Kalirin與神經(jīng)精神疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展☆

劉安祥 張駿 梁濤龍燕平

Kalirin是 ALAM等[1]最先于 1996年發(fā)現(xiàn)的，是 Rho鳥嘌呤核苷酸交換因子（Guanine nucleotide exchange factor，GEF）的一個(gè)亞類，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)[1]，研究發(fā)現(xiàn)Kalirin在調(diào)節(jié)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)、樹突棘密度的維持、突觸形態(tài)的穩(wěn)定和可塑性等方面有重要的作用[2]，但其調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，研究顯示Kalirin可能通過調(diào)節(jié)小G蛋白R(shí)ho-GTP酶的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞的自噬和凋亡活動(dòng)[3-4]。近年來由于Kalirin在神經(jīng)保護(hù)方面具有重要的功能而受到研究者們的廣泛關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)Kalirin在缺血性腦卒中、亨廷頓病、阿爾茨海默病、癲癇和抑郁癥等疾病中發(fā)揮一定的作用，可能是這些疾病的潛在治療靶點(diǎn)，但其機(jī)制尚不明。本文將通過對(duì)Kalirin在相關(guān)神經(jīng)精神疾病中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，探究Kalirin在其中的機(jī)制，為相關(guān)疾病的治療提供新的依據(jù)。

1 Kalirin與相關(guān)神經(jīng)精神疾病

1.1 缺血性腦卒中缺血性腦卒中 （ischemic stroke，IS）的病因復(fù)雜，其中顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（ICAS）是最常見的病因之一，Kalirin基因的3個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與ICAS之間的相關(guān)性研究顯示Kalirin在ICAS中具有一定的作用[5]，在 2015年也有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Kalirin基因 SNP突變（rs11712619）與腔隙性腦卒中有關(guān)[6]。上述研究提示Kalirin與IS之間存在一定的關(guān)系，在IS中發(fā)病中具有一定的作用，但在其中具體是發(fā)揮什么樣的作用及如何發(fā)揮作用的尚不清楚。相關(guān)的研究顯示在IS中Kalirin-7含量減少加重了缺血神經(jīng)元的損傷，提示對(duì)神經(jīng)具有保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過Kalirin-7與突觸后密度蛋白-95（PSD-95）、N-甲基 D-天冬氨酸（NMDA）受體的結(jié)合來影響c-Jun N-末端激酶（JNK）信號(hào)傳導(dǎo)通路、增強(qiáng)興奮性谷氨酸作用及降低誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（INOS）的抑制作用[7]來發(fā)揮神經(jīng)元保護(hù)功能的。近年來我們課題組也做了一些關(guān)于Kalirin與IS的基礎(chǔ)研究，我們的假設(shè)是Kalirin在缺血再灌注損傷后表達(dá)上調(diào)，從而激活小G蛋白R(shí)ho-GTP酶相關(guān)蛋白，最終激活P21-活化激酶（PAK-1）及肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架（Actin）信號(hào)通路來調(diào)節(jié)缺血神經(jīng)元軸突可塑性、自噬及凋亡活動(dòng)，促進(jìn)缺血神經(jīng)元的功能恢復(fù)。我們初期研究發(fā)現(xiàn)Kalirin在缺血再灌注損傷SD大鼠中表達(dá)上調(diào)，而且其表達(dá)的量在一定的時(shí)間范圍內(nèi)與缺血再灌注損傷的程度正相關(guān)。綜上，我們推測(cè)Kalirin在IS的發(fā)生發(fā)展中具有一定的作用，對(duì)缺血神經(jīng)元的可塑性調(diào)節(jié)具有促進(jìn)作用，其機(jī)制可能是通過激活其下游的相關(guān)因子及信號(hào)通路來發(fā)揮作用，例如激活其下游的Ras相關(guān)的C3型肉毒毒素底物 1（Rac1）來調(diào)節(jié)GDP與GTP的交換[8]。Kalirin可能成為IS治療的新靶點(diǎn)。

1.2 亨廷頓病亨廷頓?。℉untington disease，HD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遲發(fā)性退行性疾病[9]，認(rèn)知功能障礙是其早期的臨床特征[10]，研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙與神經(jīng)功能障礙和皮質(zhì)紋狀體連接的改變有關(guān)，而Kalirin-7的表達(dá)減少可以導(dǎo)致皮質(zhì)紋狀體功能的紊亂，繼而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，通過調(diào)節(jié)Kalirin-7的表達(dá)可以對(duì)HD的皮質(zhì)紋狀體功能進(jìn)行修復(fù)[10]。亨廷頓蛋白（Htt）異常改變是導(dǎo)致HD發(fā)生的關(guān)鍵因素[11]。在2018年的一項(xiàng)研究顯示Kalirin是Htt在C-末端的結(jié)合部位，通過與Htt的C-末端區(qū)域的相互作用影響了Kalirin的功能，通過上調(diào)Kalirin的表達(dá)來降低Htt在C-末端誘導(dǎo)產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用[12]，從而來發(fā)揮Kalirin對(duì)HD的保護(hù)性作用。上述研究顯示Kalirin與HD存在密切關(guān)系，Kalirin在HD發(fā)揮作用可能通過降低Htt的毒性作用和增強(qiáng)皮質(zhì)紋狀體神經(jīng)元的修復(fù)實(shí)現(xiàn)的，而更進(jìn)一步機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元軸突可塑性、轉(zhuǎn)錄、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及神經(jīng)遞質(zhì)信號(hào)通路的改變來發(fā)揮作用的[13]。

1.3 阿爾茨海默病阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）病因復(fù)雜。目前的相關(guān)研究表明其以β-淀粉樣蛋白積聚、磷酸化tau蛋白形成、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度活化和神經(jīng)元丟失為主要特征[14]。Kalirin具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元軸突生長(zhǎng)、樹突棘密度的維持、突觸形態(tài)的穩(wěn)定和可塑性等方面的功能，相關(guān)的研究顯示樹突棘結(jié)構(gòu)和功能的變化與認(rèn)知功能密切相關(guān)[2，15]。我們知道認(rèn)知功能下降是AD最突出的臨床表現(xiàn)，而Kalirin可以通過對(duì)樹突棘的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)來影響認(rèn)知功能，由此可以推測(cè)Kalirin可能在AD的發(fā)病過程中具有一定的保護(hù)作用，但缺乏相關(guān)的證據(jù)支持。CISSE M等[16]在AD小鼠模型中發(fā)現(xiàn)病毒介導(dǎo)活性剪接轉(zhuǎn)錄因子X-Box結(jié)合蛋白1（XBP1）轉(zhuǎn)錄激活的Kalirin-7是一種調(diào)節(jié)突觸可塑性的蛋白質(zhì)，內(nèi)源性Kalirin-7的降低使XBP1在AD模型中的有效作用降低。該研究間接表明了Kalirin參與了AD的發(fā)病過程，通過上調(diào)Kalirin-7的表達(dá)可能起到神經(jīng)保護(hù)的作用，從而延緩AD的進(jìn)程，但更多的支持證據(jù)需要我們?nèi)パ芯堪l(fā)現(xiàn)，從而更詳細(xì)地去闡明Kalirin在AD中的作用。

1.4 癲癇癲癇（epilepsy）是多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元同步化異常放電所致的臨床綜合征，臨床具有發(fā)作性、短暫性、重復(fù)性和刻板性的特點(diǎn)。癲癇的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全了解其全部機(jī)制，目前關(guān)于癲癇與海馬病變的機(jī)制研究較多，尤其是在海馬的CA1區(qū)和CA3區(qū)。研究顯示Kalirin在雌性小鼠中與γ-氨基丁酸（GABA）受體作用可調(diào)節(jié)小鼠海馬CA3區(qū)樹突狀細(xì)胞的長(zhǎng)度[17]，但詳細(xì)機(jī)制不明，我們推測(cè)Kalirin可能通過調(diào)節(jié)海馬的CA3區(qū)的神經(jīng)元來對(duì)癲癇進(jìn)行調(diào)節(jié)，但具體是正向調(diào)節(jié)還是負(fù)向調(diào)節(jié)尚不清楚。王維平等[18]對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)癲癇組大鼠海馬內(nèi)Kalirin-7表達(dá)減少，與對(duì)照組相比差異顯著，結(jié)果顯示慢性癲癇發(fā)作導(dǎo)致的認(rèn)知功能下降的病理機(jī)制可能是通過減少大鼠海馬Kalirin-7和 PSD-95突觸相關(guān)蛋白的表達(dá)來影響突觸可塑性的。綜上可知Kalirin的降低與癲癇發(fā)生有關(guān)，在其中Kalirin可能起著保護(hù)性作用，其機(jī)制可能是通過上調(diào)Kalirin的表達(dá)來對(duì)海馬CA1區(qū)和CA3區(qū)神經(jīng)元進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮抗癲癇作用。未來隨著Kalirin在癲癇發(fā)病機(jī)制的深入研究，更多的關(guān)于Kalirin抗癲癇機(jī)制的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，Kalirin可能成為癲癇治療的新靶點(diǎn)。

1.5 抑郁癥抑郁癥（depressive disorder）又稱抑郁障礙，是一種嚴(yán)重影響患者社會(huì)功能和導(dǎo)致患者自殺的疾病[19]，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前的相關(guān)研究顯示其與神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）有關(guān)[20]。抑郁癥分為輕、中、重三度，其中重度抑郁癥對(duì)患者的心理社會(huì)功能和生活質(zhì)量影響最大[21]，給社會(huì)、家庭及患者帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，在2008年報(bào)告其為全球第三大疾病負(fù)擔(dān)原因，預(yù)計(jì)到2030年該病將排在首位[21]，因此，進(jìn)一步探究該病的病因和發(fā)病機(jī)制具有重要的意義。據(jù)相關(guān)研究顯示Kalirin與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展存在一定的關(guān)系，例如有關(guān)動(dòng)物研究結(jié)果顯示Kalirin-7的表達(dá)減少與大鼠出現(xiàn)類似抑郁的行為相關(guān)[22]。此外還有研究顯示Kalirin-7參與了腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）在抑郁癥中的調(diào)節(jié)[23]，但具體機(jī)制尚不清楚。研究表明Kalirin在維持突觸穩(wěn)定方面具有重要的作用[2]，于是我們推測(cè)Kalirin抑郁癥中的機(jī)制可能是通過維持突觸的興奮性來發(fā)揮抗抑郁的作用。我們知道5-HT是一種抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)，與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)，因此，我們推測(cè)kalirn在抑郁癥中的機(jī)制可能通過拮抗5-HT受體來維持突觸興奮性，從而發(fā)揮抗抑郁作用。綜上，Kalirin在抑郁癥中具有一定的作用，目前盡管Kalirin通過5-HT受體途徑和BDNF相關(guān)途徑發(fā)揮抗抑郁作用的支持證據(jù)尚不充分，但為我們研究抑郁癥提供了一個(gè)新的方向，未來隨著對(duì)Kalirin與抑郁癥之間研究的深入，Kalirin可能是抑郁癥治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。

1.6 精神分裂癥精神分裂癥（schizophrenia）是一種使人衰弱的精神疾病[24]，影響著世界上大約 0.5%～1%的人口[25]，其病因復(fù)雜，目前尚不清楚。相關(guān)研究顯示Kalirin與精神分裂癥和自閉癥譜系障礙疾病的病理改變有關(guān)[26]，但具體機(jī)制不明。研究發(fā)現(xiàn)Kalirin-9是一種與Rac1和Ras同源基因家族，其在人類精神分裂癥腦組織中表達(dá)上調(diào)[27]，提示Kalirin與精神分裂癥之間存在關(guān)系，具體是什么關(guān)系目前尚未得到證明。但通過前面我們對(duì)Kalirin在相關(guān)疾病中的論述，我們知道Kalirin具有維持突觸興奮性的作用，相反突觸興奮對(duì)于精神分裂癥患者來說是不利的，于是我們推測(cè)Kalirin在精神分裂癥患者中起促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展的作用，其表達(dá)可能與精神分裂癥正相關(guān)，具體機(jī)制可能是Kalirin通過激活Rac1及其下游的相關(guān)信號(hào)通路來維持突觸興奮性，從而導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生。上述只是一個(gè)理論上的推測(cè)，需要更多的依據(jù)去證明。綜上，雖然目前關(guān)于Kalirin與精神分裂癥的研究證據(jù)尚缺乏，但Kalirin在精神分離癥的治療方面具有很大的研究?jī)r(jià)值，未來是否可以通過檢測(cè)Kalirin含量來預(yù)測(cè)精神分裂癥的嚴(yán)重程度，是否可以通過拮抗Kalirin來治療精神分裂癥，相信隨著研究不斷深入會(huì)有一定的答案。

1.7 其他研究發(fā)現(xiàn)Kalirin與帕金森?。≒arkinson disease，PD）發(fā)生的關(guān)鍵蛋白Synphilin-1α-synuclein相互作用參與了PD的發(fā)病機(jī)制[28]。此外，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)Kalirin與神經(jīng)炎癥[29]、高血壓病[30]、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[31]、更年期綜合征及卵巢相關(guān)的功能性疾病[32]的發(fā)病有一定的相關(guān)性。上述研究盡管提示Kalirin與這些疾病存在關(guān)系，但具體機(jī)制都尚不清楚的，需要進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)。

2 展望

綜上所述，Kalirin與缺血性腦卒中、亨廷頓病、精神分裂癥及抑郁癥等相關(guān)神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)，在大部分疾病中發(fā)揮著保護(hù)性的作用，是相關(guān)神經(jīng)精神疾病治療的潛在靶點(diǎn)，因此，研究Kalirin在這些疾病中的具體作用機(jī)制具有重要的意義。雖然目前關(guān)于Kalirin在相關(guān)神經(jīng)精神疾病中的作用機(jī)制研究尚不是很清楚，但是相信未來隨著研究的不斷的深入，對(duì)Kalirin在相關(guān)神經(jīng)精神疾病機(jī)制中的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，更多的證據(jù)被發(fā)現(xiàn)，相信其在腦損傷的保護(hù)、神經(jīng)的損傷修復(fù)、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及精神疾病的治療上有著廣闊的應(yīng)用前景。