肺轉(zhuǎn)移瘤的外科治療進(jìn)展

劉波 夏暉

雖然近年來(lái)對(duì)癌癥的系統(tǒng)性治療有長(zhǎng)足進(jìn)步，但各類(lèi)型癌癥轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病率仍持續(xù)上升[1]。肺是除肝臟外腫瘤最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位[2]，既往認(rèn)為腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是手術(shù)的禁忌證，但20世紀(jì)30年代開(kāi)始逐漸有小樣本的回顧研究報(bào)道了肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后患者獲得較長(zhǎng)的生存期，20世紀(jì)70年代開(kāi)始肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的意義逐漸得到重新認(rèn)識(shí)，如對(duì)孤立病灶的病理鑒定、對(duì)化療無(wú)反應(yīng)病灶的切除等，并逐漸擴(kuò)大了手術(shù)適應(yīng)證[3]。受限于隨訪時(shí)間、樣本量、生物學(xué)和組織學(xué)的異質(zhì)性等因素，目前關(guān)于肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究多為回顧性研究。1997年國(guó)際肺轉(zhuǎn)移瘤注冊(cè)中心報(bào)道了一項(xiàng)納入5,206例患者的研究，根據(jù)原發(fā)灶類(lèi)型分為上皮來(lái)源腫瘤、肉瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、黑色素瘤，指出患者術(shù)后生存時(shí)間與原發(fā)灶術(shù)后轉(zhuǎn)移瘤出現(xiàn)的時(shí)間間隔、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量以及轉(zhuǎn)移瘤的可切除性相關(guān)[4]。結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移是目前唯一正在進(jìn)行中的關(guān)于肺轉(zhuǎn)移瘤治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在比較主動(dòng)監(jiān)測(cè)與肺轉(zhuǎn)移瘤切除并主動(dòng)監(jiān)測(cè)的臨床效果，預(yù)計(jì)2020年公布結(jié)果[5]；其余類(lèi)型的肺轉(zhuǎn)移瘤，如黑色素瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、肉瘤、婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤等肺轉(zhuǎn)移瘤，尚無(wú)前瞻性研究。

1 肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)

經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床總結(jié)，目前對(duì)肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的適應(yīng)證及影響預(yù)后的因素達(dá)成一些共識(shí)。手術(shù)適應(yīng)證：（1）原發(fā)腫瘤可被控制或已被控制；（2）沒(méi)有胸外轉(zhuǎn)移存在；（3）所有腫瘤必須可被切除，并有足夠的肺功能儲(chǔ)備；（4）沒(méi)有其他更低發(fā)病率的替代方案[6]。一般有利與預(yù)后的特征有：（1）一個(gè)或幾個(gè)轉(zhuǎn)移；（2）長(zhǎng)期無(wú)病間期；（3）結(jié)直腸癌中的正常CEA水平[2]。不良預(yù)后特征有：（1）活動(dòng)性原發(fā)癌；（2）胸外轉(zhuǎn)移；（3）無(wú)法獲得手術(shù)切除；（4）縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[2]。

據(jù)統(tǒng)計(jì)超過(guò)75%的肺轉(zhuǎn)移瘤患者合并有胸外轉(zhuǎn)移，只有約有15%-25%的患者轉(zhuǎn)移灶是局限于肺內(nèi)且適宜行治愈性切除[7]，因此術(shù)前檢查應(yīng)包括胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）、腹部CT、頭部CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），必要時(shí)行全身正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）/CT檢查，以明確腫瘤轉(zhuǎn)移情況。

就手術(shù)而言，基本原則是盡可能完整切除轉(zhuǎn)移灶、盡量多的保留肺組織，以提高患者生存率以及改善生存質(zhì)量。大多數(shù)的轉(zhuǎn)移灶位于外周，易于行楔形切除術(shù)，部分深部的轉(zhuǎn)移灶無(wú)法行楔形切除術(shù)的可行解剖性切除，如段切除、肺葉切除等，但應(yīng)慎重行全肺切除，有報(bào)道因肺轉(zhuǎn)移瘤行全肺切除后生存期均未超過(guò)2年[8]。就術(shù)式方面，常規(guī)開(kāi)放手術(shù)的優(yōu)勢(shì)是更容易發(fā)現(xiàn)和切除更多肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶，尤其是位于肺組織深處的病灶；電視胸腔鏡手術(shù)則具有手術(shù)切口小、術(shù)后疼痛輕、引流及住院時(shí)間短、對(duì)肺組織表面觀察清晰等優(yōu)勢(shì)，缺點(diǎn)是不方便直接用手對(duì)肺組織進(jìn)行探查，尤其是部分深處小病灶不易在術(shù)中定位發(fā)現(xiàn)，但電視胸腔鏡依舊是十分安全的術(shù)式[9]，并且近年研究[10,11]認(rèn)為電視胸腔鏡下肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后生存改善并不亞于傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)。

胸內(nèi)淋巴結(jié)侵犯是影響預(yù)后的不良因素之一，目前有研究認(rèn)為結(jié)直腸癌和腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)清掃可能有助于提高生存率[12,13]，但對(duì)于其余類(lèi)型腫瘤肺轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)清掃是否可以提高患者的生存率目前尚無(wú)充分證據(jù)[14,15]。

2 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移

有研究指出大約有1/4的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)存在轉(zhuǎn)移病灶，轉(zhuǎn)移灶最常見(jiàn)于肝臟和肺[16,17]，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后5年生存率約49.4%，雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移瘤、多個(gè)肺轉(zhuǎn)移瘤、IV期結(jié)直腸癌為不良預(yù)后因素，而術(shù)前血漿CEA水平、CA19-9水平以及原發(fā)腫瘤位置與預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，I期-III期結(jié)直腸癌伴單側(cè)肺轉(zhuǎn)移行肺轉(zhuǎn)移瘤切除可最大獲益[16]。

盡管很多回顧性研究報(bào)道了結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的臨床效果，但目前仍無(wú)前瞻性臨床研究證實(shí)。GLIDA試驗(yàn)指出結(jié)直腸癌術(shù)后強(qiáng)化監(jiān)測(cè)與最小頻率監(jiān)測(cè)對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[18]，該研究提示結(jié)直腸癌術(shù)后肺轉(zhuǎn)移瘤的早期診斷并不能改善預(yù)后。PulMiCC試驗(yàn)是目前唯一正在進(jìn)行中的結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移瘤的前瞻性臨床研究，目的在于比較主動(dòng)監(jiān)測(cè)與肺轉(zhuǎn)移瘤切除并主動(dòng)監(jiān)測(cè)的臨床效果，預(yù)計(jì)2020年公布研究結(jié)果[5]。

胸內(nèi)淋巴結(jié)侵犯是結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)不良預(yù)后的重要因素之一，有研究指出有必要行淋巴結(jié)取樣或切除以利于患者預(yù)后預(yù)測(cè)[19]，而且結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移的縱隔淋巴結(jié)清掃可能有助于提高術(shù)后生存率[20]。

3 軟組織肉瘤和骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移

肉瘤包含多種混雜的組織學(xué)亞型，具有肺部轉(zhuǎn)移傾向。在軟組織肉瘤患者中約有20%存在孤立性肺轉(zhuǎn)移灶，而在骨肉瘤患者中發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的比例約為40%，甚至3/4的患者在發(fā)現(xiàn)骨肉瘤時(shí)就存在轉(zhuǎn)移[21]。

對(duì)于患有軟組織肉瘤和骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)是一種較成熟的治療方式，有回顧性研究[22]分析了372例行肺轉(zhuǎn)移瘤切除的患者，楔形切除約占85%、解剖性肺段切除約占5%、肺葉切除約占10%，行雙側(cè)手術(shù)的約占30%；術(shù)后并發(fā)癥出現(xiàn)率約2.75%，30 d死亡率為0%；就轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)來(lái)說(shuō)，3個(gè)轉(zhuǎn)移灶以下的約占87%，4個(gè)-9個(gè)轉(zhuǎn)移灶的約占9%，超過(guò)10個(gè)轉(zhuǎn)移灶的約占4%；肉瘤患者很少有胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且無(wú)論轉(zhuǎn)移與否都不是影響預(yù)后的因素。

另有研究[23]指出肉瘤患者的肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的不良預(yù)后特征有：肺轉(zhuǎn)移瘤不完全切除、兩次手術(shù)間隔＜1年、多于3個(gè)轉(zhuǎn)移瘤、肺轉(zhuǎn)移瘤的總最大直徑>45 mm。

同期有長(zhǎng)期回顧性研究[24]報(bào)道肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后1年、3年、5年、10年生存率分別為82.9%、52.2%、28.3%和13.3%，同時(shí)指出＜50歲、病理低惡性程度、無(wú)瘤間隔>13.5個(gè)月是良好預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。

根據(jù)目前大多數(shù)回顧性臨床研究，對(duì)于軟組織肉瘤和骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，即便對(duì)于雙側(cè)轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)是一項(xiàng)安全可行并可能改善患者預(yù)后的有效治療策略[25]。

4 頭頸部癌肺轉(zhuǎn)移

肺是頭頸部癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，組織學(xué)類(lèi)型包括鱗狀細(xì)胞癌、腺樣囊性癌、疣狀癌以及其他未細(xì)分類(lèi)型，頭頸部癌肺轉(zhuǎn)移瘤中鱗癌約占75%，且鱗癌相較腺樣囊性癌有更低的5年生存率（29.1% vs 66.8%）[26,27]。

頭頸部癌患者的肺轉(zhuǎn)移瘤常對(duì)化療不敏感，因此轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)可能是一項(xiàng)有效的治療手段[28]。有研究[28,29]報(bào)道頭頸部癌肺轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后5年總體生存率約為52%-57%，中位生存期約66個(gè)月-77個(gè)月，不良預(yù)后因素包括：鱗癌、無(wú)瘤間隔時(shí)間＜18個(gè)月、發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶前頭頸部癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移瘤直徑>25 mm、年齡大于60歲，研究提示對(duì)于部分頭頸部癌肺轉(zhuǎn)移患者（不良預(yù)后因素不超過(guò)3個(gè)）轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)有助于提高生存率。

5 泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移

泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤包括尿路上皮細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌，尿路上皮細(xì)胞癌包括上尿路上皮細(xì)胞癌、膀胱癌、尿道癌，而肺是泌尿系統(tǒng)腫瘤最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[30]。

盡管化療對(duì)于尿路上皮細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤有較高初始響應(yīng)率，但中位總生存期只有14個(gè)月-15個(gè)月；而研究報(bào)道尿路上皮細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后中位總生存期約為30個(gè)月，3年生存率約為41%，并指出轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)可能有助于尿路上皮細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤患者獲得更良好的預(yù)后，尤其對(duì)于是單個(gè)轉(zhuǎn)移灶、肺轉(zhuǎn)移以及腫瘤復(fù)發(fā)患者[31]，然而該研究同樣指出轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)只是延長(zhǎng)了腫瘤進(jìn)展時(shí)間，對(duì)總體生存率并無(wú)顯著影響。但近期有研究[32]指出膀胱癌合并單個(gè)轉(zhuǎn)移灶患者行轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)有助于延長(zhǎng)總生存期，尤其是對(duì)于年齡＜65歲患者和肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌患者。

腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的臨床效果雖然沒(méi)有前瞻性研究，但根據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)其治療效果基本得到了認(rèn)可。有研究報(bào)道術(shù)后5年總體生存率約為33.4%，中位生存期為39.2個(gè)月，肺轉(zhuǎn)移灶是否完全切除是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，完全切除者5年生存率為39.9%、中位生存期為46.6個(gè)月，不完全切除者則分別為0%和13.3個(gè)月；此外，異時(shí)轉(zhuǎn)移的5年生存率優(yōu)于同時(shí)轉(zhuǎn)移（43.7% vs 0%），單轉(zhuǎn)移灶的5年生存率優(yōu)于多個(gè)轉(zhuǎn)移灶（49% vs 23%）；研究提示對(duì)于腎細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)可能是目前的最佳治療選擇[33,34]。

6 婦科惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移

婦科惡性腫瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為2.3%-4.6%，肉瘤和絨毛膜癌較宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等上皮來(lái)源腫瘤更易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[35]。

有研究[36]報(bào)道婦科惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后5年和10年總體生存率分別為40.9%和31.4%，而經(jīng)過(guò)輔助治療的患者5年生存率約為52.4%，無(wú)瘤時(shí)間間隔＜24個(gè)月，肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)是不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素。

對(duì)于婦科惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移患者，可能受限于樣本量小的原因，目前的研究[35]顯示肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)和化療的5年生存率尚無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但前者的5年總體生存率有高于后者的趨勢(shì)（89.1% vs 49.5%, P=0.072），提示手術(shù)切除孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤（＜3個(gè)）可能對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間長(zhǎng)的患者、化療耐藥患者以及腫瘤再?gòu)?fù)發(fā)患者的預(yù)后提供潛在的益處。

7 黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移

肺通常是黑色素瘤最先發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的部位[37]，而對(duì)于部分肺轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)目前被認(rèn)為是一種重要的治療措施[38,39]。研究報(bào)道黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移切除術(shù)后5年生存率約為18%-39.4%、中位生存期為17個(gè)月-24個(gè)月[40]，良好預(yù)后因素包括：轉(zhuǎn)移病變大小不超過(guò)23 mm、轉(zhuǎn)移灶完整切除、轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)（不超過(guò)3個(gè)）[37,38]。但有研究報(bào)道現(xiàn)階段各種單克隆抗體的應(yīng)用也可將黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移患者中位生存期延長(zhǎng)至17個(gè)月以上[40]，因此黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的意義再次受到質(zhì)疑，有待進(jìn)一步研究。

8 乳腺癌肺轉(zhuǎn)移

肺是復(fù)發(fā)性乳腺癌常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，但介于目前內(nèi)分泌治療、化療及靶向治療等非手術(shù)方式?？色@得理想療效，因此對(duì)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的價(jià)值尚存在較大爭(zhēng)議[41,42]。

有研究報(bào)道單純肺轉(zhuǎn)移的患者約占乳腺癌轉(zhuǎn)移患者中的10%-20%，單純行化療的患者5年生存率只有2.4%[43]；而行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的患者5年總體生存率約為27%-54%，中位生存期約為32個(gè)月-97個(gè)月[44]，不良預(yù)后預(yù)測(cè)因素包括：無(wú)腫瘤間隔時(shí)間＜3年、肺轉(zhuǎn)移瘤不完全切除、肺轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)超過(guò)1個(gè)、轉(zhuǎn)移瘤HER2受體陰性[45,46]。然而，上述均是不同時(shí)間獨(dú)立的回顧性研究結(jié)果，因此無(wú)法辨別研究結(jié)果差異究竟是轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的獲益還是患者選擇造成的偏倚，目前仍缺乏將轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)與非手術(shù)方式治療直接進(jìn)行比較的臨床研究。

9 總結(jié)

肺轉(zhuǎn)移瘤的外科治療一直是存在爭(zhēng)議的領(lǐng)域，1990年國(guó)際肺轉(zhuǎn)移瘤注冊(cè)中心的建立極大的推動(dòng)了肺轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究。受限于肺轉(zhuǎn)移瘤的病例隨訪時(shí)間短、納入病例偏少以及腫瘤組織學(xué)的異質(zhì)性，目前尚缺乏關(guān)于肺轉(zhuǎn)移瘤的大樣本臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，因此肺轉(zhuǎn)移瘤的外科治療仍存在諸多爭(zhēng)議。但就目前的臨床經(jīng)驗(yàn)，無(wú)瘤間隔時(shí)間長(zhǎng)、原發(fā)腫瘤惡性程度低、轉(zhuǎn)移瘤可被完全切除的肺轉(zhuǎn)移瘤患者行肺轉(zhuǎn)移瘤切術(shù)可能獲益最大。