創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙影像遺傳學(xué)研究進(jìn)展☆

呂思慧 沈拾亦 胡怡蕾 苗浩飛賈艷濱

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（posttraumatic stress disorder，PTSD）是指經(jīng)歷嚴(yán)重威脅性、災(zāi)難性事件后，個(gè)體延遲出現(xiàn)并持久存在的一種精神障礙，該疾病具有高患病率、高自殺風(fēng)險(xiǎn)的特征，易造成患者強(qiáng)烈的心理痛苦和社會(huì)功能?chē)?yán)重?fù)p傷，甚至影響患者一生。研究表明，約70%的人在一生中會(huì)經(jīng)歷創(chuàng)傷性事件，其中10%～20%的人會(huì)發(fā)展為PTSD，PTSD是環(huán)境因素與個(gè)體因素共同作用的結(jié)果[1]。一項(xiàng)針對(duì)數(shù)萬(wàn)名PTSD患者的基因組學(xué)聯(lián)合研究確認(rèn)PTSD具有遺傳性[2]。然而，因PTSD發(fā)病復(fù)雜，有關(guān)發(fā)病機(jī)制研究甚少。本文從基因及影像學(xué)角度對(duì)國(guó)內(nèi)外PTSD的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在探討其發(fā)病機(jī)制。

1 影像遺傳學(xué)研究主要方法

影像遺傳學(xué)是一種遺傳關(guān)聯(lián)分析方法，即應(yīng)用影像學(xué)技術(shù)檢查不同基因變異型人群的腦活動(dòng)差異，是研究神經(jīng)和精神疾病基因變異、腦部反應(yīng)和臨床表現(xiàn)三者間關(guān)系的有效手段，能夠揭示疾病背后的生物學(xué)機(jī)制。影像遺傳學(xué)研究方法主要包括候選遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析，候選遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析，全基因組遺傳變異與候選腦表型的關(guān)聯(lián)分析，以及全基因組遺傳變異與全腦體素的關(guān)聯(lián)分析等[3-4]。影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者腦部結(jié)構(gòu)及功能受損部位涉及廣泛腦區(qū)，包括杏仁核、海馬、前額皮質(zhì)、扣帶回、腦島和丘腦等區(qū)域。而候選基因關(guān)聯(lián)研究則表明，多巴胺能系統(tǒng)、五羥色胺能系統(tǒng)、下丘腦—垂體—腎上腺軸和其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)基因與PTSD發(fā)病直接相關(guān)。

2 PTSD易感基因與影像學(xué)研究

2.1 分子伴侶FK506結(jié)合蛋白5（FK506-binding protein 5，F(xiàn)KBP5） 基因影像學(xué)研究FKBP5基 因rs9296158、rs3800373、rs1360780和rs9470080是 PTSD的風(fēng)險(xiǎn)基因，且與應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)及PTSD癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)。靜息態(tài)功能磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI）研究發(fā)現(xiàn)健康人群中，風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者的額顳頂葉網(wǎng)絡(luò)區(qū)域功能連接性較差，更易受?chē)?yán)重應(yīng)激反應(yīng)影響[5]。任務(wù)態(tài)fMRI研究也發(fā)現(xiàn)，在面對(duì)威脅刺激時(shí)，rs1360780T型基因攜帶者的左側(cè)海馬和海馬旁回腦區(qū)激活高于C型基因攜帶者[6]。 結(jié)合彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和MRI研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷的成年女性rs1360780T型基因攜帶者左后側(cè)扣帶回的各向異性指數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值、前扣帶回皮層與海馬間的功能連接明顯低于C型基因攜帶者，且與注意及記憶功能關(guān)聯(lián)[7-9]。基于全腦體素的MRI研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照相比，經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷的rs1360780TT型兒童大腦灰質(zhì)體積減少，包括雙側(cè)島葉、顳上回和顳中回、雙側(cè)海馬、右側(cè)杏仁核和雙側(cè)前扣帶皮層等區(qū)域，與經(jīng)歷過(guò)創(chuàng)傷的CT/CC型兒童相比，TT型兒童右側(cè)海馬、海馬旁回、雙側(cè)前中扣帶皮層、腦島和杏仁核體積顯著減少，該研究結(jié)果提示rs1360780和童年創(chuàng)傷的相互作用與腦結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，如海馬、扣帶皮層、杏仁核等腦區(qū)，而以上腦區(qū)在情感過(guò)程中起關(guān)鍵作用[10]。此外，尸檢研究發(fā)現(xiàn)PTSD患者膝下前額葉皮層的FKBP5基因表達(dá)水平下降[11]。FKBP5基因多態(tài)性及其表達(dá)異?？赡軙?huì)導(dǎo)致額葉、扣帶回和海馬等腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能異常，嚴(yán)重影響患者情緒處理和認(rèn)知功能。

2.2 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）基因影像學(xué)研究COMT基因在前額葉皮層中高度表達(dá)，影響多巴胺水平，對(duì)控制認(rèn)知穩(wěn)定性和靈活性平衡起重要作用。結(jié)構(gòu)磁共振成像（structural magnetic resonance imaging，sMRI）研究發(fā)現(xiàn)COMT基因Val158met與海馬CA2/3區(qū)的體積改變有關(guān)，Val/Val基因型的PTSD患者左側(cè)海馬體積比Met基因攜帶患者更小，恐懼抑制能力受損，且記憶障礙及PTSD癥狀更嚴(yán)重，研究結(jié)果提示Met基因型可能對(duì)患者的記憶具有保護(hù)作用[12-13]。與此相反，任務(wù)態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷童年創(chuàng)傷的Met基因攜帶患者在Go/No Go任務(wù)中海馬激活減少，而Val/Val基因型患者海馬激活增加，且海馬激活程度與PTSD癥狀嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，與特質(zhì)性復(fù)原力（trait resilience）呈正相關(guān)[14]。以上研究結(jié)果提示海馬功能可能介導(dǎo)童年創(chuàng)傷與疾病易感性及恢復(fù)力之間的關(guān)系，提示基因與環(huán)境相互作用對(duì)PTSD發(fā)生及康復(fù)的重要性。

2.3 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽1型受體（adenylate cyclase activating polypeptide 1 receptor type 1，ADCYAP1R1）編碼基因影像學(xué)研究ADCYAP1R1基因在杏仁核、下丘腦和海馬體區(qū)域高度表達(dá)，該基因參與促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的產(chǎn)生，能夠影響雌激素受體基因組功能，同時(shí)受雌二醇水平調(diào)控[15]。研究發(fā)現(xiàn)雌激素對(duì)恐懼抑制、恐懼消除以及記憶損傷具有重要影響，雌激素水平低的女性，其杏仁核—背側(cè)扣帶回連接更強(qiáng)，恐懼情緒更強(qiáng)烈[16]，這可能就是導(dǎo)致PTSD性別差異的重要基礎(chǔ)之一。其他研究認(rèn)為ADCYAP1R1基因多態(tài)性與杏仁核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、外側(cè)顳葉皮質(zhì)、左尾狀核腦區(qū)間的功能連接減弱有關(guān)，但研究未發(fā)現(xiàn)ADCYAP1R1基因多態(tài)性與杏仁核與前扣帶皮層、腦島之間的功能連接有關(guān)，同時(shí)，fMRI研究還發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后女性在觀看恐懼面孔時(shí)，rs2267735CG和GG型女性杏仁核和海馬激活比CC基因型女性更強(qiáng)[17]。其他研究則發(fā)現(xiàn)與攜帶G型基因女性相比，攜帶C等位基因女性受到威脅刺激時(shí)，杏仁核和海馬的激活反應(yīng)更強(qiáng)，杏仁核—海馬間功能連接更弱，結(jié)果提示C型基因攜帶者易形成一種對(duì)環(huán)境變化不敏感的僵化恐懼記憶模式，而G型基因攜帶者能更快地適應(yīng)威脅刺激[18]。

2.4 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）基因影像學(xué)研究BDNF是一種促進(jìn)神經(jīng)元發(fā)育和存活的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白，在整個(gè)大腦中表達(dá)，并與應(yīng)激相關(guān)的情緒、記憶障礙及恐懼消退受損密切相關(guān)，對(duì)PTSD的發(fā)病和康復(fù)具有重要意義。重大應(yīng)激事件可以導(dǎo)致BDNF基因表達(dá)水平降低，BDNF能夠調(diào)控Va166Met基因多態(tài)性表達(dá)，同時(shí)Val66MetMet基因型也能影響B(tài)DNF表達(dá)水平[19]。fMRI研究發(fā)現(xiàn)健康人群在恐懼調(diào)節(jié)反應(yīng)中，與Val基因攜帶者相比，Met基因攜帶者杏仁核和海馬腦區(qū)激活反應(yīng)增強(qiáng)，而膝下前扣帶皮層、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層的激活反應(yīng)減弱，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在恐懼消退早期，Met基因攜帶者的腦島、杏仁核、海馬激活程度更強(qiáng)，而在恐懼消退晚期兩者沒(méi)有差異[20]。因此，Va166Met與更廣泛的情緒記憶過(guò)程相關(guān)，并非特定于恐懼消退過(guò)程，Met基因可能會(huì)增加PTSD的易感性，而Val基因具有保護(hù)性作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)Val基因與驚嚇?lè)磻?yīng)增強(qiáng)相關(guān)[21]。

2.5 其他基因影像學(xué)研究全基因組關(guān)聯(lián)研究 （genomewide association studies，GWAS）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷童年創(chuàng)傷的健康被試中，rs406001T型基因攜帶者左額下枕束、左下縱束、左額眶皮層白質(zhì)和左側(cè)鉤狀束FA值低于C型基因攜帶者，且連接前額葉內(nèi)側(cè)、顳葉以及杏仁核的鉤狀束白質(zhì)完整性較差，攜帶rs363276T型基因的健康被試在威脅刺激下，其杏仁核活性增強(qiáng)，恐懼消退受損[22-23]。2019年一項(xiàng)GWAS分析納入2424例PTSD患者和7113名健康對(duì)照，發(fā)現(xiàn)rs6470292、rs683250基因多態(tài)性與患者殼核體積減少相關(guān)[24]。尸檢研究發(fā)現(xiàn)，PTSD患者背外側(cè)前額皮層的血清/糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1（serum and glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）基因表達(dá)水平下降，同時(shí)，該研究還結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)大鼠前額皮層中SGK1基因抑制表達(dá)會(huì)增強(qiáng)對(duì)大鼠恐懼條件反射相關(guān)線(xiàn)索的記憶[25]。

任務(wù)態(tài)fMRI結(jié)合GWAS分析發(fā)現(xiàn)，攜帶rs717947風(fēng)險(xiǎn)基因的PTSD女性患者在面對(duì)恐懼面孔時(shí)，背外側(cè)和內(nèi)側(cè)前額皮層活性降低，而rs717947是基因甲基化表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)，提示PTSD患者的恐懼消退能力受損，不僅與大腦皮層活性下降有關(guān)，可能也與基因甲基化有關(guān)[26]。DNA甲基化作為重要的表觀遺傳調(diào)控方式，亦能影響PTSD發(fā)病。研究認(rèn)為紡錘體和動(dòng)粒相關(guān)蛋白2（spindle and kinetochore-associated protein 2，SKA2）基因甲基化與前額葉、額上回和眶額葉皮質(zhì)的厚度減少有關(guān)，而糖皮質(zhì)激素受體（nuclear receptor subfamily 3 group C member 1，NR3C1）基因甲基化程度降低與楔前葉、丘腦和前額葉活性降低有關(guān)[27-28]。靜息態(tài)fMRI研究發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 4，HDAC4）基因 DNA甲基化水平較低時(shí)，rs7570903CC基因型的PTSD女性患者杏仁核—背側(cè)前扣帶回功能連接增強(qiáng)[29]。還有研究認(rèn)為PTSD女性患者催產(chǎn)素受體（oxytocin receptor，OXTR）基因甲基化水平高于男性患者，該基因甲基化水平升高會(huì)抑制杏仁核對(duì)社會(huì)獎(jiǎng)賞線(xiàn)索和情感刺激的反應(yīng)[30-31]。以上研究提示，DNA甲基化可能存在性別差異，且與PTSD患者海馬、額葉、丘腦及杏仁核等腦區(qū)的功能活性和神經(jīng)信號(hào)傳遞有關(guān)，進(jìn)而影響患者情緒和認(rèn)知活動(dòng)異常。

3 總結(jié)與展望

影像遺傳學(xué)是溝通遺傳學(xué)、影像學(xué)和精神病學(xué)的橋梁，結(jié)合全基因組和候選基因檢測(cè)技術(shù)，為尋找早期識(shí)別和治療精神疾病的重要神經(jīng)生物學(xué)靶點(diǎn)提供了重要途徑。綜上，基因多態(tài)性及相關(guān)基因表達(dá)與PTSD患者腦結(jié)構(gòu)及功能改變密切相關(guān)，這些遺傳變異和腦表型的改變可能是導(dǎo)致患者出現(xiàn)情緒異常和認(rèn)知功能損傷的重要因素，增加了PTSD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究發(fā)現(xiàn)基因、童年創(chuàng)傷、腦結(jié)構(gòu)和功能改變等因素交互作用也與PTSD發(fā)病密切相關(guān)，ADCYAP1R1、HDAC4、OXTR等基因還與女性患者雌激素水平關(guān)聯(lián)，這可能是導(dǎo)致PTSD性別差異潛在的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。

然而，PTSD是復(fù)雜的多基因疾病，目前其神經(jīng)生物機(jī)制尚未明確。未來(lái)可進(jìn)一步采用前瞻性研究，同時(shí)納入PTSD患者及其健康親屬，探索相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能異常的分子影像學(xué)機(jī)制，尋找PTSD發(fā)病的易感因素。同時(shí)，應(yīng)重視表觀遺傳與環(huán)境因素的交互作用，將DNA甲基化、miRNA、lncRNA等相結(jié)合以展開(kāi)研究，為早期篩查和預(yù)防PTSD易感人群的發(fā)病提供生物學(xué)證據(jù)，并為未來(lái)精準(zhǔn)治療和干預(yù)PTSD提供理論依據(jù)。