某院559例藥品不良事件調(diào)查分析

成 美，卞海林 ，彭 偉，繆 陽(yáng)，凌 柏，張 婷

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 鹽城 224001）

藥品不良事件（ADE）主要包括藥品不良反應(yīng)（ADR）、用藥錯(cuò)誤、藥品質(zhì)量問(wèn)題等，其中ADR是指合格藥品在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)，而用藥錯(cuò)誤則指藥品在臨床使用及管理全過(guò)程中出現(xiàn)的任何可防范的用藥疏失，可導(dǎo)致潛在的或直接的損害，兩者均會(huì)對(duì)患者造成傷害。隨著《中國(guó)用藥錯(cuò)誤管理專家共識(shí)》的建立，用藥錯(cuò)誤的管理也逐漸被重視。相關(guān)報(bào)道顯示，用藥錯(cuò)誤的數(shù)量往往高于ADR[1]。本研究中對(duì)2013年至2017年某院住院患者ADE進(jìn)行分析，以減少用藥錯(cuò)誤，確保臨床用藥安全。

1 資料與方法

收集國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)某院2013年至2017年住院患者病例資料，回顧性分析ADE發(fā)生情況并進(jìn)行評(píng)價(jià)。剔除重復(fù)、不合格等報(bào)告后共納入559例ADE，其中用藥錯(cuò)誤337例，ADR 222例。依據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，主要從超適應(yīng)證、超療程、選藥不當(dāng)、溶劑和溶劑量選擇不當(dāng)、給藥劑量不當(dāng)、給藥頻次不當(dāng)、滴速未標(biāo)、未沖管、配伍不當(dāng)?shù)确矫孢M(jìn)行重點(diǎn)分析。

2 結(jié)果

2.1 ADE 分布情況

結(jié)果見(jiàn)表1。ADE評(píng)價(jià)結(jié)果均為好轉(zhuǎn)及治愈，僅1例為死亡。顯示ADE中用藥錯(cuò)誤發(fā)生率總體呈下降趨勢(shì)。

表1 2013年至2017年醫(yī)院ADE發(fā)生情況

2.2 ADE涉及患者一般情況

ADE患者男女比例為280∶279，年齡1～91歲。其中19例患者有頭孢菌素類、青霉素類、鹽酸萬(wàn)古霉素、頭孢西丁鈉、磺胺類藥物、鹽酸左氧氟沙星、別嘌醇或復(fù)方氨酚烷胺膠囊過(guò)敏史。

2.3 用藥錯(cuò)誤統(tǒng)計(jì)

發(fā)生原因：見(jiàn)表2。

表2 用藥錯(cuò)誤發(fā)生原因（n＝337）

藥品分類：見(jiàn)表3。

表3 用藥錯(cuò)誤藥品種類分布情況（n＝337）

藥品分布：見(jiàn)表 4（僅統(tǒng)計(jì)排名前 10位藥品）?？梢?jiàn)，主要集中在中藥制劑（63例）及抗菌藥物（54例）。

表4 用藥錯(cuò)誤藥品分布情況（n＝337）

報(bào)告類型分布：一般，188 例(55.79%)，新的，131 例(38.87%)，嚴(yán)重的，18 例(5.34%)，“嚴(yán)重的”用藥錯(cuò)誤涉及藥品及臨床表現(xiàn)分別為注射用丹參多酚酸鹽（膿皰性皮疹），注射用血栓通（過(guò)敏性休克），骨瓜提取物注射液（過(guò)敏性休克），注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（呼吸困難、寒戰(zhàn)、心慌、嘔吐、瘙癢），吡拉西坦氯化鈉注射液（過(guò)敏性休克），注射用環(huán)磷腺苷葡胺（過(guò)敏性休克、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、嘔吐），參芎葡萄糖注射液（過(guò)敏性休克），參麥注射液（過(guò)敏性休克），血必凈注射液（呼吸困難、潮紅、瘙癢、麻木），注射用甲氨蝶呤（骨髓抑制、潰瘍出血、發(fā)熱、多功能衰竭導(dǎo)致死亡），阿昔洛韋注射液（腎功能異常、幻覺(jué)、精神異常），注射用胸腺肽（呼吸困難、心悸、紫紺），亮菌甲素注射液（過(guò)敏性休克），大株紅景天注射液（寒戰(zhàn)、紫紺），丹紅注射液（呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱），氟比洛芬酯注射液（肝功能異常、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐）。

2.4 用藥錯(cuò)誤具體原因分析

未沖管：60例（17.80%）。主要有 3種情況，說(shuō)明書(shū)注明必須沖管但未沖管的（31例，51.67%）；注明需單獨(dú)使用但未沖管的（22例，36.67%）；注明不宜與其他藥物配伍的但未沖管的（7例，11.67%）。未沖管的藥物中中藥制劑較多(53 例，88.33%）。

滴速未標(biāo)：149例（44.21%）。發(fā)生率前5名藥品類別分別為中藥制劑（67例，44.97%），腸外營(yíng)養(yǎng)藥（27例，18.12% ），心血管系統(tǒng)藥物（18 例，12.08% ），抗菌藥物（14 例，9.40%），神經(jīng)系統(tǒng)藥物（6 例，4.03%）。

溶劑選擇不當(dāng)：44例（13.06%），涉及藥品27種，詳見(jiàn)表5。

溶劑量選擇不當(dāng)：67例（19.88%），涉及藥品36種，詳見(jiàn)表6。

給藥劑量不當(dāng)：45例（13.35%）。均未按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量給藥，涉及藥品31種，包括亮菌甲素、苦黃、加替沙星氯化鈉、多種微量元素（Ⅱ）、氫溴酸高烏甲素、瓜蔞皮、丹參川芎嗪、血塞通、頭孢他啶、頭孢呋辛鈉、胸腺肽、頭孢西丁鈉、丹參多酚酸鹽注射液等。

給藥頻次不當(dāng)：31例（9.20%）。均未按說(shuō)明書(shū)規(guī)定的頻次給藥，涉及藥品12種，包括血必凈、鹽酸賴氨酸氯化鈉、奧扎格雷鈉氯化鈉、香菇多糖、參芎葡萄糖注射液、注射用他唑巴坦鈉哌拉西林鈉、頭孢西丁鈉等。

超適應(yīng)證及選藥不當(dāng)：超適應(yīng)證用藥50例（14.84%），選藥不當(dāng)33例（9.79%）。超適應(yīng)證涉及藥品多為輔助藥物，包括參芎葡萄糖、血必凈、鈉鉀鎂鈣葡萄糖、吡拉西坦氯化鈉、熱毒寧注射液，三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、甘露聚糖肽、12種復(fù)合維生素注射液等。選藥不當(dāng)涉及藥品多為抗菌藥物選藥不當(dāng)（27例，81.82%），包括注射用他唑巴坦鈉哌拉西林鈉、頭孢地嗪鈉、環(huán)磷腺苷葡胺、頭孢唑肟鈉、頭孢西丁鈉。

療程、配伍不當(dāng)及其他情況：療程、配伍及其他不當(dāng)分別為 17，21，34 例，占 5.04% ，6.23% ，10.09% 。療程不當(dāng)，均為療程過(guò)長(zhǎng)，涉及大株紅景天、氟氯西林鈉、頭孢呋辛鈉、腦蛋白水解物、頭孢唑肟鈉注射液等。配伍不當(dāng)涉及三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、苦黃、艾迪、大株紅景天、脂溶性維生素（Ⅰ）注射液等，多與胰島素配伍。其他不當(dāng)主要包括抗腫瘤藥物不規(guī)范預(yù)處理，抗菌藥物、免疫調(diào)節(jié)藥聯(lián)用不當(dāng)，禁忌用藥等。

表5 溶劑選擇不當(dāng)情況

表6 溶劑量選擇不當(dāng)情況

3 討論

3.1 ADE高發(fā)的用藥錯(cuò)誤藥品

抗菌藥物及中藥制劑廣泛用于臨床各科室。國(guó)家對(duì)抗菌藥物實(shí)行專項(xiàng)管理，出臺(tái)各項(xiàng)管理文件及指導(dǎo)原則，中藥制劑也有其單獨(dú)的臨床使用基本原則，同時(shí)原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局不定期發(fā)布關(guān)于抗菌藥物及中藥制劑的預(yù)警通報(bào)。表明對(duì)抗菌藥物及中藥制劑的重視度，也從側(cè)面反映了抗菌藥物及中藥制劑在臨床使用的不規(guī)范問(wèn)題也較多。據(jù)報(bào)道，抗菌藥物、中藥制劑ADE發(fā)生率均居前兩位[2]，本調(diào)查結(jié)果顯示，用藥錯(cuò)誤發(fā)生率排名靠前的依然是這兩類藥物。

3.2 用藥錯(cuò)誤報(bào)告類型

多為一般、新的類型。結(jié)果均為治愈或好轉(zhuǎn)，其中1例為死亡。嚴(yán)重ADE中，患者1，因?qū)m腔殘留使用甲氨蝶呤，但其為尿毒癥患者，同時(shí)醫(yī)院無(wú)甲氨蝶呤的濃度測(cè)定，最后導(dǎo)致患者多器官衰竭至死。該藥說(shuō)明書(shū)中明確注明腎功能損害患者禁用，且使用時(shí)需監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血藥濃度?；颊?，將注射用胸腺肽200 mg溶于5%葡萄糖注射液250 mL使用，10 min后出現(xiàn)呼吸困難、紫紺、心悸。該藥說(shuō)明書(shū)明確提出用藥劑量為20～80 mg，且溶劑量為500 mL。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第41期）也預(yù)警關(guān)注胸腺肽注射劑的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其中不合理情況就包括超劑量使用。以上嚴(yán)重ADE多可避免。

3.3 給藥劑量及給藥頻次不當(dāng)

亮菌甲素注射液引起寒戰(zhàn)、胸悶等，生脈注射液引起的寒戰(zhàn)、發(fā)熱均為超劑量用藥導(dǎo)致，且臨床曾發(fā)生多例生脈注射液超劑量使用致ADE的現(xiàn)象。原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)（第44期）提及生脈注射液嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)中超劑量的問(wèn)題，認(rèn)為會(huì)增加ADR發(fā)生率，應(yīng)引起重視。又如苦黃注射液引起的心悸、寒戰(zhàn)、嘔吐等，說(shuō)明書(shū)要求應(yīng)逐日加量，而醫(yī)囑未予執(zhí)行。給藥頻次不當(dāng)以血必凈注射液最突出。其說(shuō)明書(shū)要求1 d給藥2次，重癥者1 d 3～4次，而醫(yī)囑大多予1 d 1次給藥，這樣不能保持穩(wěn)定有效的血藥濃度，達(dá)不到治療效果。又如香菇多糖注射液，每天1次使用較多，持續(xù)達(dá)7～10 d，而說(shuō)明書(shū)注明1周內(nèi)使用2次即可，每天使用會(huì)使血藥濃度增高，代謝慢，增加ADE的發(fā)生。

3.4 溶劑及溶劑量選擇不當(dāng)

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這兩類情況在臨床發(fā)生率較高，但易被忽視。溶劑選擇不當(dāng)主要出現(xiàn)在注射用環(huán)磷腺苷葡胺，其次為注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、注射用血栓通（凍干）等，上述藥品均不宜選擇氯化鈉注射液作溶劑，否則易產(chǎn)生鹽析而增加微粒[3]。還有一些藥物在說(shuō)明書(shū)未注明情況下選擇果糖、轉(zhuǎn)化糖、小兒電解質(zhì)補(bǔ)給注射液等作溶劑，有可能導(dǎo)致ADE。有報(bào)道顯示，當(dāng)未選擇說(shuō)明書(shū)規(guī)定的溶劑時(shí)可能引發(fā)pH、滲透壓、溶解度等的改變而產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致靜脈炎、熱源反應(yīng)等多種ADR發(fā)生[4]。至于溶劑量，劑量少，藥物濃度會(huì)增加，可能導(dǎo)致頭暈、疼痛等ADR的發(fā)生[5]。溶劑量大，藥物濃度就會(huì)變小，滴注時(shí)間就會(huì)延長(zhǎng)，從而影響藥物穩(wěn)定性及達(dá)峰時(shí)間，最終影響療效。

3.5 沖管與滴速不當(dāng)

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，未沖管問(wèn)題主要集中在中藥制劑。臨床未嚴(yán)格按照中藥注射劑指導(dǎo)原則及說(shuō)明書(shū)用藥。部分中藥說(shuō)明書(shū)中未標(biāo)注沖管及單獨(dú)使用的，則未統(tǒng)計(jì)為不合理，如苦黃、康艾注射液等。但仍建議所有中藥注射劑均嚴(yán)格執(zhí)行沖管，不與其他藥物尤其是抗菌藥物配伍，避免發(fā)生相互作用，出現(xiàn)不溶性微粒，引發(fā)嚴(yán)重ADR／ADE，甚至導(dǎo)致死亡[6]。溫宇鳳等[7]研究指出，使用中西藥之間沖管對(duì)降低兒童ADE發(fā)生有一定作用。用藥錯(cuò)誤中最多見(jiàn)的為未標(biāo)注滴速，尤其體現(xiàn)在中藥制劑。臨床對(duì)滴速要求很不嚴(yán)謹(jǐn)，最多注明慢滴。多種藥物說(shuō)明書(shū)中均將滴速過(guò)快與ADR聯(lián)系在一起，認(rèn)為滴注速度過(guò)快會(huì)使藥物濃度快速升高，增加ADE發(fā)生率。此外，患者私自調(diào)滴速的現(xiàn)象經(jīng)常發(fā)生。因此，應(yīng)嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)規(guī)定的滴速用藥，并對(duì)患者進(jìn)行安全用藥教育。

3.6 超適應(yīng)證與選藥不當(dāng)

現(xiàn)在很多藥品說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證及藥理作用比較廣泛模糊，可用于多種疾病、多個(gè)科室。如一些中藥注射劑、輔助藥物，原則上均屬無(wú)適應(yīng)證用藥。選藥不當(dāng)主要體現(xiàn)在抗菌藥物，術(shù)后選用頭孢唑肟鈉、注射用他唑巴坦鈉／哌拉西林鈉等，根據(jù)抗菌藥物指導(dǎo)原則，應(yīng)選擇第1代頭孢菌素類進(jìn)行預(yù)防。還有成人選擇注射用脂溶性維生素（Ⅰ），該藥說(shuō)明書(shū)注明適合兒童使用。無(wú)適應(yīng)證及選藥不當(dāng)均會(huì)增加用藥錯(cuò)誤發(fā)生率。

3.7 療程、配伍及其他不當(dāng)

療程過(guò)長(zhǎng)也會(huì)增加ADE，如大株紅景天注射液使用17 d，偏長(zhǎng)，說(shuō)明書(shū)注明常規(guī)10 d，對(duì)長(zhǎng)期使用的每療程間要有一定的時(shí)間間隔。還有主要體現(xiàn)在抗菌藥物療程過(guò)長(zhǎng)，尤其在預(yù)防使用時(shí)，如眼科手術(shù)，預(yù)防使用頭孢唑肟鈉6 d。根據(jù)抗菌藥物指導(dǎo)原則，Ⅰ類切口術(shù)后預(yù)防不超過(guò)24 h。配伍問(wèn)題主要集中在與胰島素及10%氯化鉀注射液的配伍，如艾迪注射液選擇5%葡萄糖注射液加胰島素配伍，但該藥說(shuō)明書(shū)中注明糖尿病患者可選用0.9%氯化鈉注射液作溶劑。尤其中藥注射劑，成分復(fù)雜，易增加ADE，應(yīng)嚴(yán)禁配伍。

其他問(wèn)題主要有多西他賽注射液未嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)中的預(yù)處理方案，地塞米松用藥療程不足，凝血障礙使用苦碟子注射液，高血壓使用注射用復(fù)方甘草酸單銨S，患者對(duì)青霉素過(guò)敏而使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等，均為禁忌證用藥。說(shuō)明書(shū)注明禁止聯(lián)用的尤瑞克林與貝那普利同時(shí)使用。如臨床能規(guī)范用藥，以上ADE基本可避免。

綜上所述，ADE除部分與患者自身的個(gè)體差異有關(guān)，屬ADR外，還有一部分是由于臨床用藥不規(guī)范導(dǎo)致，即以上重點(diǎn)討論的用藥錯(cuò)誤。因此提醒臨床，應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證、用法用量、注意事項(xiàng)等用藥。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)臨床用藥合理性的獎(jiǎng)罰措施。同時(shí)，臨床藥師也要加強(qiáng)處方點(diǎn)評(píng)，尤其對(duì)抗菌藥物、中藥注射劑、輔助藥物的點(diǎn)評(píng)，做到及時(shí)匯總、及時(shí)通報(bào)預(yù)警、及時(shí)下臨床宣教，最終降低ADE的發(fā)生率。