者。Goswami等[30]曾報道一例與本報道非常相似的病例，36歲女性，甲亢患者不規(guī)律服用卡巴唑半年，就診時出現(xiàn)近端肌肉無力和骨骼疼痛，血鈣、磷、24 h尿鈣降低，ALP升高，當(dāng)時甲亢伴骨軟化診斷明確，服用卡巴唑及維生素D 3周后癥狀緩解，1993年之前已有37例甲亢合并骨軟化的報道。

骨形成指標(如ALP)不是代謝性骨疾病的診斷工具，但它們可以提供骨受累的信息，從而為骨保護治療提供基礎(chǔ)。Hyldstrup等[19]對121例不同骨代謝疾病及50例甲狀腺疾病患者的3種非侵入性骨形成指標，即血清ALP、24 h雙膦酸鹽全身滯留和血清骨BGP進行了比較，發(fā)現(xiàn)在質(zhì)量正常的基質(zhì)形成和礦化條件下，甲狀腺機能亢進癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、粘液性水腫和骨質(zhì)疏松患者中，3項指標均偏離正常范圍大致相同的程度，即：134%/128%/200%、120%/113%/133%、105%/100%/79%和89%/86%/69%，而在異?；|(zhì)形成或礦化疾病如骨軟化及Paget骨病中，發(fā)現(xiàn)ALP明顯升高，3項指標的變化程度為430%/145%/282%、348%/145%/202%。Delmas等[31]在Paget骨病中，也發(fā)現(xiàn)BGP相比于ALP，升高的幅度明顯降低。Price等[32]亦有類似發(fā)現(xiàn)。因為肝病患者已排除在外，ALP在骨代謝疾病鑒別診斷中是一個可靠的指標。

結(jié)合該患者在甲亢發(fā)病初期，無腰骶部疼痛，無明顯雙下肢軟弱無力等骨軟化表現(xiàn)，隨著病程的延長，過多的甲狀腺激素對活性VitD生成有影響，導(dǎo)致維生素D缺乏，逐漸出現(xiàn)腰骶部疼痛，腎功能正常，鈣磷正常，甲狀腺功能恢復(fù)正常后，ALP漸升至249 U/L，當(dāng)時查BGP 84.1 ng/mL，β-CTX 1976 ng/mL，此時ALP與BGP偏離正常范圍幅度分別達222.3%、182.8%，ALP變化幅度較BGP明顯增加，與Hyldstrup等[21]觀察一致。隨著ALP下降，骨轉(zhuǎn)換指標如BGP、β-CTX逐漸下降。PTH 93.60ng/L，ALP 200 U/L(15～112 U/L)，口服骨化三醇、鈣爾奇D后，患者疼痛癥狀逐漸好轉(zhuǎn)至恢復(fù)完全正常，骨轉(zhuǎn)換指標下降，如BGP 37.67 ng/mL，β-CTX579.00 ng/mL，PTH 35.54 ng/L，ALP降至81 U/L，結(jié)合Hyldstrup等[19]及Delmas等[31]等學(xué)者的研究結(jié)果，不排除維生素D缺乏致骨礦化障礙導(dǎo)致骨軟化的可能性。但該患者缺乏典型的X線表現(xiàn)和骨活檢，不能判定是否有骨的礦化障礙造成類骨質(zhì)堆積致使平均類骨質(zhì)寬度等參數(shù)升高。

目前考慮補充骨化三醇及鈣劑后，ALP降低的原因可能為骨礦化障礙得以糾正，骨吸收下降，通過偶聯(lián)作用，骨形成下降，反映骨形成的指標ALP下降。在臨床上，甲狀腺毒癥和骨軟化可分別引起61%和50%的患者出現(xiàn)近端肌無力[30]，肌酶、肌電圖及肌肉超微結(jié)構(gòu)研究不能區(qū)分甲狀腺毒癥及骨軟化肌病，骨軟化可能與甲狀腺毒癥共存，易被漏診。既然骨軟化能被有效治療，因此如果碰到甲狀腺毒癥患者出現(xiàn)肌無力，應(yīng)積極尋找相關(guān)原因，明確有無維生素D缺乏及鈣磷代謝障礙，同時應(yīng)行骨盆正位及胸片檢查明確有無假性骨折，必要時行骨活檢，幫助鑒別診斷，及時予以相應(yīng)的治療。

4 總結(jié)

甲亢是導(dǎo)致ALP變化的原因之一，但是根據(jù)ALP的變化，在排除肝膽胰疾病外，要排除有無骨軟化等疾病的可能性?？傊瑢σ怨峭?、骨折或假骨折為主要表現(xiàn)的患者，須詳細檢查其血Ca、P、ALP、PTH、維生素D以及骨轉(zhuǎn)換指標，警惕潛在的骨代謝疾病的臨床表現(xiàn)和生化指標，特別是對于有高ALP的甲亢患者應(yīng)考慮骨軟化癥的可能，以避免漏診骨代謝疾病，同時應(yīng)行骨盆正位片及胸片檢查明確有無假性骨折?？紤]本病后，予以活性維生素D及鈣劑治療，可以顯著改善患者活動功能和緩解骨痛等癥狀，部分患者甚至可以痊愈。對于該患者，最大的不足之處是缺乏典型的X線表現(xiàn)和骨活檢。