骨移植替代材料在骨質(zhì)疏松性骨折中的應(yīng)用

旦增歐珠 施鴻飛 林華

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210008

骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture)也稱為脆性骨折(fragility fracture)，是指在骨質(zhì)疏松狀態(tài)下發(fā)生的低能量或非暴力骨折，具有發(fā)病率高、致殘致死率高、康復(fù)緩慢的臨床特點。骨質(zhì)疏松性骨折的常見部位包括脊柱、髖部、腕部、肱骨近端等。當(dāng)選擇手術(shù)治療時，由于骨折部位的骨量降低、骨微細(xì)結(jié)構(gòu)被破壞，導(dǎo)致內(nèi)固定的失敗率高，容易發(fā)生骨折再移位，植入物也易發(fā)生松動和失敗。

骨移植替代材料(bone graft substitute)是在骨科手術(shù)中用于代替骨移植來填充骨缺損、促進(jìn)骨愈合、增加骨強(qiáng)度的天然或合成材料，其在治療骨創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨與關(guān)節(jié)感染等領(lǐng)域已獲得了廣泛運(yùn)用[1]。近年來，越來越多的學(xué)者在骨質(zhì)疏松性骨折的治療中嘗試運(yùn)用骨移植替代材料并取得了良好的效果，例如用鈣磷酸鹽骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)進(jìn)行局部填充以增加局部骨強(qiáng)度，或采用羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)制作內(nèi)固定物涂層以提高把持力等。本文旨在對骨移植替代材料在骨質(zhì)疏松性骨折中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步的臨床和基礎(chǔ)研究提供參考。

1 鈣磷陶瓷材料

1.1 硫酸鈣

硫酸鈣(calcium sulfate，CS)材料于1892年由Dreesmann首次報道應(yīng)用于填充骨缺損，其具有生物相容性好、可塑性強(qiáng)、降解快(通常6～8周)的特點，在骨愈合過程中主要發(fā)揮骨傳導(dǎo)的作用[2-3]。在動物實驗中，Liu等[4]將硫酸鈣注入綿羊的骨質(zhì)疏松椎體，3個月后局部的骨密度、椎體的生物力學(xué)屬性等均較對照組明顯改善。Yang等[5]采用鍶鹽(strontium)改良了硫酸鈣的屬性，制作成含鍶的硫酸鈣半水化合物(sr-containingα-calcium sulfate hemihydrate)并植入骨質(zhì)疏松大鼠的顱骨骨缺損處，觀察到了明顯的促進(jìn)成骨作用。硫酸鈣材料的缺點是力學(xué)強(qiáng)度不高，在填充骨缺損時無法提供結(jié)構(gòu)性的支撐。有學(xué)者[6]認(rèn)為，硫酸鈣降解速度快且力學(xué)強(qiáng)度不高，應(yīng)用于骨質(zhì)疏松骨性骨折時，其強(qiáng)化作用的時間較短，理論上有造成內(nèi)固定松動的風(fēng)險，但這并未在臨床研究中得到證實。Liu等[7]在采用鎖定接骨板系統(tǒng)(PHILOS)微創(chuàng)治療骨質(zhì)疏松性肱骨近端骨折時，向肱骨頭、頸部注入可注射型硫酸鈣(MIIG X3 HiVisc)，與對照組相比，有效降低了術(shù)后復(fù)位丟失和內(nèi)固定失敗的發(fā)生率。近年來的研究[8]發(fā)現(xiàn)，由于良好的生物相容性，硫酸鈣可作為一種理想的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)支架材料，其降解速度與新骨的形成速度相當(dāng)，并且可以促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，這種基于硫酸鈣的組織工程材料應(yīng)用于骨質(zhì)疏松性骨折具有一定的理論優(yōu)勢。

1.2 磷酸鈣

磷酸鈣(calcium phosphate，CP)材料作為骨移植替代物具有良好的生物相容性、可降解性和骨傳導(dǎo)性。臨床上常用的磷酸鈣材料有陶瓷態(tài)、粉末態(tài)、水泥態(tài)等多種形態(tài)，其與骨結(jié)合的速度根據(jù)晶體大小和化學(xué)計量比而有所不同，整體的降解速度要慢于硫酸鈣材料。

最常用的陶瓷態(tài)磷酸鈣材料是磷酸三鈣(tricalcium phosphate，TCP)，由Albee于1920年首次在生物體內(nèi)應(yīng)用，根據(jù)其結(jié)構(gòu)分為α-TCP(高溫相)和β-TCP(低溫相)兩種形式，其中α-TCP比β-TCP可溶性更高、吸收更快、抗壓強(qiáng)度更高，但生物活性不如β-TCP。臨床研究中，Tanaka等[9]在治療老年轉(zhuǎn)子下骨折時，在髓腔內(nèi)植入β-TCP材料來增加髓內(nèi)固定的穩(wěn)定性，骨折均獲得了滿意的愈合。最近的研究[10]發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的TCP材料孔徑小、孔隙率較低，而新研制的超孔隙β-TCP具有更高的孔隙率(90%)，孔徑介于1 ～1 000 μm，有利于細(xì)胞長入和材料吸收，具有更高的臨床應(yīng)用價值，這種新型β-TCP材料在骨質(zhì)疏松性骨折中的應(yīng)用則有待進(jìn)一步臨床試驗。

羥基磷灰石(hydroxyapatite，HA)是另一種常用的陶瓷態(tài)磷酸鈣材料，與骨骼內(nèi)的礦物質(zhì)成分相似，植入后與骨組織直接連接，無纖維組織界面，具有理想的生物相容性，但降解速度較慢。研究[11]表明，羥基磷灰石除了發(fā)揮骨傳導(dǎo)作用外，還有一定的骨誘導(dǎo)能力。臨床上常用的羥基磷灰石材料包括天然來源的珊瑚羥基磷灰石(coralline hydroxyapatite，CH)和人工合成的羥基磷灰石材料。早期的臨床研究中，Higgins等[12]在采用外固定支架治療橈骨遠(yuǎn)端骨折時，嘗試植入珊瑚羥基磷灰石(來自于海珊瑚的外骨骼)來維持關(guān)節(jié)面的復(fù)位，效果良好。Rauschmann等[13]和Masala等[14]分別在各自的研究中向骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折患者的病椎中注入含硫酸鈣和羥基磷灰石的混合材料，經(jīng)過1年以上的隨訪后發(fā)現(xiàn)，植入物部分降解，骨折愈合良好，止痛效果明顯，沒有再次骨折的發(fā)生。由于HA材料脆性高、吸收慢，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，有學(xué)者將羥基磷灰石與TCP材料結(jié)合后制成雙相磷酸鈣(biphasic calcium phosphate)復(fù)合材料，以加快其降解速度。這種材料在動物實驗中表現(xiàn)出了優(yōu)于多孔無機(jī)骨和脫鈣凍干骨的生物學(xué)屬性，并且吸收較快[15]，但尚未見其應(yīng)用于臨床患者的報道。

為了改善磷酸鈣材料普遍存在的力學(xué)強(qiáng)度差的特點，1985年研發(fā)出了鈣磷酸鹽骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)材料，這是一種水泥態(tài)的磷酸鈣材料，與塊狀、顆粒狀的陶瓷態(tài)磷酸鈣材料相比，鈣磷酸鹽骨水泥可以更充分地填充不同形態(tài)的骨缺損，并提供一定的支撐力。由于鈣磷酸鹽骨水泥具有優(yōu)于松質(zhì)骨的生物力學(xué)屬性，可用于脊柱骨折、髖部骨折和橈骨遠(yuǎn)端骨折等骨質(zhì)疏松性骨折的手術(shù)治療中，以增加固定的強(qiáng)度[16]。Nakano等[17]在骨質(zhì)疏松性椎體骨折患者的椎體成形術(shù)中使用CPC材料填充，獲得了滿意的臨床效果。Iida等[18]在骨質(zhì)疏松性橈骨遠(yuǎn)端Colles骨折患者的微創(chuàng)手術(shù)治療中，采用球囊擴(kuò)張技術(shù)輔助骨折復(fù)位后植入CPC輔助固定，臨床和影像學(xué)隨訪結(jié)果良好。近年來，有學(xué)者[19-21]在動物實驗中嘗試采用CPC材料作為載體，將雙膦酸鹽等抗骨質(zhì)疏松藥物植入到骨質(zhì)疏松性骨折部位，以發(fā)揮抑制骨吸收的作用，效果良好，另一些學(xué)者[22]則將兼具促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收作用的鍶鹽與CPC結(jié)合使用，這些嘗試均為CPC材料的臨床應(yīng)用提供了新的研究方向。

1.3 生物活性玻璃

上世紀(jì)70年代研發(fā)成功的生物活性玻璃(bioactive glass)是一種人工合成材料，其主要成分為SiO2-Na2O-CaO-MgO-P2O5，具有與骨組織形成化學(xué)性結(jié)合的能力，植入體內(nèi)后可在材料表面形成低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層，從而與周圍的骨組織形成牢靠的骨性結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)骨愈合的生物活性。Li等[23]在骨質(zhì)疏松綿羊的腰椎上植入椎弓根螺釘時，采用生物活性玻璃填充以增加局部的骨強(qiáng)度，3個月后隨訪觀察到螺釘周圍的新骨形成明顯改善，螺釘抗拔出能力顯著增高。尤瑞金等[24]將CPC與生物活性玻璃按一定比例球磨后，混合形成一種可注射、自固化、可降解的骨移植替代材料，其在提高力學(xué)強(qiáng)度的同時，具有良好的骨傳導(dǎo)性能，有望成為治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折的新型椎體成形材料。

2 聚合材料

聚合材料不能降解、不具有生物相容性，嚴(yán)格意義上并不屬于傳統(tǒng)的骨移植替代材料，但因其良好的生物力學(xué)屬性，在骨質(zhì)疏松性骨折的治療中越來越引起重視。常見的聚合材料包括聚乳酸、聚乙酸內(nèi)酯、聚乳酸羥基乙酸、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)等，其中臨床上最常用的是PMMA，也就是人們通常所說的骨水泥(bone cement)。Erhart等[25]在尸骨模型中研究發(fā)現(xiàn)，PMMA可明顯增加股骨粗隆間骨折髓內(nèi)固定后的旋轉(zhuǎn)穩(wěn)定性和股骨頭拉力螺釘抗拔出能力。Sermon等[26]在人工骨模型上也證實，植入PMMA可減少股骨粗隆間骨折髓內(nèi)固定后發(fā)生再移位的概率，增加固定的穩(wěn)定性。在臨床研究中，Dall’Oca等[27]和Lee等[28]在各自的研究中分別采用髓內(nèi)釘和動力髖螺釘內(nèi)固定來治療股骨粗隆間骨折，在植入PMMA的情況下，內(nèi)固定失敗的發(fā)生率更低，患者可以獲得更好的早期康復(fù)。

臨床上，CPC材料與PMMA材料是骨質(zhì)疏松性椎體骨折治療中最常用的填充材料，兩者在緩解疼痛、恢復(fù)椎體高度等方面均有良好效果。程興東等[29]比較了幾種椎體后凸成形術(shù)填充材料的臨床效果后發(fā)現(xiàn)，PMMA填充組在術(shù)后早期疼痛緩解方面的效果優(yōu)于CPC填充組，CPC填充組患者的臥床時間長于PMMA填充組，但遠(yuǎn)期在吸收率、并發(fā)癥率等方面可能優(yōu)于PMMA組。為了結(jié)合CPC與PMA的優(yōu)缺點，包利等[30]嘗試將PMMA與CPC等比例混合制成一種注射型的填充材料，其在力學(xué)屬性和生物相容性方面分別優(yōu)于CPC單體和PMMA單體，從而克服了單一材料的缺點，有望成為理想的椎體成形術(shù)及椎體后凸成形術(shù)填充材料。

3 生長因子

為了改善骨移植替代材料的成骨屬性，生長因子被越來越多的應(yīng)用于組織工程及材料學(xué)研究領(lǐng)域。目前研究較多的包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白和血小板源性生長因子等。

3.1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins，BMPs)屬于轉(zhuǎn)化生長因子β超家族，在胚胎形成、骨骼發(fā)育、骨折愈合中均發(fā)揮著重要作用。由于具有誘導(dǎo)成骨的作用，BMPs經(jīng)常與具備骨傳導(dǎo)能力的骨移植替代材料一起使用。在動物實驗中，Li等[31]將含BMP-2的明膠微球與CPC一起植入骨質(zhì)疏松山羊腰椎的骨缺損處，新骨形成更快，局部內(nèi)植物的抗拔出能力更強(qiáng)。Zhang等[32]在兔骨質(zhì)疏松椎體骨折模型中植入含BMP的CS材料，12周后觀察到椎體的強(qiáng)度明顯提高。含BMPs的骨移植替代材料在骨質(zhì)疏松性骨折的臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 血小板源性生長因子

血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)可以促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和誘導(dǎo)成骨，在骨修復(fù)與骨重建過程中起著重要作用[33]。Pountos等[34]發(fā)現(xiàn)，PDGF和BMPs一樣可以促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折患者間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和成骨分化。Zhang等[35]在骨質(zhì)疏松大鼠模型中，嘗試用多孔的生物活性玻璃/蠶絲纖維支架裝載PDGF和BMP-7后填充在股骨骨缺損處，觀察到了較對照組更為明顯的新骨形成。與BMPs類似，含PDGF的骨移植替代材料在骨質(zhì)疏松性骨折的臨床應(yīng)用尚未見報道。

3.3 富血小板血漿

富血小板血漿(platelet-rich plasma，PRP)是通過離心技術(shù)從自體血中提取出的血小板濃縮物，可釋放包括PDGF、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和胰島素樣生長因子(IGF)在內(nèi)的多種生長因子。Liu等[36]在骨質(zhì)疏松小鼠模型中采用PRP干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)BMSCs的成骨分化、抑制成脂肪分化，從而發(fā)揮治療骨質(zhì)疏松的作用。在此實驗的基礎(chǔ)上，Wei等[37]采用PRP聯(lián)合BMSCs移植來治療骨質(zhì)疏松性大鼠的骨缺損，結(jié)果顯示，PRP聯(lián)合BMSC是移植的效果優(yōu)于單純PRP注射或BMSCs移植。在近年的研究中，Cho等[38]和Sakara等[39]分別嘗試采用CPC和β-TCP作為載體，將PRP植入骨質(zhì)疏松性大鼠的腰椎骨折部位，影像學(xué)和組織學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)局部的骨量和骨小梁結(jié)構(gòu)獲得了顯著改善，而椎體的生物力學(xué)屬性也較對照組有明顯提高。PRP在骨質(zhì)疏松性骨折治療中的臨床有效性仍有待進(jìn)一步研究。

4 展望

在骨質(zhì)疏松性骨折的手術(shù)治療中，如何提高骨折固定的穩(wěn)定性、減少內(nèi)固定松動和失敗的概率，進(jìn)而改善患者早期康復(fù)，一直是困擾創(chuàng)傷骨科醫(yī)生的臨床難題。骨移植替代材料自誕生以來，已廣泛應(yīng)用于骨缺損、骨感染的治療，但與作為金標(biāo)準(zhǔn)的自體骨移植比較，仍無法同時滿足骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)、成骨以及良好生物力學(xué)屬性的需求。隨著材料學(xué)和生物化學(xué)的進(jìn)展，以β-TCP、鈣磷酸鹽骨水泥為代表的新型骨移植替代材料在生物力學(xué)屬性方面得到了改進(jìn)，這為臨床上提高骨質(zhì)疏松性骨折固定的穩(wěn)定性提供了新的選擇。相信在不久的將來，組織工程和生物醫(yī)學(xué)的進(jìn)展將進(jìn)一步推動各種新型材料、復(fù)合材料的研發(fā)，從而克服現(xiàn)有骨移植替代材料在骨誘導(dǎo)和成骨屬性方面的缺陷，為骨質(zhì)疏松性骨折的治療提供更好的解決方案。