伊布替尼的常見(jiàn)不良反應(yīng)及臨床應(yīng)對(duì)策略*

陳曦 綜述 楊海燕 審校

布魯頓酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）作為Tec 激酶家族中的一種非受體酪氨酸激酶，在B 細(xì)胞受體（B cell receptor，BCR）信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。BCR激活后，BTK被其他酪氨酸激酶激活，從而促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖和分化［1］。此外，BTK還參與B 細(xì)胞遷移和黏附相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［2-3］。在B細(xì)胞惡性腫瘤中，抑制BTK可減少腫瘤細(xì)胞的增殖，并抑制腫瘤細(xì)胞向促進(jìn)其生長(zhǎng)的微環(huán)境黏附和遷移［4］。經(jīng)多年臨床試驗(yàn)，伊布替尼目前被美國(guó)聯(lián)邦藥品管理局及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leu?kemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）、復(fù)發(fā)的套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）、Walden?str?m 巨球蛋白血癥及邊緣區(qū)淋巴瘤的治療［5-7］。2017年佳伊布替尼在中國(guó)上市，越來(lái)越多的中國(guó)患者有了更的治療選擇。但隨著臨床使用例數(shù)增多和時(shí)間延長(zhǎng)，臨床上面臨更多不同于既往化療藥物的獨(dú)特不良反應(yīng)。本文旨在總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)中伊布替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)策略，以期為臨床提供參考。

兩項(xiàng)真實(shí)世界分析中，使用伊布替尼因不良反應(yīng)導(dǎo)致劑量調(diào)整的發(fā)生率分別為19%和26%［8-9］，永久停藥率為11%～18%［8-10］。伊布替尼單藥導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為1%～9%［6，10-12］。各項(xiàng)研究中常見(jiàn)的不良反應(yīng)為出血、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、心房顫動(dòng)、感染和血液學(xué)毒性等［8-10］。

1 出血

1.1 發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

經(jīng)3年隨訪，超過(guò)50%伊布替尼患者發(fā)生出血事件，其中絕大多數(shù)為輕微的出血事件分級(jí)為CTCAE（1～2級(jí)）。最常見(jiàn)為皮膚黏膜出血，包括皮膚挫傷、鼻衄、瘀點(diǎn)瘀斑和血尿等［6］。研究發(fā)現(xiàn)隨訪超過(guò)1年，嚴(yán)重出血（CTCAE≥3 級(jí)）的發(fā)生率為4%～8%［12-14］。硬膜下血腫為最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（cen?tral nervous system，CNS）出血［5-6，11，14］。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，伊布替尼可選擇性抑制血小板的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并影響與血管性血友病因子有關(guān)的血小板黏附功能［15］。

研究表明，伊布替尼聯(lián)合抗凝/抗血小板（antico?agulant/antiplatelet，AC/AP）藥物時(shí)出血發(fā)生率為69%，顯著高于對(duì)照組28%。所有出血事件在開(kāi)始用藥6個(gè)月內(nèi)發(fā)生率最高，隨后逐漸減少［6］。出血事件也與其他抑制血小板功能的藥物有關(guān)，如維生素E［14］和魚(yú)油［7］。伊布替尼可引起血小板減少（2%～13%）［6，14］，亦可增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 處理

伊布替尼導(dǎo)致的輕度出血較為常見(jiàn)，以對(duì)癥處理和保護(hù)措施為主。術(shù)后出血為常見(jiàn)的出血原因，因此建議根據(jù)出血風(fēng)險(xiǎn)大小在侵入性手術(shù)前3～7天停藥，并在手術(shù)后1～3天恢復(fù)使用［7，11，13］?；颊咴诜幫瑫r(shí)，需避免使用維生素K 拮抗劑；經(jīng)充分評(píng)估確屬必要，可換用AC或AP藥物，同時(shí)告知患者可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)；若患者病情必須聯(lián)合AC 及AP藥物，則建議為患者選擇其他抗腫瘤治療。

嚴(yán)重出血事件需盡快處理。對(duì)于非CNS的嚴(yán)重出血，建議停藥并盡快輸注血小板。研究表明，通過(guò)輸注血小板使體內(nèi)新鮮血小板達(dá)到血小板總數(shù)的50%可迅速止血［15］。輸注血小板前應(yīng)了解患者末次服藥的時(shí)間，因伊布替尼在首個(gè)半衰期內(nèi)（3～4 h）仍可抑制血小板的聚集功能，影響輸注效果［16］。伊布替尼的抗血小板作用在停藥2.5天后逐漸逆轉(zhuǎn)［15-16］。

對(duì)于CNS 嚴(yán)重出血的患者，是否需輸注血小板尚存爭(zhēng)議。雖然有報(bào)道顯示，血小板輸注可有效治療伊布替尼相關(guān)的CNS出血［17］，但也有研究表明，抗血小板藥物相關(guān)的自發(fā)性腦出血患者采取血小板輸注相比支持治療更有可能出現(xiàn)不良反應(yīng)且死亡率顯著提高（P=0.011 4）［18］。相比其他抗血小板藥物，伊布替尼具有不同的抗血小板作用機(jī)制，因此在此類患者中輸注血小板能否獲益尚未確定，建議根據(jù)具體情況進(jìn)行判斷。

2 房顫

2.1 發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

使用伊布替尼的CLL患者房顫發(fā)生率為5.0%～7.7%［11，13-14］。一項(xiàng)回顧性研究觀察56 例接受伊布替尼治療時(shí)出現(xiàn)房顫的CLL患者，其中76%患者出現(xiàn)在治療開(kāi)始的第1年內(nèi)，中位時(shí)間為3.8個(gè)月，但最久可達(dá)46個(gè)月；此外，42%患者房顫為CTCAE≥3級(jí)［19］。另一項(xiàng)研究中，發(fā)生房顫的中位時(shí)間為4.8 個(gè)月，6、12和24 個(gè)月房顫的累積發(fā)生率分別為5.6%、7.2%和14.2%［20］。伊布替尼促進(jìn)房顫發(fā)生的機(jī)制尚未明確。有研究認(rèn)為，伊布替尼抑制人心臟中的BTK 和Tec 激酶表達(dá)，導(dǎo)致磷脂酰肌醇3 激酶-蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減少，而其在應(yīng)激條件下具有心臟保護(hù)作用［21］。通過(guò)對(duì)梅奧診所CLL數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)分析，老年人、男性、基礎(chǔ)心臟瓣膜病和高血壓可導(dǎo)致房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加［22］。此外，多項(xiàng)研究認(rèn)為伴有感染性疾病、糖尿病、陣發(fā)性房顫病史、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌缺血病史和心臟淀粉樣變性等情況均可增加房顫的發(fā)生率［14，19-20，23］。

2.2 相關(guān)處理

房顫的發(fā)生率在開(kāi)始用藥的前6個(gè)月內(nèi)最高，建議在此期間密切監(jiān)測(cè)常規(guī)心電圖。若發(fā)生房顫，首先應(yīng)完善檢查排除急性病因（如心肌缺血或電解質(zhì)紊亂）。

目前，國(guó)際上對(duì)于伊布替尼相關(guān)的房顫尚無(wú)處置指南。多數(shù)研究建議在房顫得到控制之前暫停用藥，此后是否可繼續(xù)用藥及劑量調(diào)整還需根據(jù)患者的疾病緩解狀態(tài)、體能狀況及房顫的嚴(yán)重程度綜合判斷［24-25］。在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，多數(shù)患者在房顫控制后仍可耐受原劑量用藥，因此有學(xué)者建議在此情況下維持原劑量［24］。

房顫的處理應(yīng)在心內(nèi)科與血液腫瘤科醫(yī)生的充分配合下進(jìn)行。首先，對(duì)于快室率房顫的患者，應(yīng)盡快控制心室率，常用藥物美托洛爾與伊布替尼之間無(wú)相互作用，是較為合適的選擇。Thompson 等［19］回顧性分析發(fā)現(xiàn)，嘗試藥物或電復(fù)律，仍有63%患者持續(xù)存在房顫。如使用抗心律失常藥，應(yīng)盡量避免使用地爾硫唑、維拉帕米和胺碘酮，因其為細(xì)胞色素酶CYP3A4抑制劑，聯(lián)合使用會(huì)增加伊布替尼的血藥濃度。若必須使用上述藥物，應(yīng)相應(yīng)減少伊布替尼的劑量。

在普通人群中，持續(xù)性房顫應(yīng)根據(jù)卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（CHA2DS2-VASc）評(píng)分和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（HAS-BLED）評(píng)分系統(tǒng)決定是否給予抗凝治療［26-27］。盡管這一評(píng)分系統(tǒng)尚未在使用伊布替尼的患者中得到驗(yàn)證，但仍有一定的指導(dǎo)意義。新型口服抗凝藥（如阿哌沙班、利伐沙班）的使用并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但非絕對(duì)安全，因此建議伊布替尼聯(lián)合阿哌沙班時(shí)，后者減量至2.5 mg q12 h，伊布替尼可維持原劑量［24］。

3 感染

3.1 感染發(fā)生率及危險(xiǎn)因素

在初治患者中10%～36%患者發(fā)生CTCAE≥3級(jí)的感染［5，28］，而在復(fù)發(fā)難治患者中這一比例高達(dá)24%～52%［5-6，11］。研究報(bào)道，最常見(jiàn)的感染部位為上呼吸道、泌尿道和鼻竇炎，而肺部感染則為最常見(jiàn)的嚴(yán)重感染［6］，發(fā)生率達(dá)到25%［29］。多項(xiàng)研究表明，在用藥開(kāi)始6個(gè)月內(nèi)感染發(fā)生率最高，之后可下降一半以上［5，30-31］，這一現(xiàn)象可能與伊布替尼治療后體液免疫（持續(xù)增加IgA水平）和支持細(xì)胞（T細(xì)胞亞型的多樣化）的重建有關(guān)［30，32］。隨著伊布替尼使用時(shí)間的延長(zhǎng)，不乏可見(jiàn)機(jī)會(huì)性感染，甚至在一線用藥的患者中發(fā)生率高達(dá)8.1%［33］。機(jī)會(huì)性感染包括發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵襲性曲霉菌感染［34-35］，隱球菌感染［36］，水痘-帶狀皰疹病毒再激活［5，37］，肺孢子蟲(chóng)肺炎［38］等。此外，體外研究將曲霉菌分別感染BTK敲除和野生型小鼠，前者具有更高的死亡率，這表明BTK通路為機(jī)體免疫控制曲霉菌所必需的［39］。因此，對(duì)于伊布替尼治療的患者需提高對(duì)真菌感染的警惕性。

3.2 處理

患者在服用伊布替尼過(guò)程中出現(xiàn)任何可能的感染征象時(shí)，均應(yīng)開(kāi)展系統(tǒng)篩查。對(duì)于CTCAE分級(jí)為4級(jí)的感染，在感染得到控制之前應(yīng)暫停用藥，恢復(fù)至CTCAE分級(jí)為3級(jí)或更低后可考慮重啟治療。對(duì)于CTCAE分級(jí)1～3級(jí)感染，建議可繼續(xù)用藥，并注意避免使用與其有相互作用的抗感染藥物。對(duì)于典型細(xì)菌性或病毒性肺炎，可根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療常規(guī)處理；若真菌感染，治療則比較棘手，如曲霉菌感染的最佳治療使用伏立康唑、泊沙康唑的唑類抗生素，均為強(qiáng)效CYP3A4抑制劑，必須使用時(shí)建議暫停伊布替尼或在密切監(jiān)測(cè)下減量使用［40-41］。在臨床實(shí)踐中，并發(fā)侵襲性真菌感染的患者通常需要長(zhǎng)時(shí)間停用伊布替尼直至感染完全控制［34，39］。其他抗真菌藥，如兩性霉素B和棘白菌素類可以與伊布替尼聯(lián)合使用［41］。關(guān)于預(yù)防感染，目前暫不推薦使用抗真菌藥或抗細(xì)菌藥，亦不推薦預(yù)防肺孢子蟲(chóng)病，但由于CLL患者中發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)較高，有研究建議給予預(yù)防性抗病毒藥［41-42］。

4 淋巴細(xì)胞增多及骨髓抑制

使用伊布替尼后出現(xiàn)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加較為常見(jiàn)，可見(jiàn)于78%復(fù)發(fā)難治性CLL患者［29］及34%復(fù)發(fā)難治性MCL患者［43］，中位達(dá)峰時(shí)間均為治療后4周，隨后逐漸下降，一般無(wú)需處理。雖然部分患者在治療后長(zhǎng)期存在淋巴細(xì)胞增多，但該現(xiàn)象并不影響患者的預(yù)后［44］。

伊布替尼單藥治療時(shí)，10%～17%患者發(fā)生CT?CAE 分級(jí)≥3 級(jí)的中性粒細(xì)胞減少，通常出現(xiàn)在治療開(kāi)始的最初幾個(gè)月［6-7，11-12，14，45］；而CTCAE分級(jí)≥3級(jí)貧血和血小板減少分別發(fā)生在約5%患者中［5，11-12，14］。輕度的血小板下降比較常見(jiàn)，常伴隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸提高至穩(wěn)定水平。但由于伊布替尼的抗血小板作用，在血小板計(jì)數(shù)低于30×109/L 時(shí)需謹(jǐn)慎啟動(dòng)治療［24］。伊布替尼引起的貧血改善亦可能非常緩慢，有時(shí)需4～6 個(gè)月［24］。當(dāng)患者出現(xiàn)4 級(jí)骨髓抑制時(shí)，可考慮暫停用藥，積極給予支持治療，待恢復(fù)后予減量使用，較小出現(xiàn)因血細(xì)胞減少而導(dǎo)致停藥［42］。

5 腹瀉

在伊布替尼患者中腹瀉的發(fā)生率高達(dá)50%，但很少超過(guò)CTCAE分級(jí)為1級(jí)［5，11，14，46］。最常見(jiàn)于治療開(kāi)始的前6個(gè)月，隨后發(fā)生率迅速下降至18個(gè)月時(shí)的5%［31，47］，中位持續(xù)時(shí)間為20天［5］。該現(xiàn)象的機(jī)制可能與伊布替尼脫靶效應(yīng)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體有關(guān)［48］。腹瀉通常為自限性的，偶爾使用止瀉藥物，極少因此而減量或停藥［5-6］。若患者腹瀉癥狀嚴(yán)重，采用伊布替尼減量并聯(lián)合止瀉藥物以幫助患者減輕癥狀［5，11］。

6 關(guān)節(jié)痛

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，伊布替尼單藥治療時(shí)關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率為16%～27%，常表現(xiàn)為游走性，絕大多數(shù)CTCAE分級(jí)為1～2級(jí)［14，29，31，47］。一項(xiàng)回顧性分析表明，關(guān)節(jié)痛為導(dǎo)致伊布替尼治療中斷最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（42%），中位發(fā)生時(shí)間為5個(gè)月［49］。有研究提示，關(guān)節(jié)痛常出現(xiàn)在用藥早期，即使不停藥，該癥狀也可在數(shù)月內(nèi)自行消退［41］。若關(guān)節(jié)痛已影響患者的日常生活，可選擇無(wú)抗血小板作用的解熱鎮(zhèn)痛藥（如對(duì)乙酰氨基酚）或短療程激素治療；若患者仍無(wú)法耐受，建議暫停伊布替尼1周，癥狀減輕后下調(diào)劑量水平［24，41］。

7 高血壓

隨著伊布替尼使用時(shí)間的延長(zhǎng)，患者的高血壓發(fā)生率隨之增加，并且需要開(kāi)始或增加藥物治療。在治療開(kāi)始的1～2年內(nèi)，高血壓發(fā)病率為5%～14%［14，31］，但在臨床試驗(yàn)中隨訪期延長(zhǎng)至5年，發(fā)病率上升至25%～30%［5，45］。對(duì)此，應(yīng)保持警惕，并與心內(nèi)科醫(yī)生協(xié)作為患者制定最佳的治療策略。

8 皮膚及附屬器改變

皮疹亦為患者使用伊布替尼常見(jiàn)的不良反應(yīng)，發(fā)生率為2%～27%［7，11，29，43］，但通常為自限性或局部使用激素治療即可緩解［50-51］。研究顯示伊布替尼相關(guān)的皮疹分為兩種：1）不凸出皮面的瘀點(diǎn)，可能與伊布替尼引起的血小板功能障礙有關(guān)；2）凸出皮面的瘙癢性皮疹，皮膚活檢顯示炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。后者可能需要暫停伊布替尼并外用皮質(zhì)激素，但所有患者最終均能恢復(fù)用藥［50］。

除此之外，使用伊布替尼的患者常出現(xiàn)脆甲和脆發(fā)，并隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。研究顯示，67%患者在用藥中位時(shí)間6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)指甲變脆，約75%患者在中位時(shí)間9 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)趾甲變脆或毛發(fā)變脆易斷［52］。出現(xiàn)上述情況均無(wú)需藥物減量，建議涂抹滋潤(rùn)性甲油及減少外力擠壓來(lái)改善癥狀。

9 結(jié)語(yǔ)

伊布替尼作為國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的BTK 抑制劑，相比普通的化療藥物有其獨(dú)特的不良反應(yīng)。本文總結(jié)了需要特殊關(guān)注和處理的主要不良反應(yīng)，且多數(shù)不良反應(yīng)的發(fā)生率隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，需要臨床醫(yī)師的長(zhǎng)程管理。臨床上應(yīng)在開(kāi)始治療前對(duì)患者開(kāi)展充分的教育，并在多學(xué)科的協(xié)助下管理用藥，為患者提供最佳的治療選擇。