湖北省注射劑類藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證實(shí)施現(xiàn)狀分析

陳相龍 ，張國(guó)強(qiáng) ，劉文斌 ，劉 將 ，王 元 ，曹 軼

（1.湖北省食品藥品監(jiān)督管理局，湖北 武漢 430071； 2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心，北京 100044）

在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域?qū)嵤渡a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》[1]，是20世紀(jì)末我國(guó)借鑒歐美經(jīng)驗(yàn)采取的降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的重要管理舉措[2]。藥品GMP實(shí)施初期，根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況，國(guó)家決定，對(duì)于注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)藥品，由國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)組織藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)認(rèn)證檢查，普通口服制劑則由省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)組織藥品GMP現(xiàn)場(chǎng)認(rèn)證檢查。隨著與國(guó)際接軌的2010年版藥品GMP的推行，根據(jù)《國(guó)務(wù)院關(guān)于取消和下放50項(xiàng)行政審批項(xiàng)目等事項(xiàng)的決定》（國(guó)發(fā)〔2013〕27 號(hào)），自 2016 年 1 月 1 日起，各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)企業(yè)的藥品包括注射劑等高風(fēng)險(xiǎn)品種的GMP認(rèn)證工作，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局不再受理該類申請(qǐng)，這一舉措旨在簡(jiǎn)政放權(quán)、方便醫(yī)藥企業(yè)，有利于管理部門(mén)的審批和檢查形成監(jiān)管合力，同時(shí)給省級(jí)局帶來(lái)了新的壓力和挑戰(zhàn)。在此通過(guò)對(duì)湖北省藥品監(jiān)管部門(mén)實(shí)施的注射劑類藥品GMP認(rèn)證企業(yè)與質(zhì)量相關(guān)的管理情況進(jìn)行全面調(diào)研[3]，研究GMP認(rèn)證工作下放前后的企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量情況，并對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題提出建議。

1 企業(yè)基本情況

截至2017年11月30日，湖北省共有注射劑類高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)46家。2016年1月1日至2017年11月30日，共有12家注射劑類高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)15次藥品GMP認(rèn)證，其中3家企業(yè)各申報(bào)2次，共有14家次企業(yè)一次通過(guò)認(rèn)證檢查，一次認(rèn)證通過(guò)率為 93.33% 。

類型和范圍：本次調(diào)研范圍主要為藥品GMP認(rèn)證下放后通過(guò)地方藥品GMP認(rèn)證的10家注射劑類高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)，均位于湖北省，規(guī)模及生產(chǎn)管理水平基本屬于中等以上，均屬于有限責(zé)任公司，其中國(guó)有企業(yè)1家，上市公司3家，中等規(guī)模企業(yè)6家，年生產(chǎn)總值最低1.2億元，最高28億元，涵蓋目前的多種盈利企業(yè)類型，有一定代表性。

質(zhì)量管理：本次被調(diào)研企業(yè)均在2016年1月1日后申報(bào)并通過(guò)了湖北省食品藥品監(jiān)督管理局組織的藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查，并取得了2010年版藥品GMP證書(shū)。近2年內(nèi)均未出現(xiàn)過(guò)因生產(chǎn)假劣藥品被而處罰的情況，企業(yè)產(chǎn)品自檢合格率認(rèn)證前為95.50%，認(rèn)證后達(dá) 99.98% 。

機(jī)構(gòu)和人員：各企業(yè)質(zhì)量管理部門(mén)獨(dú)立于生產(chǎn)管理部門(mén)，關(guān)鍵人員互不兼任。由于規(guī)模大小不等，企業(yè)人員及專業(yè)技術(shù)人員數(shù)量相差較大，分別為92～2 360人(平均 1 320 人)，35～1 016 人(占總?cè)藬?shù)的 38.00% ～74.93%)。質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等關(guān)鍵人員學(xué)歷均為大學(xué)本科以上，相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)職稱均符合現(xiàn)行藥品GMP要求[4]。各企業(yè)現(xiàn)有專業(yè)技術(shù)人員人數(shù)較通過(guò)藥品GMP認(rèn)證前平均增加11.23%。

廠房與設(shè)施：各企業(yè)的廠房布局均由國(guó)內(nèi)一線正規(guī)醫(yī)藥設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)，生產(chǎn)工藝布局、潔凈區(qū)和功能區(qū)設(shè)置較合理，均為注射劑類藥品生產(chǎn)企業(yè)，故生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)和質(zhì)量控制區(qū)相互獨(dú)立，潔凈區(qū)設(shè)置面積較大，人流、物流分開(kāi)，且均獨(dú)立設(shè)置進(jìn)出潔凈區(qū)的更衣通道。為了通過(guò)2010年版藥品GMP認(rèn)證[5]，各企業(yè)均進(jìn)行了廠房設(shè)施改造，改造后平均潔凈區(qū)面積達(dá)3 500 m2，A／B級(jí)潔凈區(qū)面積平均達(dá)320 m2，其中1家企業(yè)采用了A／B級(jí)潔凈區(qū)隔離島技術(shù)。

設(shè)備管理：各企業(yè)均非首次申報(bào)藥品GMP認(rèn)證，設(shè)備管理情況良好，主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備均進(jìn)行了編號(hào)管理、按時(shí)驗(yàn)證、定期維修保養(yǎng)，并有相對(duì)全面的記錄。由于2010年版藥品GMP對(duì)注射劑類藥品的要求較高，各企業(yè)均升級(jí)改造了主要生產(chǎn)設(shè)備，使用了在線清洗（CIP）／在線滅菌（SIP）裝置，制藥用水裝置采用在線總有機(jī)碳（TOC）檢測(cè)，A／B級(jí)潔凈區(qū)按規(guī)定動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)風(fēng)速、塵埃粒子、沉降菌和浮游菌，有4家企業(yè)安裝了空氣溫濕度實(shí)時(shí)監(jiān)控報(bào)警裝置。

物料管理：各企業(yè)均建立了物料管理系統(tǒng)，制訂了規(guī)范的物料管理文件，對(duì)每個(gè)物料制訂獨(dú)立編號(hào)，有最新版本的合格供應(yīng)商清單，從物料的進(jìn)入到發(fā)貨都有可追溯的完整記錄。倉(cāng)庫(kù)面積和設(shè)置能滿足所生產(chǎn)品種的要求，賬物相符，現(xiàn)場(chǎng)有連續(xù)溫濕度記錄，并對(duì)倉(cāng)儲(chǔ)配備了專門(mén)緊急備用供電系統(tǒng)。其中2家企業(yè)建立有高架貨位倉(cāng)庫(kù)，并實(shí)現(xiàn)了計(jì)算機(jī)化管理，并對(duì)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證。物料管理系統(tǒng)比藥品GMP認(rèn)證前有明顯提升，認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)物料管理問(wèn)題比企業(yè)自檢問(wèn)題平均減少86.75%。

生產(chǎn)管理：在生產(chǎn)過(guò)程管理上，各企業(yè)均制訂了相應(yīng)的管理文件，工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄和崗位標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序(SOP）完備，認(rèn)證品種均能按照注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，企業(yè)在生產(chǎn)管理方面采取了人員、文件、物料、監(jiān)管等多種方式來(lái)防止污染和交叉污染，生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)偏差的上報(bào)數(shù)量由平均每年不足4.5個(gè)(通過(guò)2010年版藥品GMP認(rèn)證前)提升到每年36個(gè)[6]。

質(zhì)量保證系統(tǒng)：被調(diào)研的各生產(chǎn)企業(yè)均設(shè)立了獨(dú)立的質(zhì)量保證部門(mén)，質(zhì)量保證系統(tǒng)構(gòu)架完善，質(zhì)量保證部門(mén)人數(shù)和總職工人數(shù)占比為2.13% ～10.12%。各企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)涵蓋了生產(chǎn)、檢驗(yàn)、物料、驗(yàn)證等整個(gè)流程；均制訂了較完備的質(zhì)量保證文件[7]，對(duì)于年度質(zhì)量回顧分析、風(fēng)險(xiǎn)管理、變更和偏差、預(yù)防和糾正措施、確認(rèn)和驗(yàn)證等內(nèi)容均制訂了標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，數(shù)據(jù)可靠性、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證等新內(nèi)容也都制訂了文件，并基本能按規(guī)定執(zhí)行。

質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室：為通過(guò)藥品GMP認(rèn)證，每家企業(yè)平均對(duì)實(shí)驗(yàn)室投入170萬(wàn)元進(jìn)行改造和設(shè)備采購(gòu)，對(duì)所生產(chǎn)成品均能全項(xiàng)目檢驗(yàn)，有3家企業(yè)將個(gè)別原料藥檢測(cè)或原水檢測(cè)項(xiàng)目委托給具有相關(guān)資質(zhì)的單位進(jìn)行，并在當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)管部門(mén)進(jìn)行了備案。各企業(yè)實(shí)驗(yàn)室均配備足夠的空間存放樣品，進(jìn)行留樣和穩(wěn)定性考察，微生物實(shí)驗(yàn)室按照2015年版《中國(guó)藥典》的要求設(shè)置，陽(yáng)性對(duì)照實(shí)驗(yàn)室采用獨(dú)立人流通道和空調(diào)系統(tǒng)，不影響其他微生物檢測(cè)項(xiàng)目。

地方實(shí)施高風(fēng)險(xiǎn)藥品GMP認(rèn)證后的總體情況：10家企業(yè)均達(dá)到了2010年版藥品GMP認(rèn)證的相關(guān)要求，與注射劑類高風(fēng)險(xiǎn)藥品GMP認(rèn)證下放前相比，企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平和現(xiàn)場(chǎng)檢查標(biāo)準(zhǔn)掌握程度均無(wú)降低，且隨著藥品監(jiān)管水平和企業(yè)管理水平的不斷提升，企業(yè)產(chǎn)品自檢合格率不斷提升，企業(yè)質(zhì)量管理體系有了穩(wěn)步提升[8]。

2 存在的問(wèn)題

2.1 藥品生產(chǎn)源頭注冊(cè)工藝變更仍需規(guī)范和提速

藥品生產(chǎn)源頭是藥品注冊(cè)，由于藥品生產(chǎn)企業(yè)早期申報(bào)的工藝資料不夠翔實(shí)，部分具體工藝參數(shù)模糊不清[9]；由于設(shè)備升級(jí)改造，導(dǎo)致大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)或多或少存在一定的工藝變更?，F(xiàn)在對(duì)生產(chǎn)工藝變更是否屬于重大變更或微小變更無(wú)明確界定，向國(guó)家申報(bào)工藝變更的資料要求和審評(píng)周期都較長(zhǎng)[10]，導(dǎo)致企業(yè)申報(bào)變更事項(xiàng)積極性不高，影響了工藝的進(jìn)一步優(yōu)化和設(shè)備升級(jí)。

2.2 中小型企業(yè)急需有經(jīng)驗(yàn)的管理人員和技術(shù)人員

湖北屬于中部地區(qū)，雖然是科教大省，但是存在專業(yè)人才外流現(xiàn)象。大型企業(yè)利用自身福利和總部大都位于大城市的區(qū)位優(yōu)勢(shì)，尚能招募足夠的人才進(jìn)行企業(yè)管理和生產(chǎn)質(zhì)量管理，而對(duì)于中小型企業(yè)，特別是不在大城市的中小型企業(yè)，人才嚴(yán)重短缺，醫(yī)藥企業(yè)急需的執(zhí)業(yè)藥師類藥學(xué)人才缺口非常大[11]，個(gè)別企業(yè)甚至面臨一線操作工人都不足的問(wèn)題。

2.3 地方職業(yè)化檢查員隊(duì)伍需要進(jìn)一步充實(shí)和培訓(xùn)

目前，基于前期國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局建設(shè)培養(yǎng)的藥品GMP檢查員隊(duì)伍，地方局順利承接了注射劑類高風(fēng)險(xiǎn)藥品GMP認(rèn)證，但面臨該認(rèn)證下放后藥品檢查員隊(duì)伍的青黃不接和人才梯隊(duì)建設(shè)不完善等問(wèn)題。與國(guó)家推行職業(yè)化檢查員建設(shè)同步，地方各省也在大力推動(dòng)職業(yè)化檢查員隊(duì)伍建設(shè)[12]，但面臨檢查員隊(duì)伍人數(shù)不足和新進(jìn)人員培訓(xùn)問(wèn)題。

3 對(duì)策建議

3.1 加大地方高風(fēng)險(xiǎn)藥品GMP認(rèn)證后檢查下放力度

本次調(diào)研結(jié)果顯示，高風(fēng)險(xiǎn)注射劑類藥品GMP認(rèn)證下放地方后，藥品GMP認(rèn)證通過(guò)率無(wú)顯著變化，通過(guò)認(rèn)證企業(yè)的質(zhì)量管理水平比下放前均無(wú)降低，藥品GMP認(rèn)證的實(shí)施質(zhì)量均無(wú)下降[13]。高風(fēng)險(xiǎn)藥品GMP認(rèn)證下放前，生產(chǎn)企業(yè)的日常監(jiān)管就由地方局負(fù)責(zé)，下放后，日常監(jiān)管單位能更方便地獲得認(rèn)證許可的相關(guān)信息，認(rèn)證檢查組也更了解本省企業(yè)的基本情況，認(rèn)證檢查更有針對(duì)性，更能利用有限的檢查時(shí)間發(fā)現(xiàn)更多的針對(duì)性問(wèn)題，可進(jìn)一步加大認(rèn)證檢查下放力度。

3.2 進(jìn)一步規(guī)范、精簡(jiǎn)注冊(cè)工藝變更程序

本次調(diào)研中，各企業(yè)都有非常強(qiáng)烈的合規(guī)性訴求，希望國(guó)家層面能明確工藝變更的具體情形和審批層級(jí)，壓縮工藝變更的審批時(shí)限，對(duì)于微小變更且有利于技術(shù)設(shè)備升級(jí)的，最好能采取事后備案制。

3.3 加強(qiáng)對(duì)企業(yè)和地方局檢查員的培訓(xùn)和指導(dǎo)

解決企業(yè)面臨的技術(shù)人員短缺問(wèn)題，一方面要提高待遇吸引人才，另一方面要著重加強(qiáng)培訓(xùn)，自己培養(yǎng)人才，此外，還要充分利用“互聯(lián)網(wǎng)＋”和“機(jī)器代人”。地方局也普遍面臨業(yè)務(wù)人員短缺和培訓(xùn)不足的問(wèn)題，特別是認(rèn)證工作下放后，沒(méi)有國(guó)家層面統(tǒng)一的培訓(xùn)和實(shí)踐，很難保證全國(guó)藥品GMP認(rèn)證檢查標(biāo)準(zhǔn)一致，這需要國(guó)家總局對(duì)地方局進(jìn)行更多的培訓(xùn)和多省市共同檢查實(shí)踐，統(tǒng)一檢查標(biāo)準(zhǔn)，提升檢查質(zhì)量[14]。

基于10多年的嚴(yán)格監(jiān)管，藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理水平已大幅提升，注冊(cè)核查越來(lái)越重視藥品GMP執(zhí)行情況，生產(chǎn)許可檢查標(biāo)準(zhǔn)與藥品GMP檢查標(biāo)準(zhǔn)趨于一致[15]，將藥品GMP檢查與注冊(cè)、生產(chǎn)許可檢查合并進(jìn)行也是國(guó)際慣例[16]。因此，如果國(guó)家進(jìn)一步取消藥品GMP認(rèn)證，將注冊(cè)核查和生產(chǎn)許可檢查合并，并不會(huì)降低藥品質(zhì)量。