免疫檢查點(diǎn)抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中面臨的問題

李向敏，樊再雯

0 引言

在我國(guó)，肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的首位。2015年我國(guó)肺癌新發(fā)病例約73.33萬例，死亡約61.02萬例[1]。不幸的是約60%的患者診斷時(shí)已經(jīng)處于中晚期階段，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。這部分患者可選擇的治療方式只有化療、放療、靶向治療。據(jù)報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌5年生存率僅為17%，中晚期的NSCLC5年生存率不足5%[2]，肺癌已然成為我國(guó)癌癥患者最具威脅的殺手。隨著對(duì)免疫檢查點(diǎn)不斷深入的研究，越來越多的免疫檢查點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，包括：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4, CTLA-4）、程序性死亡分子1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡分子配體1（programmed death-ligand 1, PD-L1）、淋巴細(xì)胞活化蛋白3（lymphocyte activation protein-3, LAG-3）、殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killer-cell immunoglobulin-like receptor KIR）等。其中研究較為透徹的免疫檢查點(diǎn)是CTLA-4和PD-1/PD-L1。腫瘤的發(fā)生發(fā)展取決于腫瘤細(xì)胞和機(jī)體免疫系統(tǒng)之間的平衡關(guān)系，當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)不足以清除并殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞就會(huì)發(fā)生免疫逃逸，腫瘤得以形成。在清除腫瘤細(xì)胞的過程中發(fā)揮最核心作用的是活化的T淋巴細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞的活化需要抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell, APC）提呈腫瘤特異性抗原，而免疫檢查點(diǎn)通路對(duì)T細(xì)胞識(shí)別腫瘤特異性抗原發(fā)揮關(guān)鍵作用。近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物呈井噴式問世并用于臨床。目前美國(guó)食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA)已批準(zhǔn)多個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市：抗PD-1抗體（Nivolumab、Pembrolizumab）、抗PD-L1抗體（Atezolizumab、Duravulumab、Avelumab）、抗CTLA-4抗體Ipilimumab。另外還有許多處于臨床研究階段的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如抗CTLA-4抗體Tremelimumab。也有眾多我國(guó)自主研發(fā)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如信迪單抗（Sintilimab,IBI308, PD-1單抗信達(dá)生物制藥）、替雷利珠單抗（Tislelizumab, BGB-A317, PD-1單抗，百濟(jì)神州）、卡瑞利珠單抗（Camrelizumab, SHR-1210,PD-1單抗，恒瑞）。從現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果看，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，無論是一線或二線應(yīng)用，單藥應(yīng)答率均僅在20%左右。其應(yīng)答率偏低可能的原因是沒有理想的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物以富集免疫治療發(fā)揮更大的抗腫瘤作用。本文就免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC治療中出現(xiàn)的問題和不足之處進(jìn)行綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)信號(hào)通路

就目前現(xiàn)有的研究來看，PD-1/PD-L1、CTLA-4是研究最為透徹的免疫檢查點(diǎn)[3]，兩者在免疫調(diào)節(jié)中均發(fā)揮免疫抑制作用。CTLA-4作用于T細(xì)胞活化的初期，PD-1/PD-L1則作用于T細(xì)胞活化的晚期階段。

1.1 CTLA-4免疫檢查點(diǎn)

CTLA-4隸屬于免疫球蛋白超家族成員，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞表面，它是一種跨膜蛋白[4]。人CTLA-4基因位于2q33，包括3個(gè)外顯子，外顯子1編碼CTLA-4的胞外區(qū)部分，這部分區(qū)域是抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cells,APC）上B7分子的受體；外顯子2編碼跨膜區(qū)；胞內(nèi)區(qū)由外顯子3編碼[5]，胞內(nèi)區(qū)包含有免疫受體酪氨酸抑制基序（immune tyrosine inhibitory motif,ITIM），這一結(jié)構(gòu)與免疫受體酪氨酸刺激基序（immune tyrosine activating motif, ITAM）功能相反，ITAM存在于T細(xì)胞上CD28的胞內(nèi)區(qū)。

T細(xì)胞的活化是一個(gè)復(fù)雜的過程，這一過程中既包括共刺激分子又包括共抑制分子。目前已發(fā)現(xiàn)兩種信號(hào)刺激是T細(xì)胞活化的關(guān)鍵：第一信號(hào)為特異性抗原與組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）結(jié)合后形成的復(fù)合物與T細(xì)胞受體（T cell receptor, TCR）特異性結(jié)合，這一過程即為T細(xì)胞識(shí)別抗原的過程；第二信號(hào)是由表達(dá)于T細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子（如CD28）與APC共同產(chǎn)生。T細(xì)胞自開始被活化，機(jī)體為避免過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，免疫共抑制分子便會(huì)參與T細(xì)胞的活化過程，以類似踩剎車樣的作用負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。CTLA-4抑制T細(xì)胞活化的機(jī)制多數(shù)被認(rèn)為是表達(dá)于T細(xì)胞表面的CTLA-4與CD28有極高的同源性，其中CD28與APC表面的B7分子特異性結(jié)合刺激T細(xì)胞活化，而CTLA-4與B7結(jié)合則傳遞抑制性信號(hào)，并且CTLA-4與B7之間的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過CD28與B7之間的親和力。這樣一來，CTLA-4與CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子，阻斷了CD28中ITAM刺激T細(xì)胞活化的作用，因而達(dá)到抑制T細(xì)胞增殖活化的作用[6]。CTLA-4所產(chǎn)生免疫抑制可能還有很多其他機(jī)制，需要更加深入的研究來闡釋。

1.2 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)

PD-1屬于免疫球蛋白B7-CD28家族，與CTLA-4相似，也是一種跨膜糖蛋白，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)組成，其胞內(nèi)區(qū)有ITIM、免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif, ITSM）[7]。PD-1屬于誘導(dǎo)性表達(dá)的蛋白，主要表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面（未被激活的T細(xì)胞不表達(dá)PD-1）。PD-1也在腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes TILS）、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞中表達(dá)。其配體有程序性死亡因子配體1（programmed death-ligand1,PD-L1）和程序性死亡因子配體2（programmed death-ligand2, PD-L2）。PD-L1為主要配體，PD-L1即CD274、B7-H1。PD-L1主要誘導(dǎo)性表達(dá)在惡性腫瘤細(xì)胞表面[8]。PD-1與PD-L1結(jié)合后，PD-1胞內(nèi)區(qū)的ITSM發(fā)生磷酸化，募集蛋白酪氨酸磷酸酶同源蛋白2，使得下游磷脂酰肌醇3和脾酪氨酸激酶去磷酸化，傳遞負(fù)性調(diào)節(jié)信號(hào)，抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生及淋巴細(xì)胞的增殖與活化[9]。生理情況下，免疫檢查點(diǎn)可通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、防止T細(xì)胞過度活化等維持機(jī)體自身免疫耐受。而TILs及活化的T淋巴細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞上的PD-L1特異性結(jié)合，負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化，同時(shí)IL-10、INF-γ產(chǎn)生減少，造成腫瘤局部微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞明顯減少，甚至匱乏，從而使腫瘤發(fā)生免疫逃逸[10]。有研究報(bào)道約60%左右的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）組織中有PD-L1的表達(dá)。肺癌組織中PD-L1的高表達(dá)往往有T細(xì)胞高度的浸潤(rùn)，這種狀態(tài)強(qiáng)烈抑制了效應(yīng)T細(xì)胞的活化，使T細(xì)胞以抑制的狀態(tài)禁錮于免疫微環(huán)境中，不能發(fā)揮抗腫瘤作用[11]。從對(duì)立面分析，這種高度集聚的抑制性T細(xì)胞一旦被誘導(dǎo)活化，腫瘤局部微環(huán)境中效應(yīng)T細(xì)胞也是一種富集狀態(tài)，更好發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)也在一定程度上減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune related adverse reactions, irAEs）。PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，解除T細(xì)胞的免疫抑制，恢復(fù)T細(xì)胞清除腫瘤作用而達(dá)到抗腫瘤的目的。

2 PD-L1檢測(cè)臨床實(shí)踐面臨的困惑和挑戰(zhàn)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)豐富了惡性腫瘤患者的治療選擇，晚期NSCLC患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療總體的有效率有限，并不是所有的NSCLC患者都適合免疫治療。因此，要提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)NSCLC患者的療效，精準(zhǔn)篩選獲益人群至關(guān)重要。目前PD-L1被認(rèn)為是比較理想的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。一項(xiàng)Meta分析顯示PD-L1的檢測(cè)對(duì)于NSCLC免疫治療的獲益人群篩選的重要性[12]。多種腫瘤表達(dá)PD-L1，包括NSCLC、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌等。腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1的機(jī)制有兩種：第一，致癌基因信號(hào)通路改變引起的PD-L1的組成性表達(dá)，這種表達(dá)相對(duì)恒定；第二，在免疫細(xì)胞分泌的促炎癥因子如IFN-γ的作用下引起的適應(yīng)性聚焦表達(dá)，這種PD-L1的表達(dá)隨著腫瘤微環(huán)境的變化而變化。兩種表達(dá)機(jī)制不排斥，PD-L1的固有表達(dá)可在炎癥因子作用下表達(dá)上調(diào)[13]。PD-L1的表達(dá)受多方面因素的影響，不同腫瘤或組織學(xué)類型PD-L1表達(dá)水平不同[14]。PD-L1在疾病不同時(shí)期表達(dá)也不同，并且PD-L1的表達(dá)可隨治療而變化，這主要是因化療、放療等治療方式改變了腫瘤微環(huán)境。有研究表明患者的吸煙狀態(tài)會(huì)影響PD-L1的表達(dá)，有吸煙史的NSCLC患者PD-L1的表達(dá)高于不吸煙的患者[15]；腫瘤的異質(zhì)性可能會(huì)造成原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶、腫瘤組織與癌旁組織中PD-L1表達(dá)的差異；組織標(biāo)本質(zhì)量影響PD-L1檢測(cè)結(jié)果。不同腫瘤PD-L1表達(dá)與療效的關(guān)系不一致，部分PD-L1陰性患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有效，而部分PD-L1陽性甚至強(qiáng)陽性的NSCLC患者接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑卻無效。由此得出，PD-L1是不完美的生物標(biāo)志物，在臨床應(yīng)用中面臨諸多問題。

不同PD-1/PD-L1抑制劑對(duì)于PD-L1檢測(cè)要求不同，如Pembrolizumab用于晚期NSCLC患者的一線治療要求PD-L1檢測(cè)應(yīng)作為伴隨診斷，即PD-L1檢測(cè)是必須的。PD-L1的檢測(cè)在某些情況下可作為補(bǔ)充診斷，即對(duì)于接受相應(yīng)藥物治療不是必須的檢測(cè)，但PD-L1檢測(cè)可以提供治療相關(guān)的信息，如CheckMate 057入組非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者，按PD-L1表達(dá)分層分析發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)越高，非鱗癌患者從Nivolumab二線治療中獲益越多[16]，這是PD-L1作為補(bǔ)充診斷的證據(jù)。2016年ESMO大會(huì)上公布OAK研究亞組分析結(jié)果：NSCLC患者（鱗癌和非鱗癌）從Atezolizumab二線治療中獲益均隨PD-L1表達(dá)增高而增加，其中PD-L1的檢測(cè)是補(bǔ)充診斷。另外CheckMate 017關(guān)于鱗癌的研究，將Nivolumab二線用于鱗狀NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)無論P(yáng)D-L1表達(dá)與否，鱗癌患者均能從Nivolumab二線治療中獲益，從中我們又得出無需檢測(cè)PD-L1的證據(jù)[17]。鱗癌因具有更強(qiáng)的免疫原型，則鱗癌患者，可能是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的優(yōu)勢(shì)人群[18]。作為臨床醫(yī)師，我們應(yīng)該深入了解針對(duì)NSCLC的免疫治療，PD-L1檢測(cè)應(yīng)該是伴隨診斷或補(bǔ)充診斷。另外PD-L1檢測(cè)面臨的問題還包括檢測(cè)抗體多種多樣、檢測(cè)平臺(tái)的參差不齊、不同的閾值標(biāo)準(zhǔn)、缺乏標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告規(guī)范、PD-L1判讀中主觀性部分導(dǎo)致PD-L1的檢測(cè)可靠性下降，截止目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)的PD-L1的檢測(cè)方法。所以PD-L1作為療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物對(duì)篩選獲益人群、提高免疫治療療效有一定意義，但也存在諸多不足和困惑。

為富集免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲益人群，我們需要不斷探索新的生物標(biāo)志物。腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burder, TMB）就是一個(gè)正在探索中的生物標(biāo)志物。隨著腫瘤生長(zhǎng)，體細(xì)胞突變不斷累積，而胚系DNA中不存在這些突變[19]。TMB即腫瘤基因組去除胚系突變后的體細(xì)胞突變數(shù)量[20]。體細(xì)胞突變可以在RNA/蛋白質(zhì)水平表達(dá)，形成新抗原（或新表位），蛋白質(zhì)/肽段被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“非己”。新抗原識(shí)別促進(jìn)T細(xì)胞活化，克隆擴(kuò)增并分化為效應(yīng)和記憶T細(xì)胞。體細(xì)胞突變隨時(shí)間推移獲得的突變不同于可遺傳的胚系突變[21]。體細(xì)胞突變負(fù)荷可能受不同的機(jī)制影響，如吸煙[15]、紫外線照射、DNA錯(cuò)配修復(fù)突變等。某些腫瘤類型突變率及TMB更高，如肺癌，其他還包括黑色素瘤、膀胱癌及腸道腫瘤[22]。腫瘤TMB越強(qiáng)，新抗原產(chǎn)生可能更多，腫瘤免疫原性越強(qiáng)，腫瘤免疫原性越強(qiáng)，使T細(xì)胞反應(yīng)和抗腫瘤反應(yīng)越強(qiáng)，越適合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療[23]。研究證明PD-1/PD-L1抑制劑在各瘤種的療效均與TMB成正相關(guān)[24]。2018年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（American Association for Cancer Research, AACR）大會(huì)上公布Checkmate 227研究：高TMB（≥10 mut/Mb）的NSCLC患者，無論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，Nivolumab+IPilimumab的PFS優(yōu)于化療，并且高TMB與高PD-L1表達(dá)不是同一人群。在Keynote026研究以PD-L1為分層依據(jù)時(shí)得到陰性試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，研究人員回顧性以TMB作為分層依據(jù)，得出陽性的試驗(yàn)結(jié)果，說明TMB可以作為Nivolumab的良好的生物標(biāo)志物。有研究顯示高TMB低瘤內(nèi)異質(zhì)性（intratumoral heterogeneity,ITH）的NSCLC患者有更優(yōu)的療效[25]。TMB作為生物標(biāo)志物的優(yōu)勢(shì)有：可在多種腫瘤類型中進(jìn)行評(píng)估、可識(shí)別特殊突變類型并推斷新抗原負(fù)荷、高覆蓋率能夠檢測(cè)罕見體細(xì)胞突變。高通量分析也可以提供已知驅(qū)動(dòng)突變信息（例如：EGFR、ALK等），可以對(duì)TMB進(jìn)行定量檢測(cè)，可以識(shí)別更有可能從免疫治療中獲益的患者[26]。但TMB作為生物標(biāo)志物的不足也有很多，如TMB分析比較費(fèi)時(shí)、價(jià)格昂貴、NGS技術(shù)復(fù)雜，需要專門的流程管理。TMB是新型生物標(biāo)志物，其標(biāo)準(zhǔn)閾值尚無明確定義[27]。

免疫腫瘤生物標(biāo)志物在探索中前行，正在研究中的能更好預(yù)測(cè)免疫治療潛在應(yīng)答率的腫瘤免疫生物標(biāo)志物包括免疫抑制性細(xì)胞如Tregs，宿主本身環(huán)境等，這些因素都會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抗腫瘤的應(yīng)答。綜上所述，免疫生物標(biāo)志物反映的是腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答情況，不同于基于基因突變的分子生物標(biāo)志物（如EGFR，ALK等）。PD-L1是目前臨床實(shí)踐較多的生物標(biāo)志物，但本身的局限包括了PD-L1陰性表達(dá)也可獲益、表達(dá)隨治療的不同動(dòng)態(tài)變化以及目前檢測(cè)平臺(tái)多、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化等，不是完美的免疫生物標(biāo)志物。TMB可以反映腫瘤免疫原性，有望成為更好的生物標(biāo)志物，但以TMB為代表的免疫預(yù)測(cè)標(biāo)志物仍需要更多的探索。各種療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物都有美中不足之處，目前把可能的標(biāo)志物綜合起來篩選獲益人群，或許對(duì)提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效至關(guān)重要。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的原因

約60%的患者在抗PD-1/PD-L1治療時(shí)出現(xiàn)原發(fā)性耐藥，有效的患者也會(huì)和接受靶向治療的NSCLC患者一樣出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥。免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮作用包括多個(gè)復(fù)雜環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)免疫療效都有影響。目前關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能的耐藥機(jī)制有以下幾方面：第一，從免疫檢查點(diǎn)治療的機(jī)制上講，效應(yīng)T細(xì)胞的活化取決于所處的腫瘤局部免疫微環(huán)境，最重要的是：首先，癌細(xì)胞的周圍有能夠識(shí)別癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，這樣在解除免疫抑制后，這些可識(shí)別的免疫細(xì)胞才可以有效發(fā)揮抗腫瘤作用，即熱腫瘤。若為冷腫瘤，因其本身免疫微環(huán)境中的免疫抵抗程度低，并且本身腫瘤的免疫原性也低于熱腫瘤，會(huì)出現(xiàn)在解除免疫抑制后無免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤的尷尬局面[28]；第二，腫瘤的TMB值，研究證實(shí)腫瘤的突變負(fù)荷低以及腫瘤的免疫原性差會(huì)影響效應(yīng)T細(xì)胞的發(fā)育成熟，影響T細(xì)胞的活化，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生[29]；第三，效應(yīng)T細(xì)胞活化與APCs關(guān)系密切，抗原提呈細(xì)胞，比如樹突狀細(xì)胞，通過攝取腫瘤抗原，并提呈給效應(yīng)T細(xì)胞，這一過程強(qiáng)有力地誘導(dǎo)和活化了腫瘤抗原特異性效應(yīng)T細(xì)胞，從而介導(dǎo)抗腫瘤效應(yīng)，擾亂這一過程中的任何一個(gè)環(huán)節(jié)都有可能導(dǎo)致免疫耐藥的發(fā)生，如樹突狀細(xì)胞的缺失；第四，人體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制的通路有很多，除了PD-1/PD-L1信號(hào)通路、CTLA-4信號(hào)通路以外，還有TIM3、LAG3等，假設(shè)這些免疫抑制性通路共存于腫瘤組織中，若僅阻斷其中一條免疫抑制通路，其他的免疫抑制性通路仍正常轉(zhuǎn)導(dǎo)，甚至代償性增強(qiáng)，免疫治療也不會(huì)取得理想療效[30]。引起免疫耐藥的原因可能還有很多，需要更多的研究去探索。找到對(duì)抗免疫耐藥方法，擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效率才是最終目的。

4 免疫治療中的特殊現(xiàn)象

傳統(tǒng)腫瘤治療方法直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過利用機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤[31]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用相對(duì)緩慢，并且抗腫瘤免疫應(yīng)答通過持續(xù)識(shí)別和記憶腫瘤抗原，隨時(shí)間不斷增強(qiáng)和擴(kuò)大。而免疫記憶則是持久應(yīng)答的另一機(jī)制，隨著免疫應(yīng)答的擴(kuò)大，一些細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化為成熟記憶T細(xì)胞，即使在原始抗原刺激不存在時(shí)，這些細(xì)胞依然能夠提供長(zhǎng)期免疫記憶保護(hù)[32]。基于持久應(yīng)答作用特點(diǎn)，免疫治療給腫瘤患者帶來長(zhǎng)期獲益。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過程中有一小部分患者會(huì)出現(xiàn)假性進(jìn)展現(xiàn)象，假性進(jìn)展是在腫瘤負(fù)荷在影像學(xué)表現(xiàn)增大時(shí)，患者仍可以獲益從而達(dá)到客觀緩解或疾病穩(wěn)定。這是免疫治療獨(dú)特的應(yīng)答方式，假性進(jìn)展的機(jī)制系免疫檢查點(diǎn)抑制劑解除免疫抑制后，效應(yīng)T細(xì)胞增殖，浸潤(rùn)于腫瘤組織周圍，腫塊可能表現(xiàn)為增大或者新病灶出現(xiàn)。因?yàn)樾?yīng)T細(xì)胞不斷恢復(fù)抗腫瘤活性，達(dá)到適應(yīng)性免疫反應(yīng)需要一定時(shí)間，假性進(jìn)展可能表現(xiàn)為腫瘤持續(xù)增長(zhǎng)直至達(dá)到一定程度才會(huì)緩解。假性進(jìn)展的患者癥狀體征等穩(wěn)定，區(qū)別于病情進(jìn)展的患者。對(duì)增大或新發(fā)病灶進(jìn)行活檢，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的影像學(xué)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展病理檢查多見浸潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞，而疾病進(jìn)展為腫瘤細(xì)胞[33]。假性進(jìn)展也可用ctDNA和IL-8來動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)[34]。除了發(fā)生假性進(jìn)展外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療還可出現(xiàn)超進(jìn)展現(xiàn)象。超進(jìn)展又稱快速進(jìn)展，這種現(xiàn)象在分子靶向治療中也報(bào)道過[35]。超進(jìn)展與年齡高度相關(guān)，多發(fā)生在年齡較大的患者，具體機(jī)制尚不清楚。另外有報(bào)道MDM2基因擴(kuò)增的患者，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后更易發(fā)生超進(jìn)展[36]。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師要及時(shí)準(zhǔn)確鑒別、認(rèn)識(shí)上述現(xiàn)象，減少超進(jìn)展發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期。

5 小結(jié)與展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)改變了晚期NSCLC的治療格局，在NSCLC患者的一二線甚至多線治療中均表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)，但仍有許多問題亟待解決：如探索需要比PD-L1和TMB更準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)獲益人群，使免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療更加精準(zhǔn)化；免疫治療有起效緩慢、持續(xù)應(yīng)答以及“假性進(jìn)展”現(xiàn)象等特點(diǎn)，應(yīng)用傳統(tǒng)的RECIST評(píng)估療效顯然不合適，需要制定新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估免疫治療的有效性。如何選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑的用藥時(shí)機(jī)，以及何時(shí)停止免疫治療可以達(dá)到經(jīng)濟(jì)學(xué)和療效的最佳截點(diǎn)，這些都值得進(jìn)一步探索。腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可謂是目前研究者的焦點(diǎn)，新的藥物及相應(yīng)的臨床研究不斷出現(xiàn)，相信不久的將來，腫瘤的免疫治療一定會(huì)使得更多的惡性腫瘤患者獲益，甚至攻克腫瘤這一世界難題。