銀屑病皮膚及腸道微生態(tài)研究進(jìn)展

彭琛 陳文娟 于寧 高蕓璐 易雪梅 丁楊峰

上海市皮膚病醫(yī)院皮膚內(nèi)科200443

研究證實(shí)，銀屑病與心血管疾病、肥胖、2型糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝、焦慮癥、抑郁癥和炎癥性腸病等多種疾病存在聯(lián)系［1-2］。其發(fā)病機(jī)制與免疫反應(yīng)密切相關(guān)，其中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)激活導(dǎo)致的T淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［3］，T 淋巴細(xì)胞活化增殖，并在局部微環(huán)境中的細(xì)胞因子調(diào)控下分化成不同亞群，參與銀屑病發(fā)?。?］。近年研究發(fā)現(xiàn)，局部微生物也參與這一過程，在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。

一、皮膚及腸道微生態(tài)系統(tǒng)概述

1.皮膚微生態(tài)系統(tǒng)：皮膚為人體最大的器官，定植細(xì)菌、真菌、病毒與寄生蟲等大量微生物。皮膚表面細(xì)菌通常分為皮膚常駐菌群與暫駐菌群：皮膚常駐菌群可長(zhǎng)期定居于皮膚，在生理狀態(tài)下不對(duì)宿主產(chǎn)生有害影響，可認(rèn)為是皮膚共生物；皮膚暫駐菌群，即通過接觸，從外界環(huán)境中獲得的一類菌群，無法永久定植于皮膚表面。

皮膚局部解剖結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)含量、pH值、汗液和皮脂分泌等多種因素可與皮膚微生物相互影響，如面部、頭皮、胸部和背部的皮脂腺產(chǎn)生大量油性皮脂，導(dǎo)致親脂性丙酸桿菌定植增加，參與痤瘡發(fā)?。?］。微生物與人體細(xì)胞相互作用，在維持皮膚免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，這種動(dòng)態(tài)平衡被打破，會(huì)導(dǎo)致皮膚感染或疾病。

2.腸道微生態(tài)系統(tǒng)：哺乳動(dòng)物的腸道微生態(tài)系統(tǒng)由多種細(xì)菌、病毒及真菌組成，其基因組序列約有3 × 106個(gè)基因，約為人類基因組長(zhǎng)度的150 倍。哺乳動(dòng)物腸道微生物群中有1 000 ～1 500 種細(xì)菌，而人類個(gè)體僅有約160 種細(xì)菌，主要為厚壁菌屬及擬桿菌屬。研究表明，腸道微生態(tài)系統(tǒng)不僅在物種間存在差異，在人類個(gè)體間也各有不同，并且與環(huán)境及遺傳密切相關(guān)［6］。有證據(jù)表明［7］，腸道微生物群通過直接或間接途徑與中樞神經(jīng)系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)形成雙向作用，這些途徑涉及內(nèi)分泌（下丘腦-垂體-腎上腺軸）、免疫（趨化因子、細(xì)胞因子）及自主神經(jīng)系統(tǒng)等，從而形成腸-微生物群-腦軸。腸-微生物群-腦軸涉及多種傳入或傳出途徑，抗生素、局部微環(huán)境、感染因子、腸神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)調(diào)質(zhì)、感覺迷走神經(jīng)纖維、細(xì)胞因子和代謝物等參與腸道對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳遞，影響?zhàn)つは嚓P(guān)淋巴組織功能及全身免疫應(yīng)答過程，從而對(duì)腸道免疫以及宿主先天免疫系統(tǒng)的形成、發(fā)育及功能產(chǎn)生重要作用。同時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)反射性通過下丘腦-垂體-腎上腺軸及感覺神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)肽物質(zhì)等調(diào)節(jié)腸道微生物群組成及分布［8-9］。

在健康狀態(tài)下，這種雙向相互作用實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)平衡，避免黏膜對(duì)非致病微生物的免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制潛在致病微生物（病原體）的繁殖，并且在某些情況下允許賦予疾病易感性的不利微生物生態(tài)存在。遺傳因素影響腸黏膜相關(guān)淋巴組織對(duì)不同微生物的敏感性，從而形成腸道微生物群落在不同個(gè)體中的多樣性［10］。腸道微生物群被認(rèn)為是一種與宿主基因型結(jié)合形成的“功能器官”，機(jī)體的生長(zhǎng)過程和環(huán)境暴露都可影響其種類及數(shù)量。在免疫性疾病中，炎癥性腸病最早證實(shí)與腸道微生態(tài)相關(guān)，此外強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎、1型糖尿病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等也與之相關(guān)［11］。提示同樣作為免疫相關(guān)性疾病的銀屑病可能也與腸道微生物存在一定關(guān)聯(lián)。

二、皮膚微生態(tài)與銀屑病的關(guān)系

當(dāng)皮膚微生態(tài)組成改變時(shí)，皮膚中以下物質(zhì)表達(dá)量異常，參與調(diào)控銀屑病的發(fā)生發(fā)展。

肽聚糖：由乙酰氨基葡萄糖、乙酰胞壁酸與4 ～5 個(gè)氨基酸短肽聚合而成的多層網(wǎng)狀大分子結(jié)構(gòu)，存在于細(xì)菌細(xì)胞壁中，其完整性與細(xì)菌生存直接相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌肽聚糖通過激活固有免疫應(yīng)答參與銀屑病的發(fā)病［12］。目前已發(fā)現(xiàn)4種肽聚糖識(shí)別蛋白（peptidoglycan recognition protein，PGRP）。PGRP-3 和PGRP-4 由皮膚、腸道及扁桃體上皮細(xì)胞分泌，并殺傷革蘭陽(yáng)性菌。PGRP-3 和PGRP-4 編碼基因位于染色體1q21，而銀屑病易感基因Psors4 同在此處［13］。還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者存在PGRP-3 和PGRP-4 基因多態(tài)性，提示肽聚糖與PGRP 異常結(jié)合，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與銀屑病的發(fā)?。?3］。

抗菌肽：為一類具有抗菌活性的小分子多肽。人類皮膚中的抗菌肽主要分為2 類，Cathelicidin 及防御素（defensin）。①Cathelicidin：為人或其他哺乳動(dòng)物的一種內(nèi)源性抗菌多肽類物質(zhì)。LL-37 是目前發(fā)現(xiàn)的人類唯一具有α 螺旋結(jié)構(gòu)的Cathelicidin 家族抗菌肽，在銀屑病皮損以及其他炎癥性皮膚疾病中表達(dá)上調(diào)［14］。LL-37 通過活化漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞，經(jīng)表面Toll 樣受體9 結(jié)合細(xì)胞DNA 形成復(fù)合體，并產(chǎn)生大量I 型干擾素（IFN-I），活化髓系樹突細(xì)胞，誘導(dǎo)Th1/Th17 分化及角質(zhì)形成細(xì)胞活化，從而干預(yù)銀屑病發(fā)生發(fā)展［15］；②防御素：為陽(yáng)離子微生物肽，含有6 個(gè)保守的半胱氨酸殘基，形成3對(duì)分子內(nèi)二硫鍵，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同可分為α、β、θ防御素。人類中已發(fā)現(xiàn)6種α防御素，中性粒細(xì)胞表達(dá)α防御素1 ～4，潘氏細(xì)胞（Paneth cell）表達(dá)α防御素5、6，銀屑病鱗屑中可分離出α 防御素1 ～3。人β 防御素1 ～4具有廣譜的抗菌活性和免疫調(diào)節(jié)功能，β防御素1可直接表達(dá)于上皮細(xì)胞，而β防御素2 ～4僅在促炎細(xì)胞因子和微生物產(chǎn)物的誘導(dǎo)下才能產(chǎn)生。銀屑病皮損中腫瘤壞死因子α和IFN-γ高表達(dá)，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)β防御素2、3，銀屑病皮膚中可分離出β防御素2、3［15］。此外，Th17細(xì)胞因子、白細(xì)胞介素（IL）-17A 和IL-22 也是β 防御素的誘導(dǎo)劑［16-17］。已有許多研究圍繞β防御素開展，其在銀屑病中的參與機(jī)制及微生物是否介入這一過程尚屬未知，但抗菌肽的高表達(dá)顯著降低了銀屑病皮損的感染率［18］。

皮膚微生物如細(xì)菌尤其是金黃色葡萄球菌和化膿性鏈球菌在尋常性銀屑病的誘導(dǎo)及發(fā)展中發(fā)揮作用，而溶血性鏈球菌抗原或超抗原也參與遺傳易感個(gè)體的滴狀銀屑病發(fā)病過程。有研究者通過棉拭子采集銀屑病患者皮膚微生物發(fā)現(xiàn)［19］，尋常性銀屑病皮損中厚壁菌門微生物豐度及物種多樣性最高，而在未受累皮膚樣本和健康人皮膚樣本中則為放線菌門。在菌屬水平上，棒狀桿菌、葡萄球菌、鏈球菌及丙酸桿菌在皮損及正常皮膚中都常見，但銀屑病皮損表面鏈球菌的檢出頻率顯著高于對(duì)照組，而丙酸桿菌的檢出頻率則顯著低于對(duì)照組。Zanvit等［20］發(fā)現(xiàn)，與未使用抗生素的對(duì)照組小鼠相比，新生鼠系統(tǒng)使用抗生素后，咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損加重，而成年鼠系統(tǒng)使用抗生素后，咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣皮損改善。進(jìn)一步檢測(cè)系統(tǒng)使用抗生素治療的小鼠腸道菌群后發(fā)現(xiàn)，與新生小鼠相比，成年鼠腸道微生物擬桿菌豐度降低，而軟皮菌豐度升高，推測(cè)是成年及新生兒小鼠間不同的菌群分布導(dǎo)致了抗生素治療后皮損變化的差異。此外，研究者還評(píng)估了局部應(yīng)用抗生素對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病皮損的影響，發(fā)現(xiàn)局部抗生素治療后皮損中Vγ4+IL-17+和Vγ4+IL-22+細(xì)胞明顯降低，而系統(tǒng)使用抗生素后，皮損中IL-17+γδT 細(xì)胞、IL-22+γδT 細(xì)胞及IL-22+αβT 細(xì)胞均顯著降低。由此推測(cè)，皮膚微生物可能通過影響效應(yīng)T細(xì)胞的分化增殖參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。

此外，真菌微生物也與銀屑病存在一定相關(guān)性。馬拉色菌被認(rèn)為與頭皮和面部尋常性銀屑病的發(fā)病有關(guān)［21］，而白念珠菌則在反向銀屑病的皮損表面被頻繁檢出［22］。

皮膚微生物可能通過3個(gè)步驟參與銀屑病病程。首先，它們與固有免疫細(xì)胞相互作用，上調(diào)銀屑病皮損中抗菌肽表達(dá)。其次，調(diào)節(jié)固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子影響T細(xì)胞功能。最后，微生物可能參與調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程［23］。但不同菌群如何參與這一過程，目前尚不清楚。

三、腸道微生態(tài)與銀屑病的關(guān)系

勞累及精神壓力為銀屑病發(fā)病及復(fù)發(fā)的常見誘因，而在勞累或應(yīng)激狀態(tài)下，腸道菌群移位入血。因環(huán)境變化，移位的菌群為適應(yīng)生存而變異為部分或完全缺壁的細(xì)菌，刺激T、B細(xì)胞活化，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，引起輕微的內(nèi)源性感染，從而表現(xiàn)為局部紅斑及瘙癢等皮膚癥狀。機(jī)體免疫功能正常時(shí)，可以限制移位菌群功能，不引起皮膚病變或皮膚病變自然緩解。而當(dāng)大量腸道菌群移位時(shí)，機(jī)體內(nèi)源性感染不斷加重，免疫功能失調(diào)，葡萄球菌內(nèi)毒素、鏈球菌外毒素、白念珠菌以及糠秕孢子菌產(chǎn)物等，則被作為超抗原通過人類白細(xì)胞DR 抗原提呈給皮膚T細(xì)胞，激活T細(xì)胞移入表皮并釋放炎癥遞質(zhì)和表皮生長(zhǎng)因子，從而引起角質(zhì)形成細(xì)胞的快速增殖和斑塊形成［24］。

有學(xué)者認(rèn)為［13］，腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)腸道局部免疫系統(tǒng)，影響系統(tǒng)免疫，對(duì)皮膚的影響不容忽視。研究證實(shí)，嬰幼兒腸道共生金黃色葡萄球菌菌株的超抗原和黏附素與特應(yīng)性皮炎發(fā)病相關(guān)［25-26］。在健康腸道微生物群中，天然CD4+T 細(xì)胞分化為效應(yīng)T 細(xì)胞（Th1、Th2、Th17）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞之間存在動(dòng)態(tài)平衡。既往研究證實(shí)［27］，銀屑病發(fā)病與機(jī)體免疫系統(tǒng)異常尤其是T 淋巴細(xì)胞免疫存在密切關(guān)系，過度活化的Th1 及Th17 細(xì)胞與其發(fā)病及病情變化密切相關(guān)。Eppinga等［28］發(fā)現(xiàn)，在炎癥性腸病及尋常性銀屑病患者中，具有抗炎功能的細(xì)菌如厚壁菌門普拉梭菌的豐度降低，大腸桿菌數(shù)量顯著增加。也有研究顯示［29］，健康人群與尋常性銀屑病及關(guān)節(jié)病性銀屑病患者腸道微生物豐度等存在差異。綜上，腸道微生態(tài)異常和銀屑病的發(fā)生發(fā)展應(yīng)存在一定關(guān)系，然而是否存在類似腸-微生物群-腦軸的腸道-微生物-皮膚軸尚不清楚。