艾滋病腸病與炎癥性腸病的鑒別和作用關(guān)系研究進(jìn)展

劉歡宇 冉 艷 米 琛 厲英超

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安 710061

艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是人類(lèi)免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重大疾病之一。HIV 陽(yáng)性患者，消化道癥狀表現(xiàn)突出。對(duì)綜合醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，消化科確診為AIDS 的患者占全院比例的10.6%～16.4%，僅次于感染科或呼吸科。臨床中艾滋病腸病最易被誤診為炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），而HIV 感染對(duì)IBD患者的治療方法選擇和病情演變都會(huì)產(chǎn)生重要影響。因此，準(zhǔn)確鑒別艾滋病腸病與IBD，加深理解HIV 感染與IBD 之間復(fù)雜的相互影響，對(duì)提高這兩種腸病的診治水平都具有重要意義。

1 艾滋病腸病

由于消化道與外部環(huán)境的直接接觸以及黏膜免疫系統(tǒng)在預(yù)防感染中的重要性，胃腸道成為HIV 感染過(guò)程中易受侵犯的器官之一，近乎100%的AIDS 患者在整個(gè)病程中均出現(xiàn)消化道癥狀，其中以腹瀉最為常見(jiàn)。艾滋病腸病一詞最早出現(xiàn)于1984 年[1]，是指HIV感染者腸道結(jié)構(gòu)和功能的改變，但艾滋病腸病的定義一直存在爭(zhēng)議[2]。AIDS 患者腹瀉的主要原因包括三大類(lèi)：AIDS 合并腸道機(jī)會(huì)性感染、合并腸道腫瘤以及由HIV 直接損傷引起的HIV 腸病，也稱(chēng)為特發(fā)性艾滋病腸病[3]。AIDS 患者中抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療相關(guān)腹瀉的發(fā)生率增加，機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率降低，這種病因的轉(zhuǎn)變與高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的使用有關(guān)[4]。

1.1 AIDS 合并腸道機(jī)會(huì)性感染

腸道機(jī)會(huì)性感染包括病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)感染等，最常見(jiàn)的病原體包括隱孢子蟲(chóng)、微孢子蟲(chóng)、巨細(xì)胞病毒（CMV）和鳥(niǎo)分枝桿菌等，高達(dá)83%有慢性腹瀉的AIDS 患者至少存在一種病原體感染[5]。內(nèi)鏡下腸道黏膜活檢病理檢查是明確腸道機(jī)會(huì)性感染病原體的重要手段，糞便檢查和內(nèi)鏡活檢聯(lián)合使用可提高病原體的檢出率。

病毒機(jī)會(huì)性感染包括CMV、腺病毒和輪狀病毒等。CMV 感染是AIDS 患者最常見(jiàn)的病毒機(jī)會(huì)性感染。CMV 結(jié)腸炎常見(jiàn)癥狀包括腹痛、腹瀉、食欲不振、體重指數(shù)下降、發(fā)熱等，腹瀉常帶有血液和黏液，伴腸痙攣，可并發(fā)中毒性巨結(jié)腸或穿孔[6]。內(nèi)鏡下CMV 結(jié)腸炎可以表現(xiàn)為：廣泛黏膜脫失、深鑿樣潰瘍、縱行潰瘍、鵝卵石樣改變、不規(guī)則潰瘍等[7]。糞便培養(yǎng)敏感性較低，腸黏膜病理活檢可幫助診斷。若觀察到巨細(xì)胞、核內(nèi)病毒包涵體、核周暈圈，類(lèi)似“貓頭鷹眼”改變，可診斷為CMV 結(jié)腸炎。

細(xì)菌機(jī)會(huì)性感染包括分枝桿菌、沙門(mén)菌、志賀菌、彎曲桿菌、艱難梭菌等。分枝桿菌在胃腸道細(xì)菌性感染中最為多見(jiàn)，其中包括：鳥(niǎo)型分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌。鳥(niǎo)型分枝桿菌可影響小腸與結(jié)腸，導(dǎo)致腹瀉和吸收不良，影像學(xué)和組織病理學(xué)表現(xiàn)與腸性脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（whipple ?。┫嗨疲环Q(chēng)為“假whipple”征，可見(jiàn)輕度的腸道擴(kuò)張和滲出，黏膜皺襞不規(guī)則增厚。結(jié)核分枝桿菌常累及回盲部（約占80%），其次為回腸至結(jié)腸的其他部位。在AIDS 患者中典型的結(jié)核結(jié)節(jié)及干酪樣壞死并不常見(jiàn)[8]。

AIDS 并發(fā)的腸道真菌機(jī)會(huì)性感染包括馬爾尼菲青霉感染、隱球菌感染和假絲酵母菌感染等[9]。馬爾尼菲青霉感染主要流行于東南亞地區(qū)，特別是泰國(guó)的北部和中國(guó)的南方地區(qū)。結(jié)腸黏膜多見(jiàn)灶性糜爛或潰瘍，部分可見(jiàn)肉芽腫性病變，大部分病例表現(xiàn)為灶性壞死及彌漫增生的組織細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)或間質(zhì)內(nèi)充滿(mǎn)大量酵母狀真菌。隱球菌感染屬于一種條件致病真菌，常常影響結(jié)腸和食管，而胃和回腸末端較少受累。內(nèi)鏡下，隱球菌感染引起由真菌團(tuán)塊組成的破壞性囊腫。

在HIV 感染伴有腹瀉患者的糞便中，寄生蟲(chóng)的檢出率達(dá)43.53%，包括隱孢子蟲(chóng)（23.53%）、藍(lán)氏賈第鞭毛蟲(chóng)（16.47%）、微孢子蟲(chóng)（9.41%），部分患者為寄生蟲(chóng)混合感染[10]。在AIDS 患者中，隱孢子蟲(chóng)病是腸道寄生蟲(chóng)病中最常見(jiàn)者，主要累及小腸或結(jié)腸，在空腸最為嚴(yán)重。小腸活檢切片中查見(jiàn)隱孢子蟲(chóng)可以確診。HIV 感染者對(duì)于侵襲性阿米巴病有較高的風(fēng)險(xiǎn)。也有相反觀點(diǎn)認(rèn)為，HIV 陽(yáng)性患者沒(méi)有比HIV 陰性者更易感染阿米巴，而且阿米巴也不屬于AIDS 的機(jī)會(huì)性感染，而是發(fā)展中國(guó)家比較常見(jiàn)的一種傳染性疾病。內(nèi)鏡下腸道黏膜活檢病理檢查可提高阿米巴感染的檢出率[9-11]。

1.2 AIDS 合并腸道腫瘤

Kaposi 肉瘤是源于淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的腫瘤，以胃及小腸多見(jiàn)，為黏膜及黏膜下病變，多表現(xiàn)為腔內(nèi)息肉樣改變，可散在，不連續(xù)，逐漸發(fā)展并融合，向周?chē)?rùn)及腸壁產(chǎn)生狹窄，僵硬。部分病變易誤診為胃腸間質(zhì)瘤，活檢組織進(jìn)行人類(lèi)皰疹病毒8 型（HHV-8）染色有助于鑒別診斷[12]。亦可表現(xiàn)為肉芽腫樣的跳躍浸潤(rùn)病灶，以直腸多見(jiàn)，還可見(jiàn)狹窄及明顯的充盈缺損，瘺管形成。HIV 相關(guān)性淋巴瘤為分化不良的高級(jí)別亞型且預(yù)后極差，可見(jiàn)于胃、小腸、大腸、肝、脾、胰、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)（巨大團(tuán)塊）等，在腸道最常見(jiàn)于回盲部和直腸。可表現(xiàn)為黏膜不規(guī)則增厚、結(jié)節(jié)狀改變，多伴有腹腔淋巴結(jié)腫大。HIV 陽(yáng)性患者中大腸腺瘤檢出率高達(dá)26%～34%，大腸癌（包括早癌）檢出率約為4%[13]，該結(jié)果提示在HIV 陽(yáng)性患者中進(jìn)行大腸癌篩查的必要性。

1.3 HIV 腸病

HIV 腸病即特發(fā)性艾滋病腸病，其診斷為排除性診斷，指HIV 陽(yáng)性患者中缺乏相關(guān)機(jī)會(huì)性感染病原體依據(jù)、且具有特征性組織學(xué)特點(diǎn)的慢性腹瀉類(lèi)型，推測(cè)其與HIV 直接損傷有關(guān)，故也稱(chēng)為HIV 腸病。HIV 導(dǎo)致的腸黏膜固有層中CD4 T 淋巴細(xì)胞的損傷和耗竭，不僅造成腸道免疫屏障的崩潰和機(jī)會(huì)感染，而且可通過(guò)細(xì)胞因子作用導(dǎo)致腸黏膜萎縮和功能障礙，進(jìn)而引起吸收不良[14]。組織學(xué)上可見(jiàn)絨毛萎縮變鈍而腺窩肥大，絨毛/腺窩比率降低[15]。臨床通常表現(xiàn)為吸收不良、腹瀉和消瘦。人體攝入的糖類(lèi)被消化成單糖后，主要在小腸通過(guò)上皮細(xì)胞刷狀緣的酶類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。HIV 感染可引起腸細(xì)胞成熟障礙，刷狀緣酶活力下降，導(dǎo)致對(duì)D-木糖等多種單糖吸收障礙。例如：近50%的白種人AIDS 患者存在乳糖酶缺乏而導(dǎo)致乳糖不耐受，對(duì)14C-棕櫚酸甘油酯等脂質(zhì)吸收異常而表現(xiàn)為脂肪瀉，對(duì)維生素B12和膽汁酸也存在吸收不良。其內(nèi)鏡下表現(xiàn)為非特異性的小腸炎性改變，黏膜呈毛玻璃樣，但預(yù)后相對(duì)較好。

HIV 腸病的診斷及治療亟待進(jìn)一步規(guī)范[15]。對(duì)HIV 感染的慢性腹瀉患者，首先應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，包括現(xiàn)病史、用藥史、旅游史、患者接觸史、毒品接觸史、家族史、手術(shù)史及社會(huì)史等，進(jìn)行體格檢查，完善糞便病原學(xué)檢測(cè)、血清CD4 細(xì)胞和HIV 病毒載量檢測(cè)；未能發(fā)現(xiàn)病原者，進(jìn)一步進(jìn)行下消化道（大腸及末端回腸）及上消化道內(nèi)鏡檢查，以及放射影像學(xué)檢查；在排除機(jī)會(huì)性感染、腫瘤和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療相關(guān)腹瀉后，可診斷為HIV 腸病。

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法是HIV 腸病治療的基石[16]。HIV 腸病治療除支持和營(yíng)養(yǎng)療法外，可給予非特異性止瀉治療，主要包括三大類(lèi)[15]，①吸附劑：包括鉍劑、蒙脫石散等。②抗蠕動(dòng)藥：包括洛哌丁胺、地芬諾酯/阿托品、鴉片酊等。③抗分泌藥：包括Crofelemer、奧曲肽和消旋卡多曲等。Crofelemer 是美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的第一例口服植物藥，主要用于緩解HIV 感染/AIDS 患者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法時(shí)出現(xiàn)的非感染性腹瀉癥狀。其他藥物還包括非甾體類(lèi)抗炎藥、可樂(lè)定等，但對(duì)HIV 腸病是否有效尚有爭(zhēng)議。益生菌和草藥的作用也尚缺乏足夠證據(jù)[17]。

2 艾滋病腸病與IBD 的鑒別

在臨床中艾滋病腸病最易被誤診為IBD。誤診原因包括：臨床醫(yī)生對(duì)此病重視程度有待提高，而多數(shù)AIDS 患者就診時(shí)往往會(huì)刻意隱瞞相關(guān)病史；腹瀉、便血、腹痛等消化道癥狀缺乏特異性，而其腸鏡下表現(xiàn)與IBD 非常相似，多為炎性、潰瘍、隆起等病變；AIDS患者的肛周病變（如肛周膿腫、肛瘺等）發(fā)生率較高；部分患者按照IBD 治療可使病情減輕，進(jìn)一步掩蓋了真實(shí)的病因。

在臨床工作中，重視高熱、明顯消瘦等臨床癥狀，提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，是早期診斷、避免誤診的關(guān)鍵。詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，一旦發(fā)現(xiàn)相關(guān)線(xiàn)索，及早進(jìn)行相關(guān)檢查明確診斷，以免造成臨床漏診及延誤診斷。AIDS 病程中常出現(xiàn)明顯的體重下降，而IBD 較少發(fā)生嚴(yán)重的體重減輕，因此對(duì)于伴有明顯體重下降的腹瀉患者在做出診斷時(shí)除了考慮消化道疾病外，還應(yīng)該進(jìn)行詳實(shí)的檢查，以明確是否存在全身性疾病。對(duì)于內(nèi)鏡下形似IBD 表現(xiàn)，但自然病程明顯不同于IBD 且臨床效果不佳者，尤其懷疑有多種病原體感染者應(yīng)進(jìn)行HIV 檢測(cè)。消化內(nèi)鏡檢查在AIDS 腹瀉診斷中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用[2，18]。通過(guò)內(nèi)鏡及活檢病理，可以明確腸道病變及鑒別診斷、提高機(jī)會(huì)性感染病原體檢出率、早期發(fā)現(xiàn)腫瘤性病變等。

3 HIV 感染對(duì)IBD 病情的影響

AIDS 與IBD 這兩種疾病，其發(fā)病機(jī)制涉及黏膜免疫、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞亞群等方面，且各方面之間有較多的交互作用。兩種疾病都是免疫系統(tǒng)紊亂性疾病，HIV 感染破壞人體淋巴細(xì)胞而導(dǎo)致免疫功能缺失[19-20]，而IBD 的發(fā)病機(jī)制則是由融合遺傳、環(huán)境等因素所造成的過(guò)度免疫。由于AIDS患者的免疫功能處于減弱或缺失狀態(tài)，所以先感染HIV，而后發(fā)展為IBD 的患者非常罕見(jiàn)，僅有少數(shù)發(fā)生在CD4 T 淋巴細(xì)胞降低不明顯的HIV 感染者中。而IBD 患者可因輸血、吸毒等原因感染HIV。當(dāng)患者同時(shí)患有IBD 及HIV 感染時(shí)，需關(guān)注二者的相互影響。IBD 并不增加HIV 的感染率，IBD 免疫調(diào)節(jié)治療也不加重HIV 感染的病情，所以IBD 對(duì)HIV 感染的影響較小，而HIV 感染對(duì)IBD 的病情嚴(yán)重程度、病程、并發(fā)癥均有較大影響。

3.1 HIV 感染對(duì)IBD 本身有保護(hù)作用

1988 年《Gastroenterology》雜志首次報(bào)道了1 例有18 年病史的克羅恩病患者，在感染HIV 后消化道癥狀完全緩解[21]。Pospai 等[22]報(bào)道4 例反復(fù)經(jīng)歷腸梗阻、肛周膿腫、瘺管形成及外科手術(shù)的克羅恩病患者，在感染HIV 后其克羅恩病得到長(zhǎng)時(shí)間的緩解（5～8 年）并停用激素，患者最終死于AIDS?？肆_恩病感染HIV之后自發(fā)改善的現(xiàn)象，提示CD4 T 淋巴細(xì)胞在克羅恩病組織損傷中的重要作用，而國(guó)外已有抗CD4 單克隆抗體治療克羅恩病臨床試驗(yàn)的報(bào)道。2010 年一項(xiàng)回顧性臨床研究[23]發(fā)現(xiàn)，IBD 患者中HIV 陽(yáng)性組復(fù)發(fā)率顯著低于HIV 陰性的對(duì)照組。隨著患者CD4 T 淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的下降，IBD 患者的癥狀隨之改善。以上研究均提示CD4 T 淋巴細(xì)胞在IBD 發(fā)病機(jī)制中的重要作用，HIV 感染是IBD 病程中的保護(hù)因素。有趣的是，AIDS 患者經(jīng)過(guò)強(qiáng)效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療而獲得免疫重建后，IBD 并未復(fù)發(fā)。

3.2 HIV 感染增加IBD 患者機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重度

IBD 患者一旦感染HIV，將會(huì)增加IBD 患者機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重度。我國(guó)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018 年·北京）》[24]指出，IBD 患者需常規(guī)排除HIV 感染。歐洲IBD 協(xié)會(huì)共識(shí)[25]也建議，由于HIV 會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)，建議IBD 患者進(jìn)行HIV 檢測(cè)。盡管如此，HIV 陽(yáng)性并不是IBD 免疫調(diào)節(jié)治療的絕對(duì)禁忌證。HIV 感染可能加重IBD 患者機(jī)會(huì)性感染的病情，例如，IBD 感染丙型肝炎病毒患者，免疫抑制治療一般不會(huì)加重丙肝的病情，但若患者同時(shí)感染了HIV，則應(yīng)特別警惕嚴(yán)重肝功衰竭的發(fā)生[26-27]。

綜上所述，重視艾滋病腸病與IBD 的鑒別，規(guī)范診治這兩種腸病具有極其重要的臨床意義。特別是艾滋病腸病的診斷和治療仍是重要挑戰(zhàn)，需要胃腸病學(xué)、感染病學(xué)、病毒學(xué)、腫瘤學(xué)及外科學(xué)等多學(xué)科專(zhuān)家的協(xié)作參與。