CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的歸巢障礙及解決方法*

楊松林 李琳 段德仁 侯宗柳 綜述 譚晶 審校

嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）細(xì)胞，經(jīng)歷近30年發(fā)展已經(jīng)取得突破性進(jìn)展。由于其在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面具有較好的療效，因此，CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤已成為研究的熱點(diǎn)。近年來，雖然有多項針對實(shí)體瘤的CAR-T 細(xì)胞治療已進(jìn)入臨床試驗階段，但少有實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，原因為實(shí)體瘤組織的異質(zhì)性和復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境以及CAR-T細(xì)胞難以歸巢到腫瘤組織等因素限制了其在實(shí)體瘤中的應(yīng)用［1］。本文結(jié)合CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤中所面臨的歸巢問題及解決方法進(jìn)行綜述。

1 淋巴細(xì)胞歸巢在治療實(shí)體瘤中的意義

腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lympho?cyte，TIL）在實(shí)體瘤的臨床分期以及治療中發(fā)揮重要的作用。TIL 最早由Rosenberg 等［2］于1986年從荷瘤小鼠腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)并分離，被定義為已離開血液且與腫瘤細(xì)胞直接接觸的淋巴細(xì)胞。近年來，TIL已被用于描述各種腫瘤內(nèi)的細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（reg?ulatory cells，Tregs）、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）［3］。有研究表明，與常規(guī)的惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期方法相比，將腫瘤組織中CD8+T、Tregs和CD4+T細(xì)胞的數(shù)量及比值作為分期標(biāo)準(zhǔn)能夠更加準(zhǔn)確地評估惡性腫瘤患者預(yù)后情況［4-5］，腫瘤組織中CD4+、CD8+T細(xì)胞含量較多且Tregs細(xì)胞含量較少的實(shí)體瘤患者通常預(yù)后更佳。

在CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤的過程中，其遷移到腫瘤部位為發(fā)揮殺傷作用的基本前提［6］，僅從外周血遷移至腫瘤部位的CAR-T細(xì)胞才有機(jī)會殺傷腫瘤細(xì)胞［7］，尤其是遷移到原發(fā)腫瘤組織和其他各處轉(zhuǎn)移病灶的內(nèi)部［8］。因此，具有免疫效應(yīng)的CAR-T 細(xì)胞有效歸巢為CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的重要環(huán)節(jié)。

2 淋巴細(xì)胞歸巢到實(shí)體瘤的經(jīng)典多步驟級聯(lián)反應(yīng)

淋巴細(xì)胞遷移到腫瘤組織中需經(jīng)過包含多個步驟的級聯(lián)反應(yīng)，在該過程中淋巴細(xì)胞首先要通過外周血液循環(huán)到達(dá)腫瘤組織的血管中，然后穿透腫瘤血管到達(dá)腫瘤組織。實(shí)體瘤內(nèi)的血管由內(nèi)皮細(xì)胞層、內(nèi)皮基底層以及周皮細(xì)胞組成。內(nèi)皮基底層由層黏蛋白和Ⅳ型膠原蛋白組成，是淋巴細(xì)胞遷移過程中黏附分子的主要配體［9-10］；周皮細(xì)胞位于微血管的外緣，并參與控制毛細(xì)血管的通透性［11］。當(dāng)發(fā)生腫瘤時，機(jī)體通過協(xié)調(diào)及控制淋巴細(xì)胞（尤其是T 淋巴細(xì)胞）與血管內(nèi)皮層細(xì)胞間的旋轉(zhuǎn)、爬行、黏連等多步驟的級聯(lián)反應(yīng)［12］，使淋巴細(xì)胞能夠克服血液動力學(xué)的影響從而滲出血管并滲入病變組織中。

級聯(lián)反應(yīng)主要包括：1）淋巴細(xì)胞附著于血管內(nèi)皮表面的細(xì)胞，以抵抗血液流動對T細(xì)胞產(chǎn)生力的作用；2）整合環(huán)境中趨化因子介導(dǎo)的信號分子，激活整聯(lián)蛋白（通過在循環(huán)細(xì)胞上表達(dá)趨化因子受體）；3）整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞牢固地黏附在內(nèi)皮細(xì)胞表面上；4）內(nèi)皮細(xì)胞移位［8］。級聯(lián)反應(yīng)的啟動以及淋巴細(xì)胞歸巢到腫瘤部位的關(guān)鍵為獲得高度特異性的淋巴細(xì)胞歸巢受體。當(dāng)淋巴細(xì)胞獲得歸巢受體后，可靶向到達(dá)發(fā)病部位。

淋巴細(xì)胞利用相同或相似的趨化因子及配體逐步進(jìn)入不同的正常組織或腫瘤內(nèi)，并且不同組織之間所需的趨化因子和配體有部分為完全相同或架構(gòu)相似，如VLA-4、LFA-1 和趨化因子受體家族CCR等［8］，尤其是G蛋白偶聯(lián)受體CXCR3和CCR5常在黑色素瘤、乳腺癌和結(jié)直腸癌活躍的TILs 中表達(dá)［13］。因此，充分了解淋巴細(xì)胞歸巢的過程以及遷移機(jī)制，有利于改善CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的應(yīng)用策略以及增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的效果。

3 CAR-T在治療實(shí)體瘤中的障礙

在治療實(shí)體瘤方面，CAR-T 細(xì)胞具有豐富的特異性靶點(diǎn)可供選擇。有研究提示，CAR-T 治療實(shí)體瘤效果的Meta 分析表明，CAR-T 細(xì)胞在治療實(shí)體瘤方面整體有效率約為9%，其中肝膽胰腫瘤的總有效率為11%、神經(jīng)腫瘤為12%、其他腫瘤為12%［14］。Neelapu 等［15］開展111 例B 細(xì)胞淋巴瘤患者Ⅱ期臨床試驗，其客觀有效率為82%，完全有效率為54%。CAR-T細(xì)胞在治療白血病和淋巴瘤緩解率為70%～94%，此效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于其在實(shí)體瘤治療中的效果［16］。導(dǎo)致這種顯著性差異的主要原因：1）CAR-T 細(xì)胞對腫瘤特異性抗原識別不佳：腫瘤細(xì)胞會產(chǎn)生選擇性逃逸造成復(fù)發(fā)［17］；部分正常組織也會表達(dá)相同或相似腫瘤表面特異性抗原［18］，受到CAR-T 細(xì)胞攻擊。2）腫瘤微環(huán)境抑制CAR-T 細(xì)胞：實(shí)體瘤周圍環(huán)境中的氧含量、營養(yǎng)成分不足，以及高濃度的代謝酸導(dǎo)致T細(xì)胞無法增殖并產(chǎn)生細(xì)胞因子［19］。此外，實(shí)體瘤中富含Tregs、MDSCs 等，能抑制CAR-T 細(xì)胞的免疫活性及機(jī)體自身的免疫能力，使腫瘤細(xì)胞對免疫治療產(chǎn)生耐藥性［20］。3）CAR-T 細(xì)胞歸巢障礙：CAR-T 歸巢障礙為影響CAR-T 細(xì)胞療效的最主要限制條件，主要與腫瘤組織的血管屏障作用以及實(shí)體瘤組織中基質(zhì)的屏障作用有關(guān)。實(shí)體瘤組織中血管結(jié)構(gòu)的紊亂和血管表面趨化因子的下調(diào)使實(shí)體瘤組織將CAR-T細(xì)胞予以拒之。即使有少部分的CAR-T細(xì)胞能夠突破實(shí)體瘤的血管屏障，實(shí)體瘤基質(zhì)的屏障作用也會阻擋這部分CAR-T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的直接接觸，并使CAR-T細(xì)胞深陷于腫瘤基質(zhì)中無法移動，從根本上影響CAR-T細(xì)胞的實(shí)際殺瘤效果。

4 CAR-T細(xì)胞歸巢到實(shí)體瘤并發(fā)揮效應(yīng)的障礙

4.1 腫瘤組織的血管屏障

腫瘤組織血管的基本結(jié)構(gòu)與正常組織血管的結(jié)構(gòu)相比有較大差異，呈現(xiàn)3個分支及多分支結(jié)構(gòu)。再加上受到體積不斷增大的腫瘤細(xì)胞及基質(zhì)的壓迫影響，會造成腫瘤內(nèi)血管正常功能的喪失、局部血流停滯或紊亂、時間和空間上呈不均一性以及無效循環(huán)增加［21］。腫瘤組織血管的這種改變，使注射入靜脈的CAR-T細(xì)胞很難有效地隨血液循環(huán)流至腫瘤組織周圍的血管及微循環(huán)中，并使能黏附于腫瘤組織血管內(nèi)皮表面的CAR-T 細(xì)胞數(shù)量降低。因此，能夠浸潤到腫瘤實(shí)質(zhì)的CAR-T 細(xì)胞僅為注射細(xì)胞總數(shù)的2%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于T 細(xì)胞能夠發(fā)揮免疫毒性的有效細(xì)胞數(shù)量［22］。實(shí)體瘤內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）與內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的血管內(nèi)皮生長因子受體-2（vascular endotheli?al growth factor receptor-2，VEGFR-2）相結(jié)合，促進(jìn)實(shí)體瘤內(nèi)血管的生成并造成低氧和酸性環(huán)境。實(shí)體瘤內(nèi)新形成的血管具有異常血管床和基質(zhì)，使CAR-T更加難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。

實(shí)體瘤組織的血管屏障除上述的屏障作用外，還有基于受體和配體作用的屏障作用。腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞通過改變受體和配體的表達(dá)構(gòu)成T 細(xì)胞浸潤的屏障［19］，如在腫瘤新生血管內(nèi)皮上會高表達(dá)血管內(nèi)皮素B 受體（endothelin B receptors，ETBRs），并下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1（intercellular adhesion mole?cule-1，ICAM-1）的表達(dá)，干擾實(shí)體瘤周圍CAR-T 細(xì)胞及TILs的浸潤，從而發(fā)生免疫逃避［23］。

4.2 實(shí)體瘤組織的基質(zhì)屏障

實(shí)體瘤與血液系統(tǒng)腫瘤不同，其基質(zhì)具有強(qiáng)大的屏障作用使CAR-T細(xì)胞即使突破了血管屏障后也無法浸潤到腫瘤組織的深部。正常的基質(zhì)組織由細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）、成纖維細(xì)胞、間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）、成骨細(xì)胞和（或）軟骨細(xì)胞組成。實(shí)體瘤組織中的腫瘤基質(zhì)發(fā)生巨變，腫瘤基質(zhì)被激活及纖維化。癌癥患者對抗癌治療的反應(yīng)情況也較大程度上取決于基質(zhì)活化的程度。腫瘤基質(zhì)活化及纖維化程度越高，抗癌治療的效果往往越差［24］。

腫瘤間質(zhì)可通過3 種方式限制抗腫瘤藥物進(jìn)入靶組織：間質(zhì)纖維化、高間質(zhì)壓力以及間質(zhì)酶對藥物的降解。在腫瘤周圍和整個腫瘤中形成的剛性ECM（纖維化）構(gòu)成一種物理屏障，減少免疫治療及靶向藥物向癌細(xì)胞擴(kuò)散；高密度的ECM 還能降低血管密度，導(dǎo)致血管嵌入基質(zhì)，形成藥物無法灌注的堅固屏障。此外，癌細(xì)胞還可以強(qiáng)烈黏附ECM 蛋白以逃避各種抗腫瘤治療方法，此過程被稱為細(xì)胞黏附介導(dǎo)的耐藥性。與正常的組織相比，惡性腫瘤中間質(zhì)壓力明顯升高，間質(zhì)壓力的升高亦會影響免疫治療及靶向藥物的擴(kuò)散和傳播［24］。

由癌癥相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞（cancer-related stromal cells，CASCs）誘導(dǎo)的纖維結(jié)構(gòu)成為腫瘤環(huán)境中細(xì)胞外基質(zhì)屏障形成的主要原因［25］，包括胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌在內(nèi)的許多惡性實(shí)體腫瘤的基質(zhì)均會發(fā)生纖維化，不僅可以阻止CAR-T細(xì)胞的遷移，還可會影響其他化療藥物和分子靶向藥物的傳遞［26-27］。其中，ECM還能捕獲CAR-T細(xì)胞［28］，使CAR-T細(xì)胞局限于細(xì)胞外基質(zhì)中，無法進(jìn)一步與腫瘤細(xì)胞接觸并發(fā)揮殺傷作用。細(xì)胞外基質(zhì)中含有大量的硫酸類肝素蛋白多糖（heparan sulphate proteoglycans，HSPGs）［29］，而CAR-T細(xì)胞完全缺少分解HSPGs所需的肝素酶。因此，CAR-T細(xì)胞尚無法治療含有豐富ECM的實(shí)體瘤。

實(shí)體瘤的基質(zhì)中往往還缺乏或下調(diào)CAR-T細(xì)胞遷移所必須的趨化因子，如選擇蛋白-P［30］、VCAM-1和ICAM-1［28］，影響CAR-T 細(xì)胞的遷移作用，以及同源配體CXCL9 和CXCL10 的缺乏阻礙CD8+效應(yīng)T 細(xì)胞和記憶性T淋巴細(xì)胞通過趨化因子受體的募集。

4.3 腫瘤微環(huán)境的抑制作用

實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境相對于血液系統(tǒng)腫瘤微環(huán)境更為復(fù)雜，腫瘤微環(huán)境由于缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)含量不足以及代謝酸濃度過高，使CAR-T細(xì)胞無法增殖并產(chǎn)生細(xì)胞因子，從而更難以浸潤到實(shí)體瘤的內(nèi)部。腫瘤微環(huán)境中還缺少自噬過程和應(yīng)激反應(yīng)激活時所必須的氨基酸，如色氨酸、賴氨酸和精氨酸等均影響CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤治療中的效果［19］。同時，實(shí)體瘤的微環(huán)境中還富含Tregs和MDSCs，其能夠分泌TGF-β、IL-10、吲哚胺2，3-雙加氧酶［31］等，使實(shí)體瘤的微環(huán)境整體呈抑制性因子高表達(dá)，不僅抑制CAR-T細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞的遷移，還影響其抗腫瘤的活性?；罨腡regs可通過快速吸收IL-2直接清除過量的T細(xì)胞，導(dǎo)致針對腫瘤的CAR-T細(xì)胞數(shù)量不足［32］。

5 克服CAR-T細(xì)胞歸巢障礙的研究進(jìn)展

5.1 區(qū)域性過繼CAR-T細(xì)胞治療

目前，CAR-T 細(xì)胞治療腫瘤通常采用靜脈注射的方式輸注進(jìn)體內(nèi)，但由于實(shí)體瘤具有許多抗CART細(xì)胞遷移的屏障，使得通過靜脈注射入實(shí)體瘤患者體內(nèi)的CAR-T 細(xì)胞大多存在于外周循環(huán)，僅少部分的CAR-T細(xì)胞能夠浸潤到實(shí)體瘤內(nèi)并起到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。為了解決上述問題，Katz等［33］采取區(qū)域性過繼CAR-T細(xì)胞，即根據(jù)實(shí)體瘤產(chǎn)生的位置，選擇適當(dāng)?shù)牟课换蜓芫植孔⑸銫AR-T 細(xì)胞，對肝及胰腺惡性腫瘤患者采用經(jīng)皮肝動脈灌注具有核素標(biāo)記的抗CEA 抗原的CAR-T 細(xì)胞，經(jīng)MRI 檢測后發(fā)現(xiàn)通過這種區(qū)域性過繼給藥途徑的CAR-T細(xì)胞可以在肝內(nèi)存活超過120 h，并且僅20%CAR-T 存在于外周循環(huán)，其余近80%CAR-T 細(xì)胞存在于肝臟及周圍組織中。觀察患者用藥后反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，由于區(qū)域性過繼給藥能使CAR-T 細(xì)胞大多數(shù)聚集在病灶周圍，因此與靜脈注射組患者比較不僅療效更加顯著，而且其出現(xiàn)不良反應(yīng)的比例更小且更輕，在最大耐受劑量下未出現(xiàn)4級或5級不良事件。

有研究提示［34］，靶向間皮素的CAR-T 細(xì)胞出現(xiàn)在惡性胸膜腫瘤中的區(qū)域傳遞效應(yīng)中，與靜脈注射CAR-T 細(xì)胞相比，胸膜內(nèi)注射靶向間皮素抗原的CAR-T細(xì)胞可以改善T細(xì)胞的活化、持久性以及腫瘤反應(yīng)。1 例顱內(nèi)及脊髓轉(zhuǎn)移的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)顱內(nèi)注射IL-13Rα2-CAR-T 細(xì)胞后，生存期延長7.5個月［35］。

CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)多為CAR-T細(xì)胞無法準(zhǔn)確到達(dá)實(shí)體瘤所在部位所致。因此，這種區(qū)域過繼性的給藥途徑除了能夠使CAR-T 細(xì)胞更有效地到達(dá)實(shí)體瘤部位、強(qiáng)化治療效果外，還可降低治療過程中的不良反應(yīng)。

5.2 針對趨化因子和細(xì)胞因子改良CAR-T細(xì)胞

Gunassekaran 等［36］在用細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（cytotox?ic T cells，CTLs）治療黑色素瘤時發(fā)現(xiàn)，CTLs歸巢的效果不佳，并且黑色素瘤中IL-4 受體（IL-4 receptor，IL-4R）普遍上調(diào)。充分利用黑色素瘤的這種特性，采用膜錨定的方法將IL-4 受體結(jié)合多肽（IL-4R Pep-1）固定于CTLs表面，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組CTLs相比，IL-4R 靶向CTLs 對黑色素瘤細(xì)胞具有更高的結(jié)合能力。并且還具有更快、更強(qiáng)的殺瘤效應(yīng)，這種增強(qiáng)的效應(yīng)包括細(xì)胞因子分泌增加、對黑色素瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，以及增強(qiáng)M2 型巨噬細(xì)胞向M1 型巨噬細(xì)胞的再編程。此外，IL-4R 靶向CTLs 能有效抑制黑色素瘤生長，逆轉(zhuǎn)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。上述研究結(jié)果表明，以IL-4R 為靶點(diǎn)的非基因工程CTLs 具有作為黑色素瘤過繼T 細(xì)胞治療的潛力，該方法可作為改良CAR-T 細(xì)胞的參考。除IL-4R 以外，有研究還發(fā)現(xiàn)在霍奇金淋巴瘤中使用CCR4表達(dá)的CD30特異性CAR-T細(xì)胞，以及在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中使用CCR2b 表達(dá)的gd2 特異性CAR-T 細(xì)胞［37-38］等經(jīng)過趨化因子受體修飾過的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)具有更強(qiáng)的腫瘤定位和抗腫瘤效果。

Hu 等［39］研究發(fā)現(xiàn)，IL-12 聯(lián)合阿霉素在TILs 或CAR-T 細(xì)胞輸注前協(xié)同給藥可促進(jìn)CD8+T細(xì)胞在不同的人異種移植瘤模型中的增殖能力，并可減少Tregs的浸潤，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中CAR-T 細(xì)胞的殺瘤效果，使用小鼠肺癌模型及乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的移植瘤模型驗證該方法的效果，結(jié)果證明IL-12聯(lián)合阿霉素能夠增加實(shí)體瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的數(shù)量及穿透深度，加強(qiáng)抗NKG2D+的CAR-T 細(xì)胞在大型實(shí)體瘤模型中的療效。

5.3 針對腫瘤基質(zhì)改良CAR-T細(xì)胞

在實(shí)體瘤周圍及腫瘤細(xì)胞間的細(xì)胞外基質(zhì)和內(nèi)皮下基膜中含有大量CAR-T 細(xì)胞無法分解的HSP?Gs，極大地影響CAR-T 細(xì)胞的穿透能力。為解決上述問題，Caruana等［40］在CAR-T細(xì)胞中加入一段能夠生成肝素酶（heparinase）的基因，在CAR-T 細(xì)胞內(nèi)合成能夠分解腫瘤細(xì)胞間HSPGs 的肝素酶，進(jìn)而增加CAR-T細(xì)胞的穿透能力。

CASCs 為腫瘤周圍的正?；|(zhì)細(xì)胞。其分泌各種細(xì)胞因子、生長因子和趨化因子，有助于腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。成纖維細(xì)胞激活蛋白（fibroblast activa?tion protein，F(xiàn)AP）為一種絲氨酸蛋白酶，在上皮來源腫瘤的CASC 中高表達(dá)并促進(jìn)腫瘤發(fā)生。部分學(xué)者針對腫瘤基質(zhì)的該特性設(shè)計出抗FAP 的CAR-T 細(xì)胞，其中Kakarla 等［41］在研究中發(fā)現(xiàn)，抗FAP 的CART細(xì)胞具有較好的抗腫瘤反應(yīng)且無明顯的不良反應(yīng)，Schuberth 等［42］在腹膜內(nèi)異種移植模型中應(yīng)用抗FAP的CAR-T細(xì)胞治療也顯示出較好的效果。

5.4 其他改進(jìn)方法

為解決實(shí)體瘤中的腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原表達(dá)缺乏，以及實(shí)體瘤周圍基質(zhì)的屏障作用，Celyad 公司開發(fā)出一款新的非基因編輯的通用型技術(shù)平臺-CYAD-01。這種新型的CAR-T細(xì)胞表面有識別完整NKG2D受體。NKG2D為人類固有的免疫激活受體，主要由NK 細(xì)胞表達(dá)，但也表達(dá)活化的CD8+T 細(xì)胞、NK-T細(xì)胞以及一些CD4+和γδ+T細(xì)胞亞群［43］，其功能為識別和殺死被感染或癌細(xì)胞。臨床前研究表明，CYAD-01 可直接識別腫瘤細(xì)胞，還可以靶向腫瘤基質(zhì)、血管以及免疫抑制性腫瘤微環(huán)境內(nèi)表達(dá)NKG2D配體的非腫瘤細(xì)胞，從而破壞腫瘤細(xì)胞生存和生長所需的必要支持［44］。

6 結(jié)語

綜上所述，CAR-T 細(xì)胞在治療腫瘤方面極具潛力，但在實(shí)體瘤治療方面仍存障礙。在治療血液系統(tǒng)腫瘤方面CAR-T 細(xì)胞已取得較好的療效，但在治療實(shí)體瘤治療方面CAR-T 細(xì)胞起步較晚。因此，提高CAR-T細(xì)胞在治療實(shí)體瘤方面的療效及降低不良反應(yīng)為研究要點(diǎn)。實(shí)體瘤復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境以及實(shí)體瘤的屏障作用給CAR-T 細(xì)胞的殺瘤造成巨大阻礙，但隨著CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤研究的不斷進(jìn)展，CAR-T 細(xì)胞的殺瘤活性、持久性以及歸巢能力不斷地增強(qiáng)，并在許多實(shí)體瘤方面已取得進(jìn)展。在臨床腫瘤治療方面，CAR-T 細(xì)胞治療或CAR-T 細(xì)胞聯(lián)合放化療有望成為新的一線治療方法。