替諾福韋抗病毒治療的相關腎損害

譚麗萍， 臧婧蕾， 謝元林

替諾福韋（tenofovir，TDF）作為一種新型核苷酸類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，于2001年10月，美國食品藥品監(jiān)督管理局 （FDA） 已批準其用于人類免疫缺陷病毒 （HIV） 感染的治療，2008年8月又獲準用于治療慢性乙型肝炎（CHB）。2013年TDF進入中國并用于治療HIV感染，2014年獲準用于治療CHB。TDF半衰期較長，約為72 h，可每天給藥1次，提高了需長期用藥患者的依從性，且抗病毒作用強，耐藥率低，目前已成為治療 HIV 及乙型肝炎病毒（HBV）感染的一線藥物[1]。在臨床試驗階段TDF表現(xiàn)出較好的安全性，腎損害的發(fā)生率不超過1%，但上市以后，隨著用藥人群的增加，用藥時間的延續(xù)，腎小管壞死、急性腎衰竭和范可尼綜合征（ Fanconi 綜合征，一種近曲小管功能異常性疾病，包括腎小管性蛋白尿、腎性糖尿、腎性氨基酸尿、尿磷酸鹽合并尿崩癥和代謝性酸中毒 ）等不良事件經(jīng)常發(fā)生。相關文獻報道，在抗HIV治療中，TDF相關腎損害的發(fā)生率為4%～7%，其中中度及嚴重腎功能損害的發(fā)生率分別為5%和1.7%[2]，并開始引起臨床重視。本文主要闡述TDF抗病毒治療的相關腎損害，以期為臨床合理使用 TDF 提供參考。

1 TDF腎損害流行病學

1.1 TDF對HIV/AIDS感染者的腎損害

2002年，Verhelst等[3]首次報道了1例AIDS患者服用TDF期間出現(xiàn)范可尼綜合征、尿崩癥以及急性腎衰竭。之后隨著TDF廣泛使用，越來越多的文獻報道其對HIV/AIDS患者的腎損害。2003－2005年，加拿大衛(wèi)生組織共收到22例TDF相關不良反應的疑似報告，多國回顧性研究均表明TDF有明顯的腎毒性[4]。

西班牙Labarga 等[5]對 TDF 的腎毒性進行橫斷面研究，研究對象包括154例服用含有 TDF 的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的AIDS患者、49例不含TDF治療和81例未接受HAART 的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各組腎小管損傷患者的比例分別為22%、6%和 2%，充分表明 TDF的腎毒性。曹穎等[6]報道了75例使用含TDF的HAART的HIV/AIDS患者，發(fā)現(xiàn)治療48周后，TDF組的血清肌酐（Scr）水平顯著高于對照組，而肌酐清除率（Ccr）顯著低于對照組， Scr升高及Ccr下降在開始治療的4周變化最為顯著。Horberg等[7]運用回顧性隊列研究分析了1 600余例接受HAART的HIV感染者發(fā)現(xiàn)，使用TDF的患者近端腎小管功能障礙的發(fā)生率更高，并且使用TDF的時間越長，近端腎小管出現(xiàn)功能障礙的風險也會越大。相關研究者花費2年時間采用前瞻性研究方法，對比分析了40例含TDF治療方案的患者和23例使用其他抗病毒治療方案的患者發(fā)現(xiàn)，TDF組患者出現(xiàn)Scr輕度升高以及腎小球濾過率（GFR）輕度下降。在TDF停藥6個月后，患者的腎小管功能迅速改善，但GFR水平仍沒有完全恢復。研究人員指出，一旦覺察到尿 β2 微球蛋白和磷酸鹽重吸收明顯改變時，預示著腎小管發(fā)生了損害，進一步進展可導致腎小管腎病，立即停止 TDF 的使用可能對患者病情有益[8]。最近，一項日本的研究表明，與體重較重的歐美人相比，體重較輕的亞洲人更易發(fā)生TDF相關性腎損害，可出現(xiàn)顯著的GFR下降[9]。

1.2 TDF對HBV感染者的腎損害

研究表明，TDF在有效抑制HBV復制的同時還能刺激患者免疫應答[10]，已較廣泛地應用于CHB患者。與HIV感染者情況不同的是，在單純感染CHB人群中TDF致腎功能不全的報道很少出現(xiàn)。此外，對于兒童、老年人、體質(zhì)較差者以及有既往腎功能損傷史的 CHB 患者服用TDF后腎功能損傷發(fā)生概率有較大提高[11-12]。3例患有基礎腎臟疾病的HBV單純感染者出現(xiàn)TDF相關性腎損害。另外，1例患有高血壓病和間質(zhì)性腎病CHB患者，在使用阿德福韋酯10 mg/d 48周后改用TDF治療，第4年開始出現(xiàn)低尿酸血癥、蛋白尿、糖尿、Ccr和GFR下降，停用TDF改恩替卡韋治療24個月后，近端腎小管損傷完全恢復，但Ccr和GFR未恢復正常；另1例HBV感染者服用TDF 300 mg/ d 24個月后，出現(xiàn)范可尼綜合征，停用TDF改恩替卡韋治療3個月后發(fā)現(xiàn)Ccr及GFR上升，蛋白尿消失，且低磷酸鹽血癥也得以完全緩解，該患者存在血脂異常，血壓處于臨界值且患有地中海貧血[13]。此外，有1例HBV感染者在服用TDF后出現(xiàn)范可尼綜合征和腎病綜合征，這是1例下肢水腫的44歲乙型肝炎肝硬化女性患者，在使用TDF治療3個月后開始出現(xiàn)Scr升高、代謝性酸中毒、低鉀血癥及低尿酸血癥，尿檢顯示β2微球蛋白升高，腎小管鉀和尿酸的排泄分數(shù)高于正常，符合范可尼綜合征的診斷標準；該患者還出現(xiàn)了嚴重的蛋白尿、血尿、低蛋白血癥和全身水腫，診斷腎病綜合征明確；而其血清IgA水平升高，腎臟病理及電鏡表明IgA腎病。隨后改用恩替卡韋和潑尼松龍30 mg/d治療2周后，Scr明顯下降，蛋白尿和血尿消失，低蛋白血癥和全身水腫得以緩解，范可尼綜合征的癥狀也有所改善，即使中斷潑尼松龍后，血清 IgA 仍然很低[14]。一項為期192周的研究表明TDF對治療CHB的亞洲人種的安全度高，未出現(xiàn)嚴重腎臟不良事件[15]。TDF治療CHB患者的總體安全性較高，慢性腎功能不全的報道很少，少數(shù)發(fā)生的腎臟不良事件還是存在于有基礎腎臟疾病的患者 中。

1.3 TDF對HIV/HBV感染者的腎損害

相關文獻顯示，5%～10%HIV感染者合并有HBV感染[16]。合并HBV或HCV感染可以增加HIV/AIDS患者慢性腎臟疾病的發(fā)病率[17]。TDF作為HIV合并HBV感染的一線用藥，不論是對HBV還是對HIV都展現(xiàn)出良好的抗病毒效果[18]。102例使用TDF治療HIV/HBV合并感染者，其中3%由于Scr水平升高而終止TDF的治療。另一項經(jīng)過5年TDF治療后，患者GFR下降為9.8 mL/ （min·1.73 m2），結(jié)果表明TDF治療開始時GFR的下降是最明顯的[19]。有關TDF治療HIV/HBV共感染腎損害的影響因素的報告尚少[13]。缺乏大規(guī)模的臨床試驗對TDF治療HIV/HBV共感染者致腎損害的評價。

2 TDF腎損害臨床表現(xiàn)

2.1 急性腎衰竭

Zimmermann 等[20]報道了5例TDF致急性腎衰竭的病例，臨床表現(xiàn)Scr進行性上升、電解質(zhì)紊亂，尿沉渣以顆粒管型為主，有4例患者出現(xiàn)了蛋白尿。相關文獻分析了27例TDF致急性腎衰竭的病例，結(jié)果顯示Scr最高可達39 mg/L，大部分患者在停用TDF后Scr可降至12 mg/L左右，但仍有5例患者的GFR沒有恢復至正常水平。

2.2 范可尼綜合征

曾報道1例患者在服用TDF 2年后出現(xiàn)厭食、疲乏、腰痛，尿常規(guī)示葡萄糖 4+、蛋白 1+，診斷考慮TDF致范可尼綜合征，立即停止使用TDF，經(jīng)過為期4周的糾正酸中毒、維持體內(nèi)電解質(zhì)平衡及對癥治療后，患者病情明顯改善[21]。

2.3 尿崩癥

Karras等[22]報道了1例HIV感染者在服用TDF6個月后出現(xiàn)日尿量＞6 L，禁水實驗顯示患者體重迅速下降，血漿滲透壓升高，尿滲透壓降低，尿量＞250 mL/h，同時出現(xiàn)蛋白尿，Scr水平輕度上升，尿崩癥診斷成立，在停用TDF 3周后患者癥狀得以緩解。此案例說明 TDF不僅對近端小管有損害，對集合管的上皮細胞可能也有毒性作用。

3 TDF引起腎損害的機制

TDF血漿半衰期（17h）和細胞內(nèi)半衰期（≥60 h）較長，大多經(jīng)腎小球濾過和腎小管分泌入尿液排泄，是構(gòu)成其腎毒性的基礎。TDF引起腎損害的具體機制尚不清楚，國內(nèi)外文獻報道的TDF可能引起細胞毒性的機制有：TDF對線粒體的毒性和對正常功能腎小管細胞的干擾[23]。

3.1 線粒體毒性

當腎小管上皮細胞內(nèi)TDF濃度增加時，線粒體DNA（mtDNA）聚合酶-γ受到抑制，致使mtDNA合成受阻以至于被耗竭[24]，呼吸鏈的功能就會發(fā)生缺陷，發(fā)生線粒體功能損傷。范可尼綜合征就是mtDNA病理性突變的典型腎臟表現(xiàn)。在動物模型中，可觀察到給予TDF的小鼠腎臟中線粒體形態(tài)異常、mtDNA耗竭、呼吸鏈功能下降，以及氧自由基活性增加[25]。但TDF引起線粒體損傷的具體機制尚未明確。

3.2 對腎小管細胞的干擾

近端腎小管上皮細胞是TDF作用的主要靶點。近端小管的上皮細胞有復雜的藥物轉(zhuǎn)運機制，主要包括OAT1A和OAT3轉(zhuǎn)入蛋白及MRP-2和MRP-4轉(zhuǎn)出蛋白等轉(zhuǎn)運蛋白，與TDF腎毒性相關的兩個主要蛋白是OAT1A轉(zhuǎn)入蛋白和MRP-4轉(zhuǎn)出蛋白[26-27]。然而，研究有關核苷酸類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑與腎小管轉(zhuǎn)運蛋白之間相互作用的報道尚少見[28]。TDF對轉(zhuǎn)運蛋白的影響反映在TDF對轉(zhuǎn)出蛋白有濃度效應的抑制作用[29]。近端小管上皮細胞的損傷影響其重吸收功能。持續(xù)的腎小管損傷可使得腎小管細胞損失，進而出現(xiàn)GFR降低，最終導致腎衰竭[30]。

4 TDF腎損害的病理改變

Herlitz等[31]報道了13例發(fā)生TDF 相關腎損傷（9例急性腎損傷，4例腎功能減退）患者的腎臟病理表現(xiàn)：13例患者的標本都有不同程度（其中9例彌漫且嚴重）的腎小管損傷，出現(xiàn)典型的中毒性急性腎小管壞死（ATN）表現(xiàn)，光鏡下可見腎小管擴張或萎縮、刷狀緣脫落、局灶性上皮脫落、鄰近間質(zhì)水腫等。但與ATN不同的是，作者在腎小管細胞中還發(fā)現(xiàn)了形態(tài)不規(guī)則、HE染色陽性的巨大線粒體，較大者甚至在光鏡下可見，提示可能為TDF腎損害的特異表現(xiàn)。在超微結(jié)構(gòu)上，主要有近曲小管退行性變以及線粒體異?！婄R下的線粒體大小不等、腫脹畸形，可見線粒體嵴消失，在部分腎小管細胞中可見線粒體減少甚至耗竭。而與腎小管損害相比，腎小球損害則輕微且不特異，不排除與其他疾病有關。Hall等[32]也在使用TDF后發(fā)生范可尼綜合征的患者腎活檢病理中發(fā)現(xiàn)類似的巨大線粒體表現(xiàn)。

5 TDF相關性腎損害的防治措施

5.1 相關危險因素

相關研究表明，造成TDF腎毒性的危險因素有：年齡的增加、低體重、治療前高Scr水平、存在基礎疾?。ㄈ缣悄虿　⒏哐獕?、合并丙型肝炎病毒感染）以及其他抗病毒藥物的聯(lián)合使用等[33]。但TDF腎損傷也可能發(fā)生在沒有風險因素的患者中， 美國近期一項針對10 000例HIV感染患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用TDF可使患者腎功能明顯下降，然而，這種不良反應與腎臟基礎水平及合并疾病沒有關系。因此，基于這些研究，建議在臨床工作中對所有使用TDF的患者均進行腎功能的監(jiān)測，而不應僅限于高風險人群[34]。

5.2 選擇適當?shù)谋O(jiān)測指標

TDF腎毒性的主要作用靶點在近端小管，尿視黃醇結(jié)合蛋白和 β2 微球蛋白是腎小管功能障礙最敏感的標志物[35]。磷酸鹽增加也能反映近端腎小管功能情況，雖然其靈敏度不及腎小管分泌的蛋白，但簡單易行。

5.3 選擇合適的監(jiān)測頻率以及最適監(jiān)測時間點

美國傳染性疾病協(xié)會艾滋病醫(yī)學分會（IDSA）推薦接受TDF治療的患者，應至少每6個月檢測GFR和血清磷酸鹽水平 ，同時應監(jiān)測尿蛋白及尿糖；在治療的第1年里，提出更為密切監(jiān)測（如每3個月）的建議以防腎功能的早期快速變化。歐洲肝臟協(xié)會也發(fā)布了使用TDF的相關指南，建議在使用TDF前監(jiān)測Scr及GFR。同時，建議所有TDF的使用者根據(jù)其腎臟狀況，每3～6個月監(jiān)測Scr、GFR 及磷酸鹽的水平。長期隨訪的數(shù)據(jù)顯示，TDF對腎功能的影響在治療的第一年比較突出[36]。 曹穎等[6]分析TDF對HIV/AIDS患者腎功能的影響發(fā)現(xiàn)，TDF組的患者Scr增加及Ccr下降最顯著的時段是在開始治療的第4周。據(jù)此，使用TDF的患者應在用藥的第4周檢測腎功能，尤其應增加在TDF治療期間出現(xiàn)腎功能損傷或尿檢異?；颊叩臋z測頻率。

5.4 停用TDF

如在TDF的使用過程中出現(xiàn)嚴重腎毒性的最重要處理措施是停用該藥，根據(jù)實際情況考慮是否改用其他抗病毒藥物，如阿巴卡韋或齊多夫定。相關研究表明，大多數(shù)患者在停用TDF后，腎功能可以逐漸恢復到基線水平。對于體內(nèi)藥物濃度特別高的患者，如果患者基本情況允許，且血流動力學穩(wěn)定可考慮血液透析[37]。

目前TDF已進入我國抗HIV治療的一線藥物名錄，TDF相關腎損害可能會在一定程度上限制其發(fā)展，腎功能監(jiān)測應作為常規(guī)開展，我們期待今后可以獲得更多 TDF在中國人中的藥物安全性數(shù)據(jù)，尤其是腎臟安全性方面的數(shù)據(jù)，以便更好地、有針對性地對其不良反應進行監(jiān)測，提高患者生活質(zhì)量。