BRAF突變型非小細胞肺癌免疫檢查點抑制劑治療進展

劉夏 鐘殿勝

隨著靶向藥物及免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）的飛速進步，晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治療發(fā)生了巨大變化，根據(jù)有無驅(qū)動基因來決定一線治療已成為臨床醫(yī)生的重要決策。多項III期研究證明，伴有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）、BRAF突變或ALK、ROS1基因融合患者，一線接受TKI治療較傳統(tǒng)化療的客觀緩解率（objective response rate, ORR）及無進展生存期（progression free survival, PFS）顯著提高。在驅(qū)動基因陰性的NSCLC中，當(dāng)程序性細胞死亡蛋白-配體1（programmed cell death protein-ligand 1, PD-L1）表達≥50%時，ICI治療較化療顯著提高中位生存期（overall survival,OS）[1]；當(dāng)PD-L1表達＜50%，多項研究[2,3]也顯示，化療聯(lián)合ICI治療較單純化療有生存優(yōu)勢。

BRAF突變率占NSCLC的2%-4%，主要為腺癌；V600E突變約占全部BRAF突變病例的50%。BRAF V600E突變晚期患者應(yīng)用BRAF抑制劑治療ORR為33%-42%，中位PFS為5.5個月-7.3個月；應(yīng)用BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯(lián)合治療，ORR達63%-64%，中位PFS達9.7個月-10.9個月[4]。然而，靶向治療嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率為42%-56%，且大部分患者不可避免產(chǎn)生耐藥，OS數(shù)據(jù)還不明確；針對BRAF非V600E突變NSCLC，尚缺乏行之有效的靶向治療方案，故探索更加卓有成效的治療策略勢在必行。ICI治療用于驅(qū)動基因突變型NSCLC患者的數(shù)據(jù)有限，ICI對BRAF突變型NSCLC的療效尚不清楚，既往NSCLC患者接受抗程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1, PD-1）/抗PD-L1藥物的大型臨床試驗也很少報告這一亞組的結(jié)果。BRAF突變型NSCLC是否和EGFR/ALK陽性患者一樣，很難從ICI治療中獲益[5,6]呢？本文將就BRAF突變型NSCLC患者PD-L1表達情況、腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability,MSI）狀態(tài)，以及ICI治療的療效等做一梳理。

1 BRAF突變型NSCLC免疫相關(guān)標志物檢測

BRAF突變型NSCLC免疫標志物的相關(guān)研究多為回顧性，且因BRAF突變幾率較低，均為小樣本研究。Yang等[7]分析了163例手術(shù)切除的I期肺腺癌患者PD-L1表達與EGFR、KRAS、BRAF、ALK等基因突變的關(guān)系，采用巢式PCR檢測BRAF 15外顯子突變情況。結(jié)果顯示，總體人群的PD-L1陽性率為39.9%（65/163）；BRAF突變7例，其中4例（57.1%）PD-L1陽性，雖高于總體人群PD-L1表達率，但由于數(shù)據(jù)量小，未觀察到BRAF與PD-L1的相關(guān)性，BRAF突變與5年P(guān)FS及5年OS也無顯著相關(guān)性。隨后，Yang[8]等又對105例手術(shù)切除的I期肺鱗癌患者PD-L1表達與EGFR、KRAS、BRAF、ALK、PI3KCA和FGFR1等基因突變的關(guān)系進行分析，總體人群的PD-L1陽性率為56.2%（59/105），與I期肺鱗癌良好的免疫微環(huán)境及臨床療效密切相關(guān)。BRAF突變患者8例，未檢測到BRAF V600E突變，其中2例突變伴隨PD-L1陽性表達，但未觀察到BRAF突變與PD-L1表達的相關(guān)性。Song等[9]分析了385例I期-III期手術(shù)切除肺腺癌患者中PD-L1與EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF等基因改變的關(guān)系，PD-L1陽性表達率為48.3%（186/385），BRAF突變患者2例（0.5%），均為PD-L1陽性表達（100%）。以上三項均為回顧性研究，樣本量相對較小，BRAF突變率較低，即使進行合并分析[10]，仍未觀察到PD-L1與BRAF突變的相關(guān)性。

Tseng[11]也對211例I期-IV期NSCLC患者PD-L1表達與BRAF突變的相關(guān)性進行回顧性分析，經(jīng)過對PD-L1及EGFR、ALK、HER2、BRAF V600E檢測，發(fā)現(xiàn)3例BRAF V600E突變患者?？傮w人群PD-L1陽性率（≥1%）及強陽性率（≥50%）分別為27.0%和12.8%，與吸煙程度呈正相關(guān)；2例BRAF V600E突變患者伴有PD-L1強陽性表達（66.7%）；EGFR、ALK、HER2和BRAF V600E突變的不吸煙者均無PD-L1強陽性表達。在接受PD-1檢查點抑制劑治療的患者中，PD-L1高表達與更長的PFS有關(guān)［HR=0.15, 95%CI:0.03-0.71, P=0.017］。研究提示，PD-L1狀態(tài)是影響ICI治療效果的重要指標，無論何種突變，吸煙患者更可能伴有較強的PD-L1表達。由于病例數(shù)量有限，需要進一步的研究來驗證結(jié)果。

以上均為亞裔數(shù)據(jù)，Mufti[12]近期報告了2例BRAF突變合并PD-L1陽性非亞裔病例的個案分析。2例患者均以大量心包積液為首發(fā)癥狀，且病理類型均為腺癌，1例否認吸煙史，有BRAF V600E突變合并PD-L1表達；另1例有重度吸煙史，突變類型為BRAF D594N，均正在接受達拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療。

Dudnik等[13]學(xué)者發(fā)表了第一個在BRAF突變型NSCLC患者中觀察PD-L1表達及ICI療效的研究，也是目前為止規(guī)模最大的BRAF突變型NSCLC接受ICI治療的研究。研究者從7家癌癥中心納入BRAF突變型NSCLC 39例，絕大多數(shù)（37/39）為晚期肺癌。其中，BRAF V600E突變21例（54%），BRAF非V600E突變18例（46%）?；颊咧形荒挲g66歲，女性17例（44%），不吸煙15例（38%）。研究者分別對29例（74%）、11例（28%）和12例（31%）患者進行了PD-L1表達、TMB和MSI分析。在BRAF V600E突變的19例患者中，6例PD-L1表達1%-49%，8例PD-L1表達≥50%。10例非V600E BRAF突變患者，PD-L1表達1%-49%有1例（10%），PD-L1表達≥50%為5例（50%）。進一步分析顯示，中位TMB為7 muts/mb（范圍為1-42），18%腫瘤的TMB≥20 muts/mb；在8例BRAF V600E突變患者中，2例TMB較高（25%），在非V600E突變患者中未發(fā)現(xiàn)高TMB或MSI；所有患者的腫瘤都沒有發(fā)生MSI。

在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）會議上，Mazieres匯報了一項回顧性多中心研究--ImmunoTarget，探討驅(qū)動基因陽性晚期NSCLC患者接受ICI治療的療效。研究共納入25個中心的551例IV期肺癌患者，驅(qū)動基因變異包括KRAS（n=271）、EGFR（n=125）、BRAF（n=43）、MET（n=36）、HER2、ALK、RET、ROS1等，大部分患者接受二線ICI治療。BRAF突變患者的中位年齡61歲，吸煙者占比72%，V600E突變占比48%；10例患者進行了PD-L1檢測，其中7例為陽性表達（70%）。

總的來說，BRAF突變型NSCLC常見于吸煙、男性患者；且PD-L1表達水平明顯增高，既與EGFR/ALK基因改變患者臨床特點不同[14]，也高于未選擇NSCLC患者[15]，提示NSCLC中BRAF突變與PD-L1高表達可能相關(guān)。TMB與非選擇NSCLC患者群體數(shù)據(jù)基本一致[16]。這些有待更大規(guī)模研究進一步分析。

2 BRAF突變型NSCLC的ICI療效研究

在Dudnik的研究中[13]，共有22例晚期BRAF突變患者接受抗PD-1/PD-L1治療。針對20例療效可評估患者，ORR為28%，V600E突變組和非V600E突變組的ORR分別為25%和33%（P=1.0）。ORR在PD-L1表達≥50%的亞組為36%，在PD-L1表達＜50%的亞組為14%（P=0.59）。BRAF V600E突變且PD-L1表達≥50%的8例患者中，3例一線接受pembrolizumab治療，ORR為33%。BRAF V600E突變亞組與非V600E突變亞組患者的中位PFS分別為3.7個月（95%CI:1.6-6.6）和4.1個月（95%CI: 0.1-19.6）（P=0.37）；PD-L1表達≥50%者及1%-49%者的中位PFS分別為5.3個月（95%CI:1.7-6.6）和2.2個月（95% CI: 0.1-8.2，P=0.73）。BRAF突變類型及PD-L1表達與ICI治療的ORR及PFS均沒有顯著相關(guān)性。接受ICI治療患者的中位OS雖未達到（95%CI:13-NR），但顯著高于未接受ICI治療的21.1個月（95%CI:1.8-NR, P=0.018）?？偟膩碚f，BRAF突變型NSCLC患者接受ICI治療的ORR為25%-33%，PFS為3.7個月-4.1個月，與非選擇NSCLC人群二線治療療效相似，高于EGFR陽性及MET外顯子14改變的NSCLC患者[15,17-19]。ICI治療有效，這在驅(qū)動基因陽性患者ICI治療的臨床研究中是很難見到的，可能與BRAF突變型NSCLC中吸煙者較多、PD-L1陽性表達較高及相對較高的TMB有關(guān)。研究未對所有患者常規(guī)進行BRAF檢測，并且PD-L1檢測僅在74%的患者中進行，TMB和MSI狀態(tài)僅在30%左右病人中評估，可能引起選擇偏倚，并且只有一半患者接受了ICI治療，缺乏統(tǒng)一的療效評估間隔，導(dǎo)致ICI治療的療效評估不確切，故需要在更大規(guī)模前瞻性研究中驗證。

Mazieres在2018年ASCO會議報道了KRAS、EGFR、BRAF等多個基因 突變晚期NSCLC患者接受ICI治療的療效，總體人群的ORR為19%（15-22%），中位PFS為2.8個月（2.5-3.1）；中位OS為13.3個月（9.8-14.8）。除EGFR突變患者，總體人群的PFS與吸煙（P=0.003）及PD-L1表達（P=0.02）呈正相關(guān)。KRAS和BRAF突變的患者較EGFR、ALK和RET變異患者接受ICI治療的療效更好。BRAF突變患者的ORR為24%，僅次于KRAS突變患者的28%，高于其他突變亞型，mPFS為3.1個月，mOS為13.6個月。BRAF突變吸煙患者的PFS明顯優(yōu)于不吸煙患者（P=0.03），但BRAF V600E突變與其他類型BRAF突變的PFS無顯著差異，在BRAF突變患者中也未觀察到療效與PD-L1表達的相關(guān)性。2018年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer,WCLC）會議上，研究者依據(jù)BRAF突變類型對于ICI治療的最佳療效進一步分析，具有可評估療效的13例V600E突變患者，ORR為15.4%，疾病控制率（disease control rate,DCR）為38.5%，17例非V600E突變患者的療效優(yōu)于V600E突變患者，ORR為41.2%，DCR達到64.7%。BRAF突變患者的ORR與吸煙狀態(tài)及PD-L1表達無明顯相關(guān)。該研究為回顧性研究，且各亞組人數(shù)較少，故應(yīng)謹慎解讀其結(jié)果。

近期在JTO發(fā)表的真實世界的研究[20]，對入組意大利Expanded Access Program（EAP）二線接受nivolumab治療且進行過BRAF檢測的210例晚期非鱗NSCLC患者進行分析，其中BRAF突變患者11例（5%）。這項研究雖然是回顧性分析、患者例數(shù)較少、病人組間不平衡，但是OS在ICI治療的不同亞組間是略有區(qū)別的：BRAF狀態(tài)未知人群的OS為11.0個月（9.8-12.2），BRAF野生型和BRAF突變?nèi)巳旱腛S分別為11.2個月（9.2-13.2）和10.3個月（2.1-18.5）。11例BRAF突變患者中僅有1例77歲男性患者（BRAF V600E突變，腺癌，有吸煙史） 達到部分緩解（partial response, PR）并維持29個月。ORR僅為9%，略低于Dudnik及Mazieres等的數(shù)據(jù)，但與野生型NSCLC二線ICI治療療效相近。遺憾的是，PD-L1和TMB沒有在該研究中進行常規(guī)評估，但其結(jié)論支持進一步深入分析。

綜上，ICI對于BRAF突變型NSCLC可能具有一定的治療價值。TMB低、PD-L1表達水平低、不吸煙及與部分驅(qū)動基因突變（例如，EGFR基因突變）已被確定可能是ICI療效較差的特征人群。ICI治療效果在BRAF突變型NSCLC中比較突出可能與吸煙者比例更高、PD-L1和TMB相對高表達有關(guān)。這些數(shù)據(jù)支持BRAF V600E突變NSCLC在BRAF TKI療效不好時，嘗試ICI治療。由于BRAF V600E突變與其他類型BRAF突變的PFS無顯著差異，針對BRAF非V600E突變NSCLC，ICI治療可能是優(yōu)于靶向治療的選擇。

3 BRAF突變型NSCLC應(yīng)用ICI治療的機制

BRAF突變NSCLC應(yīng)用ICI治療相關(guān)機制文獻較少，可借鑒黑色素瘤的研究。大約40%-50%的轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者存在BRAF V600突變，腫瘤細胞PD-1、PD-L1表達及MSI-H均為ICI治療的選擇依據(jù)。TMB及相應(yīng)的新抗原表達[21]患者對ICI的臨床反應(yīng)更好，提示突變相關(guān)腫瘤抗原特異性T細胞在促進腫瘤消退中起著重要作用。針對細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte antigen-4,CTLA-4）、PD-1及PD-L1的單克隆抗體在黑色素瘤中具有較高的活性。Ipilimumab是FDA批準的第一個抗CTLA-4藥物，Nivolumab和Ipilimumab聯(lián)合治療初治患者比單獨使用Nivolumab或Ipilimumab療效更好，然而療效與BRAF狀態(tài)無關(guān)[22,23]。臨床實踐證實TMB高的黑色素瘤患者較TMB低的患者更能夠從CTLA4/PD-1抑制劑治療中獲益。BRAF、NRAS、NF1是黑色素瘤中常見的三種驅(qū)動基因突變，三種突變的TMB分別為12/MB、18/MB、63/MB。目前的研究表明，NRAS/NF1突變與ICI療效正相關(guān)[24]，而BRAF則與ICI的療效不相關(guān)[25]。關(guān)于BRAF突變狀態(tài)與黑色素瘤ICI療效及生物標志物的研究仍在進行[22]。

關(guān)于BRAF突變NSCLC應(yīng)用ICI治療的機制，Sminth[26]報道的個案也許能夠帶來一些啟示。這是1例76歲老年女性，2012年接受右下肺葉切除術(shù)，分期為T3N0M0，病理診斷為高中分化腺癌。患者完成輔助化療之后9個月，出現(xiàn)肺部新發(fā)結(jié)節(jié)，活檢證實腺癌復(fù)發(fā)。二線接受單藥Nivolumab治療，7個月后轉(zhuǎn)移瘤完全消失，目前緩解持續(xù)時間已經(jīng)達到4.5年?；颊叩娜怙@子測序顯示腫瘤有30個非同義外顯子突變，同時存在BRAF N581I突變，且ALK、EGFR、ROS 1和KRAS均為陰性，腫瘤細胞PD-L1表達陰性，血管周圍淋巴細胞聚集且PD-L1表達陽性，免疫表型證實了CD8+T淋巴細胞的存在。Sminth團隊用MANAFEST法[27]檢測了T細胞對突變相關(guān)新抗原的反應(yīng)?；颊咴诮邮芸筆D-1治療2年后，26個候選新抗原中有23個誘導(dǎo)了CD8+T細胞的顯著性、特異性、克隆性擴增，其中2個腫瘤抗原含致癌基因BRAF N581I突變，這是黑色素瘤和結(jié)直腸癌中經(jīng)常發(fā)生的熱點突變[28]。BRAF N581I與BRAF V600E突變的致癌機制不同，N581I降低或不激活BRAF激酶活性，但可誘導(dǎo)KRAS依賴的CRAF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和ERK激活[29]。值得關(guān)注的是，T細胞對BRAF N581I和其他22個突變相關(guān)腫瘤抗原的識別，在腫瘤完全消退數(shù)年后仍持續(xù)存在，從而定義了一種抗腫瘤記憶T細胞反應(yīng)。驅(qū)動突變可以激發(fā)長效內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而可能促進接受ICI治療的患者的臨床反應(yīng)。在這一點上，熱點驅(qū)動基因突變所特有的T細胞過繼轉(zhuǎn)移，包括HLAI-限制性KRAS G12D表位特異性CD8+T細胞[30]和HLAII-限制性BRAF V599E[31]或BRAF V600E[32]突變特異性CD4+T細胞，已被證實具有臨床價值。因此，若想達到長期腫瘤控制，針對驅(qū)動突變的持續(xù)性T細胞反應(yīng)可能更有效。

4 BRAF突變型NSCLC首先選擇ICI治療還是靶向治療

BRAF突變NSCLC的ICI治療剛剛起步，未查到一線治療選擇的研究報道，但從黑色素瘤的研究可以找到一些線索。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，尚缺乏免疫檢查點抑制劑和靶向治療之間的面對面比較[33]，最佳一線治療順序的問題仍然沒有得到明確解答，可參考以下研究。Yao[34]回顧性分析了1,140例2014年-2016年接受一線治療的晚期黑色素瘤患者，歸納總結(jié)最常見的一線治療方案比例，分別為Ipilimumab（34%）、抗PD-1單藥（26%）和BRAF/MEK抑制劑（20%），由此可見ICI治療比例明顯高于靶向治療。Ghate[35]回顧分析了兩個大型的美國商業(yè)索賠數(shù)據(jù)庫中，2014年-2016年轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一、二線治療模式，結(jié)果顯示，一線接受靶向治療的比例為62%-66%，二線靶向治療比例為52%-54%，與上一個研究有所差異。在Pembrolizumab對比Ipilimumab的關(guān)鍵研究中[36]，既往接受過BRAF抑制劑治療的患者接受ICI治療同未接受BRAF抑制劑治療的獲益一致。在隨后Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab對比單藥Nivolumab或ipilimumab的研究中[37]，BRAF V600E突變亞組ICI聯(lián)合治療較BRAF野生型亞組有OS優(yōu)勢（HR 0.69 vs 0.94），提示高強度ICI治療在BRAF突變亞組更獲益，而Nivolumab治療BRAF突變和野生型的OS一致。這些接受CTLA-4和PD-1抑制劑的單藥或聯(lián)合治療的經(jīng)驗提示，ICI治療的療效不受BRAF/MEK抑制劑的影響，BRAF V600E突變亞組ICI聯(lián)合治療療效更好。目前黑色瘤普遍的共識是[38-40]，對于有癥狀、重要器官受累或腫瘤負荷較大的患者建議接受ICI治療前先給予BRAF/MEK抑制劑，以達到腫瘤快速縮小、改善癥狀的目的；鑒于PD-1抑制劑良好的安全性，在不優(yōu)先考慮快速反應(yīng)的情況下，支持將其作為一線治療。

在BRAF V600E突變NSCLC中，達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼的有效率較高，但是毒性值得關(guān)注（特別是發(fā)熱、胃腸功能紊亂），而單藥抗PD-1/PD-L1抑制劑總體耐受性較好。BRAF突變型NSCLC患者年齡大，既往多伴有吸煙史，如果患者沒有腫瘤高負荷，不需要快速縮瘤減輕癥狀，可嘗試首先給予ICI治療。BRAF/MEK抑制劑治療的BRAF V600E突變療效不受治療線數(shù)的影響[41,42]，可保留為后續(xù)的治療手段。

Li[43]報道了1例74歲女性、既往吸煙的轉(zhuǎn)移性肺腺癌病例，一線、二線分別應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合索拉非尼以及培美曲塞聯(lián)合卡鉑，由于不良反應(yīng)停藥。FoundationOne基因組分析證實患者存在BRAF V600E突變以及ATM等腫瘤抑制因子的失活突變，另外患者TMB為5/Mb，MSS，但PD-L1高表達，為90%?；颊呓邮芰?9個月的達拉非尼治療直至疾病進展，隨后患者接受了2個周期Pembrolizumab治療，正電子放射斷層掃描（positron emission tomography-computer tomography, PET-CT）提示治療有效，但由于免疫性結(jié)腸炎及肺炎停藥?；颊邚脑\斷晚期腫瘤至末次隨訪，生存期超過7年，目前沒有癥狀。對BRAF V600E和PD-L1同時陽性的NSCLC患者進行ICI治療之前，首先使用BRAF抑制劑也是合理的，前提是副作用可以耐受。鑒于BRAF突變在NSCLC中的比例較低，進行有關(guān)治療順序相關(guān)的前瞻性研究難度大，臨床醫(yī)生需要綜合臨床研究數(shù)據(jù)和患者狀態(tài)來決定。

5 BRAF突變型NSCLC靶向聯(lián)合免疫治療的可能性

2019年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）黑色素瘤指南推薦nivolumab聯(lián)合CTLA-4抗體ipilimumab（I-O聯(lián)合）一線治療BRAF野生型晚期皮膚黑色素瘤患者，使晚期皮膚黑色素瘤3年OS達到58%[37]。進展緩慢、無癥狀的BRAF V600突變型患者也可首選上述治療方案。免疫聯(lián)合的機制包括：促進抗原遞呈，觸發(fā)免疫應(yīng)答；改善腫瘤免疫微環(huán)境，促進淋巴細胞浸潤腫瘤組織等。另有研究顯示，RAS-RAF-MAP通路異常活化后，可促進腫瘤細胞PD-L1表達、抑制人類白細胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）I類分子表達和抑制T細胞浸潤腫瘤組織。RAF和MEK抑制劑可部分糾正MAPK信號的免疫抑制效應(yīng)。例如，2016年黑色素瘤研究學(xué)會（Society for Melanoma Research, SMR）會議報道，PD-L1抗體Atezolizumab、BRAF V600E抑制劑Vemurafenib聯(lián)合MEK抑制劑Cobimetinib治療34例BRAF V600突變的晚期黑色素瘤，有效率為85%。因此，靶向藥物聯(lián)合免疫治療（ICI、細胞因子治療、過繼性細胞免疫治療等）很可能會產(chǎn)生協(xié)同增敏作用，發(fā)揮早期而強效的抑瘤功能，獲得更好的臨床療效，這在晚期黑色素瘤治療中是一個選擇，更多相關(guān)研究正在逐步展開。在BRAF突變NSCLC領(lǐng)域，我們也期待有更多靶向聯(lián)合免疫、免疫聯(lián)合免疫的基礎(chǔ)及臨床研究，為患者帶來生存獲益。

6 小結(jié)

BRAF突變雖在NSCLC中發(fā)生比例較低，但是突變患者易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差、治療手段有限。隨著靶向治療的不斷深入，晚期患者的預(yù)后得以改善，但副作用明顯，耐藥不可避免。本文中研究提示ICI治療對BRAF突變型NSCLC的療效優(yōu)于其他驅(qū)動基因突變，與BRAF突變類型無關(guān)，且安全性較好，可作為靶向治療之外的選擇策略。由于進行前瞻性研究難度較大，治療方案、順序選擇等問題還需臨床醫(yī)生綜合臨床研究數(shù)據(jù)和患者狀態(tài)來決定。期待多中心的關(guān)注、協(xié)作和共同研究，為BRAF突變晚期NSCLC患者的靶向、免疫及聯(lián)合治療提供更可靠的理論依據(jù)和技術(shù)支持。