經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后肝性腦病研究進(jìn)展

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(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250021)

近年來,隨著聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene, PTFE)覆膜支架在經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt， TIPS)中的應(yīng)用，TIPS術(shù)后再狹窄和血栓形成等并發(fā)癥的發(fā)生率降低，支架通暢性明顯改善。目前TIPS已成為肝硬化食管胃靜脈曲張出血的重要治療手段，但術(shù)后肝性腦病(hepatic encephalopathy， HE)的問題始終未得到解決。盡管覆膜支架TIPS術(shù)后顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy， OHE)的發(fā)生率較諸裸支架并未增高，但術(shù)后HE發(fā)病率仍可達(dá)24%[1-2]，嚴(yán)重制約TIPS在門靜脈高壓癥治療中的應(yīng)用。本文對TIPS術(shù)后HE的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TIPS術(shù)后HE的發(fā)病機(jī)制

TIPS術(shù)后發(fā)生HE的原因尚不明確，目前認(rèn)為TIPS術(shù)中建立的門體分流道顯著降低了肝臟對腸源性毒素如氨的解毒作用是其主要機(jī)制。生理情況下，來自腸道的氨經(jīng)門靜脈入肝，肝臟通過合成尿素和谷氨酰胺發(fā)揮解氨毒作用。存在門體分流時(shí)，一方面腸源性氨繞過肝臟清除；另一方面腸道谷氨酰胺酶活性增加，腸道產(chǎn)氨增多；兩方面原因均促進(jìn)血氨升高，氨通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，多種代謝路徑受損等。TIPS術(shù)后門靜脈血流減少使肝臟灌注減少，肝臟儲(chǔ)備能力下降，肝功能受損，肝臟對氨的清除不足。此外，TIPS術(shù)后門靜脈灌注突然改變、分流功能障礙、多次反復(fù)肝臟干預(yù)治療、出現(xiàn)胃腸道出血或腹腔積液等并發(fā)癥均可誘發(fā)HE[3]。

總之，TIPS術(shù)后HE的發(fā)病機(jī)制迄今尚不完全清楚，目前普遍認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果[3]。TIPS所建立的門體分流道提供致HE的病理基礎(chǔ)，而進(jìn)入體循環(huán)的毒素(主要是氨)增加并突破血腦屏障造成不同程度的腦功能損傷可能是HE發(fā)生的主要原因。

2 TIPS術(shù)后發(fā)生HE的危險(xiǎn)因素

TIPS術(shù)前需要評估術(shù)后發(fā)生HE的可能性。一項(xiàng)薈萃分析[4]顯示，在接受TIPS治療的門靜脈高壓患者(特別是非酒精性肝硬化患者)中，年齡、既往HE病史及肝功能Child-Pugh分級是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的影響因素。有回顧性研究[5]進(jìn)一步指出，年齡>60歲可作為TIPS術(shù)后發(fā)生HE的預(yù)測指標(biāo)。一項(xiàng)納入46例肝硬化患者的前瞻性研究[6]中發(fā)現(xiàn)，肌肉萎縮與TIPS術(shù)后HE的發(fā)生有關(guān)；對于肌肉減少癥患者，在選擇TIPS治療前應(yīng)評估其營養(yǎng)狀況，以盡可能降低術(shù)后HE的發(fā)生率。研究[7]顯示TIPS支架直徑>8 mm、既往HE病史和血漿白蛋白≤2.5 g/dl是TIPS術(shù)后頑固性肝性腦病(refractory hepatic encephalopathy， RHE)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

從TIPS操作技術(shù)方面考慮，支架直徑、治療前后門體靜脈壓力梯度(portosystemic pressure gradient， PSG)變化及輔助曲張靜脈栓塞治療均與術(shù)后HE發(fā)生有關(guān)；對上述因素加以干預(yù)有助于預(yù)防HE。

2.1 TIPS支架直徑 直徑8 mm的支架在預(yù)防TIPS術(shù)后HE發(fā)生并達(dá)到滿意的降低門靜脈壓力效果方面是否優(yōu)于直徑10 mm的支架目前仍存在爭議。2010年一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[8]試圖比較應(yīng)用直徑8 mm與直徑10 mm的覆膜支架行TIPS術(shù)后HE發(fā)生率的差異，但前期研究發(fā)現(xiàn)植入直徑8 mm的支架無法控制門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，不得不早期終止。晚近一項(xiàng)回顧性研究[9]證實(shí)，10 mm覆膜支架在治療門靜脈高壓引起的難治性腹腔積液方面優(yōu)于8 mm支架，且并未增加HE發(fā)生率。2017年一項(xiàng)單中心隨機(jī)對照研究[10]顯示，TIPS術(shù)中植入直徑8 mm Fluency覆膜支架在減少OHE發(fā)生和提高肝功能方面均優(yōu)于 10 mm支架。2018年Schepis等[11]進(jìn)行的前瞻性非隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，自膨式覆膜支架膨脹至較小直徑 (6 mm)時(shí)，術(shù)后HE的發(fā)生率較低，且可獲得與膨脹至標(biāo)準(zhǔn)直徑(≥8 mm)支架相似的臨床療效。

2.2 TIPS術(shù)后PSG變化 既往研究[12]已證實(shí)，PSG與HE的發(fā)生有關(guān)，TIPS術(shù)后門靜脈壓力降低不充分導(dǎo)致門靜脈高壓癥狀反復(fù)出現(xiàn)，而降壓幅度過大則將引發(fā)HE。預(yù)防靜脈曲張出血的目標(biāo)為PSG<12 mmHg。Chung等[13]認(rèn)為TIPS術(shù)后門靜脈壓力應(yīng)≥5 mmHg，否則會(huì)引起致命的并發(fā)癥。有研究[14]報(bào)道TIPS術(shù)后PSG下降≥60%是發(fā)生HE的重要預(yù)測指標(biāo)，而TIPS術(shù)后最終的PSG并不能預(yù)測HE的發(fā)生。亦有研究[3]報(bào)道，TIPS術(shù)后PSG≤5 mmHg與>5 mmHg、PSG≤8 mmHg與>8 mmHg患者HE發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。美國介入放射學(xué)會(huì)2016年TIPS質(zhì)控指南[15]將TIPS術(shù)后PSG<5 mmHg列為發(fā)生HE的危險(xiǎn)因素之一。

2.3 輔助性曲張靜脈栓塞治療 近年來，TIPS聯(lián)合曲張靜脈栓塞治療逐漸用于預(yù)防TIPS術(shù)后HE。理論上栓塞曲張靜脈可維持TIPS術(shù)后PSG在可接受的范圍內(nèi)，從而降低術(shù)后HE及曲張靜脈出血的風(fēng)險(xiǎn)。2014年一項(xiàng)研究[16]比較TIPS聯(lián)合靜脈曲張栓塞術(shù)和單純TIPS治療靜脈曲張出血的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療術(shù)后HE發(fā)病率明顯低于單純TIPS(P=0.019)，提示栓塞治療可能通過消除門體分流而減少HE發(fā)生，而聯(lián)合治療選擇較小直徑的TIPS支架也可能對降低HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定作用。

3 TIPS術(shù)后HE的治療

選擇TIPS術(shù)后HE治療方案時(shí)，主要依據(jù)為患者的臨床表現(xiàn)。對于TIPS術(shù)后發(fā)作性HE患者，通常給予常規(guī)治療、營養(yǎng)支持、預(yù)防和去除誘因(如感染、水電解質(zhì)酸堿失衡、胃腸道出血、肝功能惡化等)等措施，常用藥物有乳果糖和利福昔明，均已獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療HE[17]。乳果糖是一種不被腸道吸收的雙糖，一方面具有導(dǎo)瀉作用(容積性瀉藥)，可促進(jìn)腸內(nèi)含氮物質(zhì)排泄；另一方面藥物在腸道內(nèi)被分解為乳酸、乙酸和甲酸，有利于降低腸道pH值，減少氨吸收。利福昔明為新型廣譜抗生素，幾乎不被腸道吸收，可有效抑制革蘭陰性菌和陽性菌、需氧菌和厭氧菌，并強(qiáng)效抑制腸道產(chǎn)氨細(xì)菌生長，減少氨的生成。

盡管給予乳果糖和利福昔明等藥物治療，仍有約3%～7%患者TIPS術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性或持續(xù)性HE[18]。肝移植是此類患者最終的治療措施，然而肝源短缺嚴(yán)重限制了其應(yīng)用，且HE并非肝移植指征。血管內(nèi)介入治療對改善TIPS術(shù)后HE具有重要作用，目前主要采用分流道限流和分流道閉塞2種方法，目的在于減少進(jìn)入體循環(huán)的腸源性毒素，并增加肝細(xì)胞的血流灌注。

3.1 分流道限流 分流道限流是指通過植入支架或支架移植物縮小分流道直徑，從而減少經(jīng)過分流道的血流量，是目前介入治療TIPS術(shù)后HE的主要方法。Pereira等[18]將分流道限流分為3類：①縮窄管腔，使用球囊或不同擴(kuò)張程度的可擴(kuò)張球囊支架，使支架管腔呈沙漏狀；②改變支架壁，通過縫線將支架壁部分拉近，從而縮窄分流道；③植入外在壓迫物時(shí)，將不同膨脹程度的球囊平行放置于減流支架移植物旁。此外，分流道限流還可分為植入裸支架和覆膜支架2類。

通過縫線約束裸支架中間部位，或在自膨脹裸支架旁平行放置可擴(kuò)張球囊支架等方法，可減少分流道血流量[19]，但由于血流可經(jīng)過裸支架縫隙及無法確定是否會(huì)在支架約束部分的死腔內(nèi)形成血栓，難以準(zhǔn)確調(diào)控血流量，其所產(chǎn)生的血流動(dòng)力學(xué)變化可能不能逆轉(zhuǎn)HE。PTFE覆膜支架在減小并維持分流道直徑方面具有優(yōu)勢[12]。Fanelli等[20]對12例藥物治療無效的TIPS術(shù)后HE患者在原有支架內(nèi)植入用縫線約束的球囊擴(kuò)張支架、使其呈沙漏狀的自膨式PTFE支架移植物，有效減少了分流道血流量，患者臨床癥狀得以改善，并且分流道直徑可根據(jù)患者情況靈活加以調(diào)節(jié)。Cookson等[21]報(bào)道應(yīng)用球囊可擴(kuò)張支架平行局部壓迫10 mm直徑的Viatorr支架移植物而使分流道變窄，該方法允許對TIPS支架進(jìn)行重復(fù)雙向調(diào)整，對于治療HE方面具有一定優(yōu)勢。

3.2 閉塞分流道 閉塞分流道對治療TIPS術(shù)后HE有一定作用。Madoff等[22]采用彈簧圈和可脫離球囊永久性閉塞分流道，TIPS術(shù)后HE癥狀得到改善，但其后門靜脈壓力迅速升高，且可出現(xiàn)反復(fù)靜脈曲張出血、腹腔積液等并發(fā)癥。Kerlan等[23]通過放置閉合球囊進(jìn)行可逆性分流道閉塞，再發(fā)危及生命的靜脈曲張出血時(shí)可實(shí)現(xiàn)分流道再通，并可通過建立較小直徑的分流道以減少RHE；但此方法仍然存在靜脈曲張出血復(fù)發(fā)及產(chǎn)生危及生命的血流動(dòng)力學(xué)變化等風(fēng)險(xiǎn)，甚至有血栓播散、球囊移位及破裂的危險(xiǎn)。Amplatzer封堵器具有易于放置且不易移動(dòng)的特性，用于閉塞血流量豐富、直徑大的血管，同樣也可用于閉塞TIPS術(shù)后分流道[24]。為防止靜脈曲張患者閉塞分流道后門靜脈壓力增高出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥，TIPS術(shù)前可栓塞曲張靜脈；對于因頑固性腹腔積液而接受TIPS治療者，可考慮積極的藥物治療或腹腔靜脈分流術(shù)[25]。

3.3 分流道限流和分流道閉塞的局限 Schultheiss等[26]認(rèn)為，對于嚴(yán)重肝功能失代償或多器官衰竭的TIPS術(shù)后HE患者，分流道限流或閉塞既不能改善HE癥狀，也不能降低患者發(fā)病1個(gè)月內(nèi)的死亡率。對于分流道限流和分流道閉塞治療失敗的TIPS術(shù)后HE患者，需要考慮其肝功能損傷情況及是否存在自發(fā)性門體分流(spontaneous portosystemic shunts， SPSS)，以確定下一步治療方案。SPSS是指病理性門靜脈循環(huán)系統(tǒng)與體循環(huán)系統(tǒng)間潛在交通支的重新開放，血流繞過肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)。對TIPS術(shù)后RHE患者，明確診斷SPSS有利于指導(dǎo)臨床治療[18]。栓塞SPSS可減少進(jìn)入體循環(huán)的血流量、增加肝臟灌注量，改善肝功能，提高毒素清除率。目前常用的SPSS栓塞方法包括逆行性經(jīng)靜脈球囊栓塞術(shù)和順行性經(jīng)靜脈球囊栓塞術(shù)等。

4 小結(jié)

TIPS在肝硬化門靜脈高壓的治療中具有重要作用。隨著覆膜支架的應(yīng)用，支架通暢性得到改善，但術(shù)后HE嚴(yán)重制約了TIPS的臨床應(yīng)用。TIPS術(shù)前需要評估患者年齡、既往HE病史、肝功能Child-Pugh分級、營養(yǎng)狀況等發(fā)生HE的危險(xiǎn)因素，并選擇適當(dāng)直徑的支架，控制PSG變化幅度，判斷是否進(jìn)行曲張靜脈栓塞治療等。TIPS術(shù)后HE的治療方案取決于患者的臨床表現(xiàn)，對于乳果糖和利福昔明等藥物治療無效者可考慮以分流道限流為主的血管內(nèi)介入治療。