血清尿酸與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

劉真成 邊云飛 李嘉偉 李曉軒

1.山西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，山西太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心內(nèi)科，山西太原 030000

心血管疾?。╟ardiovascular disease,CVD）已然是全世界疾病死亡的主要原因[1]，直到一個(gè)世紀(jì)以前，研究發(fā)現(xiàn)較高濃度的血清尿酸（SUA）與CVD 有一定的關(guān)系，最初Gertler 等[2]在冠心?。╟oronary heart disease,CHD）人群中發(fā)現(xiàn)SUA 高于一般人群，并把SUA 列為CHD 的危險(xiǎn)因素，隨后有許多研究[3-5]顯示SUA 水平升高與CVD 存在關(guān)系，包括CHD、高血壓、充血性心力衰竭（HF）和心房顫動(dòng)（AF）等。目前，SUA有升高的態(tài)勢(shì)，SUA 和CVD 之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，研究其臨床價(jià)值，可為臨床心血管疾病的診療提供參考依據(jù)。

1 SUA 生物學(xué)特性

人體中SUA 是嘌呤代謝產(chǎn)物，占4/5，余下由膳食產(chǎn)生，尤其是啤酒、海鮮、內(nèi)臟等。嘌呤代謝產(chǎn)生次黃嘌呤和黃嘌呤，次黃嘌呤被黃嘌呤氧化酶（XO）氧化形成黃嘌呤，黃嘌呤最終再由XO 進(jìn)一步氧化成SUA，在這個(gè)過程中涉及許多酶[6]，XO 為該過程重要的限速酶，在肝臟、心肌、腸道、腎臟、血管內(nèi)皮[7]等組織中存在，但主要存在于肝、腸和血管內(nèi)皮，其可產(chǎn)生較高濃度的SUA，在SUA 產(chǎn)生的過程中有較多的活性氧（ROS）產(chǎn)生，比如氧離子（O2-）和過氧化氫（H2O2），ROS 可參與到炎性反應(yīng)、CVD 等過程中，值得注意的是XO 還可經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)，通過結(jié)合各器官內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而影響器官功能。約70%的SUA 經(jīng)腎臟排泄，30%由胃腸排出，因此，任何可致排泄障礙的因素，都會(huì)導(dǎo)致SUA 的水平升高。

2 SUA 與CHD 的研究

2.1 SUA 與CHD

SUA 和CHD 之間的關(guān)系及與死亡率的關(guān)聯(lián)仍未統(tǒng)一，存在爭(zhēng)議。Chen 等[8]一項(xiàng)關(guān)于年齡大于35 歲的41 879 名男性和48 514 名女性的研究，平均隨訪8.20 年，結(jié)果顯示：較高濃度SUA 使罹患全因死亡率、CVD、中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加了16%、39%和35%，由此得出SUA與CHD 之間有一定關(guān)聯(lián)，另外的一項(xiàng)關(guān)于年齡＞20 歲的128 569 名參與者的研究[9]，平均隨訪7.33 年，較高的SUA 增加了CHD 風(fēng)險(xiǎn)；還有一項(xiàng)薈萃分析[10]得出高濃度SUA 可能增加CHD 的風(fēng)險(xiǎn)，在女性中更加明顯。但SUA 常常與代謝綜合征相關(guān)[11]，并且常同時(shí)存在于CHD 患者中，正是SUA 與這些傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素混雜，使明確SUA 是CHD 的危險(xiǎn)因素還是CHD 疾病過程的標(biāo)志物變得困難；然而還有研究[12]提示SUA與CHD 無(wú)關(guān)聯(lián)，在190 例行冠脈造影的患者中發(fā)現(xiàn)，盡管SUA 與CHD 的患病率和嚴(yán)重程度相關(guān)，但在校正相關(guān)混雜因素中，就顯示出SUA 與CHD 無(wú)相關(guān)性。NHANES Ⅲ的一項(xiàng)對(duì)11 009 名成人且超過14.5 年隨訪研究中，提示SUA 與CHD 無(wú)關(guān)，且把SUA 添加到傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)模型中并未致相關(guān)性增加[13]；另外孟德爾因果研究結(jié)果也不支持SUA 與CHD 因果關(guān)系[14]。

綜上，SUA 與CHD 的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，SUA 是CHD的危險(xiǎn)因素還是CHD 病程中適應(yīng)性改變的問題，需要繼續(xù)研究，但多數(shù)研究顯示CHD 與SUA 有關(guān)，因此，研究SUA 與CHD 的關(guān)系意義重大，可能為CHD的診療提供新的線索。

2.2 SUA 與CHD 預(yù)后關(guān)系

CHD 的治療雖有很大的進(jìn)步，但CHD 發(fā)病率和死亡率仍然較高，研究發(fā)現(xiàn)新的危險(xiǎn)因素有重要意義，SUA 可能作為一個(gè)新的指標(biāo)，去評(píng)價(jià)、改善CHD 的預(yù)后，通過進(jìn)一步對(duì)SUA 干預(yù)進(jìn)而提高心血管疾病患者的遠(yuǎn)期生活質(zhì)量。

有報(bào)道提示SUA 是CVD 所有死亡形式的獨(dú)立相關(guān)因素[15]，SUA 與CHD 死亡率相關(guān)，SUA 在動(dòng)脈粥樣斑塊中的出現(xiàn)及與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素也相關(guān)，CHD 中高水平的SUA 可能會(huì)升高不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。Okura 等[16]對(duì)8832 例冠狀動(dòng)脈狹窄的患者進(jìn)行3 年隨訪，結(jié)果顯示SUA 與心血管事件與死亡率獨(dú)立相關(guān)，在較高濃度SUA 組中6 個(gè)月后的不良心血管事件發(fā)生率較高。Lazzeri 等[17]在466 例ST 段抬高型心肌梗死患者的研究中發(fā)現(xiàn)，SUA 與院內(nèi)死亡率之間的關(guān)系，有21.5%的患者SUA 水平升高，顯示SUA 與院內(nèi)死亡率有較高的相關(guān)性；然而也有對(duì)866 例ST 段抬高型心肌梗死的患者研究得出，在調(diào)整混雜因素后，SUA 與死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性消失[18]。

總之，SUA 與CHD 不良預(yù)后事件有關(guān)，但研究結(jié)果未能達(dá)成一致，因此需要對(duì)SUA 與CHD 預(yù)后的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行更多的研究。CHD 的患病率有逐年增高的態(tài)勢(shì)，因此早期干預(yù)SUA 有可能會(huì)降低不良事件的發(fā)生，其研究意義重大。

3 SUA 與HF

HF 患者中，SUA 濃度較高的現(xiàn)象比較常見，一項(xiàng)研究[19]顯示SUA 升高致HF 發(fā)病率、死亡和心臟事件風(fēng)險(xiǎn)增加。同樣，另一項(xiàng)研究[20]顯示4912 名參與者中，四分位數(shù)劃分組中，最高SUA 組比最低SUA 組罹患HF 約高6 倍，調(diào)整混雜因素后仍有顯著性；還有一項(xiàng)研究[21]顯示，SUA 不僅與HF 有關(guān)，而且SUA 對(duì)HF的預(yù)測(cè)效果較常規(guī)危險(xiǎn)因素更加準(zhǔn)確；SUA 還被納入HF 患者的預(yù)后模型中[22]。目前有研究顯示SUA 與HF發(fā)病率及嚴(yán)重程度有關(guān)，但用藥物降低HF 患者的SUA 濃度，心臟的射血分?jǐn)?shù)未見改善，得出HF 患者中降低SUA 未必總有益處[23]。

HF 患者SUA 表達(dá)增多機(jī)制可能是因XO 活性增高，缺氧致嘌呤代謝增多，腎臟SUA 排泄受損，由于SUA 與XO、心房顫動(dòng)、高血壓的關(guān)聯(lián)，增加了SUA與HF 關(guān)系研究的難度；總之，SUA 與HF 是有關(guān)聯(lián)的，但是降低SUA 未必能改善HF 的癥狀，故需進(jìn)一步研究SUA 與HF 之間的關(guān)系。

4 SUA 與高血壓

高血壓是一種常見的CVD，其并發(fā)癥嚴(yán)重威脅人類健康，近1/4 的未經(jīng)治療的高血壓患者SUA 較高，有研究[24]得出SUA 的升高為高血壓的危險(xiǎn)因素，有研究[25]顯示SUA 與高血壓前期關(guān)系密切，兒童中較明顯，每增加1 mg/dL SUA，高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加至少50%；SUA 與高血壓的關(guān)系似乎得到了很好的驗(yàn)證。2013 年的一項(xiàng)分析，在738 名研究對(duì)象與對(duì)照組比較，別嘌呤醇的使用使血壓降低[26]；但也有關(guān)于在2型糖尿病患者的正常上限SUA 和高血壓之間的研究，研究對(duì)象中高四分位數(shù)SUA 與高血壓無(wú)關(guān)[27]。

總之，SUA 升高與高血壓發(fā)生、發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)，其中與高血壓的發(fā)生可能更為緊密，機(jī)制可能是早期高血壓患者對(duì)SUA 敏感，隨著病程進(jìn)展，對(duì)SUA的敏感下降，SUA 與高血壓的因果關(guān)系，可能為臨床預(yù)防、診療高血壓提供新思路。

5 SUA 與心律失常

SUA 與心律失常的研究相對(duì)較少，最近的研究SUA 與室性早搏有關(guān)[28]，且性別存在差異，關(guān)于SUA和AF 的研究較多，AF 患者血栓的形成嚴(yán)重威脅患者生命。有研究顯示SUA 升高與AF 發(fā)病率有關(guān)，一項(xiàng)在韓國(guó)普通人群中的研究顯示SUA 升高與AF 的發(fā)生呈正相關(guān)[29]，還有研究顯示高水平的SUA 與新發(fā)及復(fù)發(fā)AF 獨(dú)立相關(guān)，并且是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[30]。盡管SUA 與發(fā)生AF 風(fēng)險(xiǎn)之間的機(jī)制仍不清晰，但SUA 升高可能通過氧化應(yīng)激、炎癥增加AF 風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于降低SUA 是否能降低AF 的發(fā)生，需要進(jìn)一步的研究。

綜上，SUA 高濃度的表達(dá)可能導(dǎo)致AF，但仍需要研究明確其相關(guān)性及機(jī)制，早期干預(yù)可能減少AF 的發(fā)生，意義不言而喻。

6 SUA 與CVD 機(jī)制的關(guān)系

6.1 促氧化活性

SUA 同時(shí)存在氧化性和還原性，當(dāng)SUA 存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中時(shí)其表現(xiàn)為氧化劑，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化及其他氧化反應(yīng)等，危害心血管的正常功能。

6.2 一氧化氮（NO）的消耗

SUA 可直接與NO 反應(yīng)，致NO 的過度消耗，SUA還阻斷血管內(nèi)皮產(chǎn)生的NO，因?yàn)镹O 可產(chǎn)生舒張血管、抗血小板聚集等作用，SUA 通過參與NO 的產(chǎn)生和消耗，導(dǎo)致血管功能紊亂。

6.3 致血管收縮和血管平滑肌增殖

SUA 致血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ的表達(dá)增加、激活RASS 系統(tǒng)、刺激血管收縮，另外SUA 通過UART1 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞刺激增殖，進(jìn)而參與CVD 進(jìn)展。

7 血尿酸與CVD 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的關(guān)系

心血管疾病常見的危險(xiǎn)因素包括糖尿病，SUA 與糖尿病是彼此促進(jìn)的關(guān)系，當(dāng)糖尿病出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，會(huì)增加SUA 的重吸收，同樣，糖尿病腎病致SUA 經(jīng)腎臟排泄減少，多種機(jī)制導(dǎo)致SUA 上升，還有研究[31-32]顯示，較高的SUA 為2 型糖尿病血管病變的危險(xiǎn)因素，SUA 還能預(yù)測(cè)其發(fā)展，SUA 還是胰島素抵抗的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[33]。SUA 還影響胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，這對(duì)胰島素的作用至關(guān)重要。此外，SUA在脂肪細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致脂聯(lián)素合成減少。研究[34]顯示高濃度SUA 和三酰甘油等脂質(zhì)代謝密切相關(guān)，SUA 水平的升高在體重指數(shù)增高的人群中常見，尤其是腹型肥胖的人群。目前為止，未有臨床試驗(yàn)顯示降低SUA 可以減少肥胖或肝臟脂肪變性?？傊?，SUA 與CVD 的關(guān)系是存在的。

8 結(jié)語(yǔ)

盡管SUA 與CVD 的研究存在爭(zhēng)議，但SUA 升高與CVD 之間是存在關(guān)系的，并可能作為一項(xiàng)指標(biāo)反映CVD 危險(xiǎn)因素或者可能判斷疾病預(yù)后。SUA 水平升高是參與到CVD 發(fā)病過程中還是CVD 病程中的標(biāo)志物，或是SUA 連接或者增強(qiáng)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素促進(jìn)CVD 有待進(jìn)一步研究；能否通過調(diào)節(jié)SUA 來降低心血管事件，這么多的問題仍然需要臨床與基礎(chǔ)研究，隨著SUA 研究，SUA 會(huì)為CVD 的篩查、診斷、治療、預(yù)后提供新的目標(biāo)。