利福平選擇性降低金黃色葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素和達(dá)托霉素的敏感性

細(xì)菌對(duì)利福平耐藥是由于rpoB基因突變，從而影響藥物的結(jié)合位點(diǎn)所致。rpoB主要編碼細(xì)菌RNA聚合酶的β亞單位，rpoB特定位點(diǎn)突變的作用不僅影響細(xì)菌對(duì)利福平的敏感性并可導(dǎo)致其他后果。最近一項(xiàng)全基因組研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)萬(wàn)古霉素具有異質(zhì)耐藥性的金黃色葡萄球菌最顯著的遺傳標(biāo)記是rpoB481殘基的特異性突變。同時(shí)，該位點(diǎn)的突變對(duì)達(dá)托霉素和各種β內(nèi)酰胺類抗生素的活性也有不利影響。此外，殘基481和RelA128的特異性改變與MRSA持續(xù)感染有關(guān)，并能增加細(xì)菌產(chǎn)生莢膜及其在小鼠模型中的毒力減弱，同時(shí)對(duì)先天性免疫應(yīng)答元素的敏感性降低。

Guérillot及其同事對(duì)7 099株金黃色葡萄球菌進(jìn)行研究，其中372株（5.2%）攜帶與利福平耐藥相關(guān)的rpoB基因。MRSA及MSSArpoB的陽(yáng)性率僅占6.7%和0.9%?？傆?jì)有8種該基因的突變（占93%）。

對(duì)7 099株分離株系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)中所有獨(dú)立rpoB突變進(jìn)行大規(guī)模進(jìn)化分析，確定了32個(gè)突變。其中最常見(jiàn)的是H481N，其次是H481Y，這些突變與持久性及其降低先天免疫反應(yīng)的敏感性相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，利福平是對(duì)rpoB進(jìn)化產(chǎn)生的主要選擇壓力。H481N/Y雖不影響其體外適應(yīng)性，但它與近幾十年利福平耐藥克隆在全球的傳播緊密相關(guān)。等位交換實(shí)驗(yàn)證明H481N突變促進(jìn)利福平耐藥小菌落變異株（small colony variants，SCV）的出現(xiàn)。此外，86%利福平耐藥株攜帶的特異性突變能促進(jìn)對(duì)萬(wàn)古霉素的交叉耐藥性，其中52%對(duì)萬(wàn)古霉素和達(dá)托霉素敏感性均有不利影響。

以上所述表明金黃色葡萄球菌持續(xù)感染，特別是MRSA感染，盡管應(yīng)采取適當(dāng)抗生素治療，但由于存在天然免疫性以及SCV的發(fā)展，使用利福平和萬(wàn)古霉素治療凝固酶陰性葡萄球菌或MRSA所致的人工心瓣心內(nèi)膜炎是否明智仍不能過(guò)早下結(jié) 論。

In the literature. Reduced susceptibility ofStaphylococcus aureusto vancomycin and daptomycin： global selection by rifampin. Clin Infect Dis， 2019， 68 （15 January）：iii.