維生素K2(MK-7)防治骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制研究進(jìn)展

周建烈 陳杰鵬 段麗麗 張美俠 曲國春 徐峰 鄧意輝

1. 《今日維生素K2》網(wǎng)站，廣東 汕頭 515000 2. 廣東雙駿生物科技有限公司，廣東 汕頭 515000 3. 中國醫(yī)科大學(xué)代謝病分子機(jī)制與藥物研究所，遼寧 沈陽 110122 4. 北京軍區(qū)空軍醫(yī)院，北京 100061 5. 沈陽藥科大學(xué)維生素K2研究中心，遼寧 沈陽 110016

維生素K2，也稱甲基萘醌(menaquinone, MK)，作用于肝外組織(骨和血管等器官)，將無機(jī)鈣與有機(jī)蛋白結(jié)合成骨基質(zhì)和阻止血管鈣化。在正常劑量下，維生素K2不會影響肝臟凝血因子的形成。維生素K2中MK-7來源于合成與發(fā)酵，發(fā)酵的MK-7最好的來源是納豆[1]，MK-7比MK-4具有更高的生物利用度、更長的半衰期、更強(qiáng)的抗骨質(zhì)疏松活性。MK-7能通過刺激成骨細(xì)胞分化、調(diào)控骨細(xì)胞外基質(zhì)礦化、上調(diào)骨標(biāo)志物基因表達(dá)、抑制破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收，具有防治骨質(zhì)疏松癥的作用。

1 MK-7參與骨代謝

MK-7以不同的方式參與骨轉(zhuǎn)換的合成代謝，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、上調(diào)成骨細(xì)胞特異基因轉(zhuǎn)錄、激活骨礦化等過程。MK-7可顯著增加成骨細(xì)胞的蛋白質(zhì)含量、堿性磷酸酶活性、骨鈣素和DNA含量；MK-7能刺激成骨細(xì)胞的骨形成，對骨組織和成骨細(xì)胞的MC3T3-E1細(xì)胞具有合成代謝作用[2]。

MK-7通過刺激成骨細(xì)胞分化促進(jìn)骨形成，提高骨形成標(biāo)志物水平(例如堿性磷酸酶、胰島素樣生長因子)，增強(qiáng)骨轉(zhuǎn)換[3]，通過γ-谷氨酰羧基化調(diào)節(jié)細(xì)胞外骨骼基質(zhì)礦化[4]。MK-7還可以通過其抗分解代謝活性(減少破骨細(xì)胞分化和抑制成骨細(xì)胞凋亡)，抑制骨吸收[3]。

2 MK-7防治骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制

2.1 維生素K2依賴性蛋白(VK2DP)的作用

維生素K2依賴性蛋白主要有骨鈣蛋白(OC)和基質(zhì)Gla蛋白(MGP)[5-7]。骨鈣蛋白(骨鈣素)也稱為骨Gla蛋白(含有γ-羧基谷氨酸的骨基質(zhì)蛋白)，是骨骼內(nèi)一種主要的非膠原蛋白，由成骨細(xì)胞和一些其他細(xì)胞分泌產(chǎn)生[8]。維生素K2是骨鈣素γ-羧基化的關(guān)鍵。未羧化骨鈣素不能在骨組織中結(jié)合羥基磷灰石[9-10]，羧化骨鈣素才能結(jié)合羥基磷灰石晶體中的鈣離子，從而發(fā)揮其調(diào)節(jié)骨細(xì)胞外基質(zhì)組成與羥基磷灰石晶體的大小和形狀的作用[4,11]?；钚跃S生素D [1,25(OH)2D3]能夠調(diào)控骨鈣蛋白基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯[12]，但其與鈣離子結(jié)合的能力取決于負(fù)責(zé)骨鈣蛋白分子在位置17、21和24的三個谷氨酸殘基被γ-羧基化的狀況[4]。骨鈣素除對骨代謝起作用外，還在不同生理活動中(如葡萄糖代謝[10]、能量代謝、生育能力[13]、異位鈣化[14])起著重要作用。根據(jù)它們的羧基化程度，各種形式的骨鈣蛋白與鈣離子的親和力也不同。由于未羧化和羧化不全的骨鈣蛋白對羥基磷灰石親和力低，它們?nèi)菀揍尫胚M(jìn)入血液循環(huán)。因此，循環(huán)骨鈣蛋白是一種很好的骨形成生化標(biāo)志物。血漿骨鈣蛋白濃度與骨轉(zhuǎn)換和骨代謝有關(guān)，未羧化骨鈣蛋白濃度依賴于MK-7水平[11,15]，它被認(rèn)為是維生素K2營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)[16]?；|(zhì)Gla蛋白(MGP)是一種肝外基質(zhì)Gla蛋白，由軟骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞合成。MGP能抑制動脈血管壁中層鈣化和軟骨鈣化，同時促進(jìn)骨代謝正常。羧化MGP具有最佳的生物活性[17-18]。

2.2 MK-7對成骨細(xì)胞功能的影響

MK-7影響成骨細(xì)胞的增殖和分化，阻止成骨細(xì)胞凋亡，能以劑量依賴性方式抑制Fass介導(dǎo)的成骨細(xì)胞凋亡[19-20]，能更有效地改善成骨細(xì)胞功能[21]。在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中加入維生素K2可增加堿性磷酸酶活性[20,22-23]和增加骨合成代謝標(biāo)志物水平(如骨鈣蛋白)[24-25]。堿性磷酸酶活性越高，骨有機(jī)基質(zhì)和骨礦基質(zhì)形成越多，骨鈣蛋白和羥基磷灰石沉積也越多。維生素K2在成骨細(xì)胞功能中的重要作用需通過γ-羧基化途徑。維生素K2通過上調(diào)骨標(biāo)志物基因，行使某些骨保護(hù)功能。維生素K2能激活甾體和外源性受體(SXR)[21,26-29]，調(diào)控成骨細(xì)胞生物標(biāo)志物基因和細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。外源性受體(SXR)也稱為孕烷X受體(PXR)。PXR敲除的小鼠研究[30]顯示，PXR是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的核受體，在骨代謝調(diào)節(jié)中具有保護(hù)作用[31]。另外，維生素K2還可以誘導(dǎo)CYP3A4(SXR靶基因)上調(diào)、激活MSX2(PXR靶基因)[21]、上調(diào)細(xì)胞粘合素C和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)基因表達(dá)[26]。

此外，還有與γ-羧基化機(jī)理不同的獨(dú)立途徑。維生素K2能通過刺激細(xì)胞因子[如骨保護(hù)素(OPG)]和抑制NF-κB(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的核因子)配體受體激動劑(RANKL)在成骨細(xì)胞/破骨細(xì)胞中的表達(dá)，幫助骨形成和抑制骨吸收，同時也促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[20,24]。維生素K2可抑制成骨細(xì)胞的NF-κB活化[32]，通過對成骨細(xì)胞誘導(dǎo)增殖、抑制凋亡和增加表達(dá)，來改善成骨細(xì)胞的功能。維生素K2可調(diào)節(jié)骨細(xì)胞的骨標(biāo)志物轉(zhuǎn)錄[29]，促進(jìn)成骨細(xì)胞向骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增加骨樣細(xì)胞的數(shù)量[33]。

2.3 維生素K2對破骨細(xì)胞功能的影響

維生素K2抑制破骨細(xì)胞的骨吸收機(jī)制包括：① 維生素K2可以直接或間接地抑制破骨細(xì)胞形成，可干擾RANKL的表達(dá)和上調(diào)OPG在破骨細(xì)胞前體中表達(dá)；② 在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中，維生素K2可減少抗酒石酸酸性磷酸酶陽性(TRAP+)細(xì)胞的增殖，并降低其活性[20，23-34]；③ 維生素K2通過劑量依賴方式誘導(dǎo)骨吸收因子[如PGE2、IL1α和1,25(OH)2D3]的產(chǎn)生，來抑制骨吸收[20，35-37]。

成骨細(xì)胞培養(yǎng)研究[23，34-38]顯示，加入維生素K2能抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，下調(diào)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF-κB活化，抑制骨吸收。NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活是破骨細(xì)胞形成必不可少的。維生素K2對骨丟失的抑制作用可能與γ-羧基化機(jī)制無關(guān)，與維生素K2側(cè)鏈觸發(fā)有關(guān)[36]。

3 MK-7防治骨質(zhì)疏松癥的細(xì)胞學(xué)研究

MK-7已被證明可以預(yù)防卵巢切除大鼠的骨質(zhì)疏松癥。Yamaguchi等[2]對大鼠股骨干和股骨干骺端組織培養(yǎng)48 h后得出結(jié)論，認(rèn)為MK-7在體外對骨組織和成骨細(xì)胞MC3T3-E1具有促合成代謝作用，促進(jìn)了成骨細(xì)胞的骨形成;另外，Yamaguchi等[39]通過MK-7對體外培養(yǎng)的大鼠股骨破骨細(xì)胞樣細(xì)胞形成和破骨細(xì)胞的骨吸收影響研究，得出MK-7對體外破骨細(xì)胞骨吸收具有抑制作用的結(jié)論;2001年、2002和2003年Yamaguchi等[2，40-41]對大鼠股骨干骺端組織培養(yǎng)48 h后，認(rèn)為MK-7對體外培養(yǎng)的老年雌性大鼠股骨組織的骨形成具有促進(jìn)作用。MK-7可能對隨年齡增加而出現(xiàn)的骨骼退行性變化起到預(yù)防作用，對骨吸收因子誘導(dǎo)的骨吸收具有直接抑制作用;2011年Yamaguchi等[32]在對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的形成和作用途徑研究時，認(rèn)為維生素K2具有以下作用：① 通過下調(diào)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF-κB激活；② 通過增加NF-κB mRNA(通過與γ-羧基化無關(guān)的途徑完成的)；③ 通過防止由轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)或骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)誘導(dǎo)的SMAD信號傳導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的抑制；④ 通過拮抗破骨細(xì)胞前體中NF-κB配體(RANKL)誘導(dǎo)NF-κB活化的受體激活劑。最終得出結(jié)論，認(rèn)為維生素K2具有促進(jìn)骨形成和抗骨吸收的雙重作用，能調(diào)節(jié)NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善病理性的骨丟失，促進(jìn)骨骼健康。Ichikawa等[21]認(rèn)為維生素K2在骨形成中作為細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與了膠原蛋白的合成。其研究結(jié)果顯示：① MK-7通過增強(qiáng)成骨細(xì)胞功能，促進(jìn)了骨形成；② MK-7能上調(diào)成骨細(xì)胞中SXR靶基因(如CYP3A4)；③ 維生素K2可促進(jìn)膠原蛋白在成骨細(xì)胞MG63細(xì)胞中積累。Katsuyama等[29]通過檢測MK-7對成骨細(xì)胞基因表達(dá)的影響，得出由于MC3T3E1細(xì)胞具有MK-7的核結(jié)合受體，MK-7通過上調(diào)BMP2的表達(dá)，間接影響了成骨細(xì)胞MC3T3E1的細(xì)胞功能。其研究結(jié)果表明：① 對照組與MK-7組誘導(dǎo)的MC3T3E1細(xì)胞基因表達(dá)具有差異；② 在給予MK-7后24 h，MK-7上調(diào)韌皮素C和BMP2的表達(dá)，下調(diào)基因二聚糖和丁酸親和素的表達(dá)；③ MK-7組細(xì)胞中韌皮素C水平高于對照組細(xì)胞；④ 與對照組相比，MK-7組細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)BMP2 mRNA表達(dá)更高；⑤ MK-7組細(xì)胞磷酸化Smad1水平比對照組細(xì)胞更高。Katsuyama等[42]通過應(yīng)用純的MK-7評估其對成骨細(xì)胞MC3T3E1的直接作用，認(rèn)為MK-7可能直接作用于MC3T3E1細(xì)胞，刺激成骨細(xì)胞分化，而非增殖。其研究結(jié)果表明：① MK-7可誘導(dǎo)骨鈣素(OC)、骨保護(hù)素(OPG)、NF-κB配體(RANKL)受體激活物和RANK的表達(dá)；② MK-7能提高OC和RANKL蛋白水平，但這種作用被抗RANK抗體所抑制時，MK-7可逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。

4 MK-7防治骨質(zhì)疏松癥的動物實驗研究

4.1 卵巢切除(OVX)大鼠模型研究

Yamaguchi等[43-44]通過給予卵巢切除大鼠含有發(fā)酵大豆[納豆，含MK-7 (9.4 μg/100 g)]不添加或添加MK-7，持續(xù)77 d和150 d，認(rèn)為膳食MK-7的攝入對卵巢切除所致的骨丟失有預(yù)防作用，這種預(yù)防作用可能伴有MK-7降解形成MK-4。Tsukamoto[45]通過研究卵巢切除大鼠長期喂食MK-7對骨丟失的影響，發(fā)現(xiàn)卵巢切除大鼠和正常大鼠的血清MK-7水平和γ-羧化骨鈣素(骨形成的生物標(biāo)志物)濃度都顯著升高，認(rèn)為MK-7可能在預(yù)防年齡相關(guān)的骨丟失中發(fā)揮重要作用。Asawa等[23]的研究認(rèn)為維生素K2能識別骨骼中的靶細(xì)胞(成骨細(xì)胞)，從而能夠抑制卵巢切除術(shù)引起的骨丟失。Akiyama等[38]對20周齡大鼠卵巢切除后觀察2周，發(fā)現(xiàn)維生素K2能夠通過抑制體內(nèi)骨吸收和破骨細(xì)胞形成來防止骨丟失。

4.2 坐骨神經(jīng)切除大鼠模型實驗

Iwamoto等[46]通過建立坐骨神經(jīng)切除大鼠模型實驗，探討維生素K2對大鼠皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的影響，認(rèn)為維生素K2能夠減輕坐骨神經(jīng)切除所致的松質(zhì)骨骨丟失。其研究結(jié)果表明：① 與對照組相比，坐骨神經(jīng)切除能降低皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨的骨量；② 維生素K2可改善坐骨神經(jīng)切除所致的皮質(zhì)骨和小梁骨的骨侵蝕，防止坐骨神經(jīng)切除所致的小梁骨礦物質(zhì)沉積率(MAR)降低，增加松質(zhì)骨的骨形成速率(BFR/骨表面)；③ 與對照組相比，坐骨神經(jīng)切除還降低骨細(xì)胞密度和骨腔占位率，增加皮質(zhì)骨的孔隙度，而維生素K2可改善坐骨神經(jīng)切除誘導(dǎo)的骨細(xì)胞密度降低和皮質(zhì)骨的孔隙度增加。

4.3 尾部懸吊大鼠模型研究

Ehara等[47]采用后肢懸吊的骨骼失重大鼠模型，喂養(yǎng)4 d，取正常大鼠和骨質(zhì)疏松大鼠干骺端組織在含有載體或MK-7的培養(yǎng)基中培養(yǎng)48 h后得出結(jié)論，MK-7可增強(qiáng)鋅對骨質(zhì)疏松大鼠小梁骨鈣化的影響。其研究結(jié)果顯示：① MK-7的培養(yǎng)基使正常大鼠股骨干骺端組織中堿性磷酸酶活性和鈣含量顯著增加；② 有效濃度的硫酸鋅存在使正常大鼠和骨骼失重大鼠股骨干骺端組織中堿性磷酸酶活性和鈣含量都顯著增加，加入MK-7，硫酸鋅對骨鈣含量的刺激作用明顯增強(qiáng)。Iwasaki等[48]模擬人類長期在航天飛行期間骨體積損失，進(jìn)行維生素K2對尾部懸吊大鼠(13周齡)骨異常影響的研究，認(rèn)為維生素K2可能有助于抑制骨丟失，維持航天期間的正常骨小梁結(jié)構(gòu)。其研究結(jié)果表明：① 尾部懸吊4周可增加骨吸收和持續(xù)抑制骨形成，導(dǎo)致進(jìn)行性骨丟失；② 維生素K2能有效地防止尾部懸吊組骨密度的顯著降低、礦物質(zhì)同位率(MAR)降低、每個骨周邊破骨細(xì)胞數(shù)(N.Oc/B.Pm)增加、每個骨表面破骨細(xì)胞表面(Oc.S/BS)增加；③ 維生素K2可使骨小梁體積和結(jié)構(gòu)維持在接近正常水平。

4.4 肥胖小鼠模型研究

Young等[49]的研究顯示，成骨細(xì)胞與脂肪細(xì)胞的分化來源于相同的干細(xì)胞。當(dāng)肥胖導(dǎo)致脂肪細(xì)胞數(shù)量增加時，成骨細(xì)胞數(shù)量就減少，導(dǎo)致骨丟失。Kim等[24]采用肥胖小鼠模型，觀察喂食維生素K1和維生素K2共12周對骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)及骨形態(tài)結(jié)構(gòu)的影響，認(rèn)為喂食維生素K2可以通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性來增加骨形成指數(shù)、降低骨吸收指數(shù)，從而逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松，并抑制骨丟失(維生素K1無效)。其研究結(jié)果顯示：① 高脂飲食+維生素K2組的血清骨鈣素(成骨細(xì)胞功能指標(biāo))水平高于高脂飲食組；② 高脂飲食組、高脂飲食+維生素K1組和高脂飲食+維生素K2組的血清骨保護(hù)素(OPG)水平分別為(2.31±0.31)、(2.35±0.12)和(2.90±0.11)ng/mL；③ 高脂飲食組血清核因子NF-κB受體活化因子配體(RANKL)水平顯著高于高脂飲食+維生素K1組和高脂飲食+維生素K2組(P<0.05)；④ 在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖狀態(tài)下，補(bǔ)充維生素K2可以防止骨質(zhì)流失。

5 MK-7防治骨質(zhì)疏松的臨床研究

Tsukamoto等[50]研究了正常人攝取發(fā)酵大豆(納豆)后循環(huán)MK-7水平和γ-羧化骨鈣素濃度的變化,得出攝入發(fā)酵大豆(納豆)可提高正常人血清MK-7水平和γ-羧化骨鈣素濃度這樣的結(jié)論。Hodges等[51]研究證實，骨質(zhì)疏松性骨折患者明顯缺乏MK-7和MK-8，提示循環(huán)MK-7和MK-8水平可作為骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生風(fēng)險的生化指標(biāo)。Kaneki等[52]研究發(fā)現(xiàn)，MK-7水平的巨大地理差異可能歸因于納豆攝入量，因納豆食用量引起MK-7水平升高可能是日本婦女骨折風(fēng)險相對較低的原因。Summeren等[53]對55名6～10歲健康的青春期前兒童進(jìn)行MK-7補(bǔ)充的隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗，MK-7組(28人)每天服用45 μg MK-7，對照組(27人)每天服用安慰劑亞麻油，共8個星期。其研究結(jié)果顯示：① MK-7組血清無活性的羧化不全骨鈣素(ucOC)降低，ucOC:cOC ratio (UCR)改善，MK-7濃度升高，而安慰劑組的ucOC、cOC、UCR和MK-7濃度均沒有隨時間而變化;② 兩組骨標(biāo)志物和凝血參數(shù)隨著時間推移保持不變，從而得出健康青春期前兒童適度補(bǔ)充MK-7可以使血液MK-7和羧化骨鈣素濃度升高這樣的結(jié)論。Inaba等[54]進(jìn)行了兩項研究，研究A為將60名50～69歲絕經(jīng)后婦女隨機(jī)雙盲、對照地分成四個劑量組，每天攝取0、50、100、200 μg MK-7,共4周；研究B為根據(jù)研究A的結(jié)果進(jìn)行隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗，將120名20～69歲受試者分成安慰劑組和MK-7組，MK-7組每天服用100 μg MK-7,安慰劑組每天給予安慰劑，共12周。最終得出的結(jié)論為每天攝入100 μg以上的MK-7能提高骨鈣素的γ-羧基化水平。Knapen等[55]給予244名健康絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充低劑量MK-7(180 μg/d)或安慰劑，共3年，結(jié)果表明絕經(jīng)后婦女服用MK-7補(bǔ)充劑可以幫助預(yù)防骨質(zhì)流失。Forli等[56]進(jìn)行隨機(jī)雙盲、安慰劑對照的前瞻性縱向研究，將35例肺移植受者和59例心臟移植受者隨機(jī)分配到安慰劑組(每天給予安慰劑)或MK-7組(每天補(bǔ)充180 μg MK-7)，共1年。其研究結(jié)果表明：① 1年后與安慰劑組比較，MK-7組腰椎(L2～4)骨密度(bone mineral density,BMD)增加0.028(SE 0.014)g/cm2(P=0.055)，骨礦物質(zhì)含量增加1.33(SE 1.91)g/cm2(P=0.5)；② 控制基線測量后，1年后與安慰劑組比較，MK-7組的肺移植受者亞組腰椎(L2～4)骨礦物質(zhì)含量明顯增加3.39(SE 1.65)g/cm2(P=0.048)，而MK-7組的心臟移植受者亞組增加0.45(SE 0.02)g/cm2(P=0.9)；③ 在擬合腰椎(L2～4)骨密度模型差異的正向逐步線性回歸分析后，控制可能的混雜變量(包括使用雙膦酸鹽)后顯示，唯一顯著的預(yù)測因子是移植的器官(B=-0.065 g/cm2，P<0.001)和MK-7(B=0.034 g/cm2，P=0.019)；④ 維生素D不足是常見的，MK-7組甲狀旁腺素水平最高，表明對維生素D的需求量較高。最終得出的結(jié)論為一年的MK-7補(bǔ)充對腰椎骨密度具有良好的影響，肺移植受者和心臟移植受者的反應(yīng)不同，應(yīng)該更多關(guān)注維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)。

6 MK-7優(yōu)于MK-4和維生素K1

大量研究結(jié)果表明，MK-7的生物活性優(yōu)于MK-4和維生素K1，這是由于酶的親和力差異和組織分布不同引起的。維生素K1主要儲存在肝臟中，它在凝血蛋白產(chǎn)生中起著更大作用，而維生素K2(包括MK-7和MK-4)廣泛分布在人體組織內(nèi)。維生素K2的γ-谷氨酰羧化酶(GGCX)的親和力比維生素K1更高。不同的維生素K2亞型也具有不同的生物活性水平和酶親和力。與維生素K1和MK-4比較，MK-7的生物利用度更好，血漿半衰期更長。此外，MK-7的抗NF-κB活性水平超過MK-4和維生素K1。研究[43-44]顯示，MK-7降解可以形成MK-4，膳食MK-7的攝入能預(yù)防骨丟失。

2017年美國藥典委員會[57]與歐洲食品安全局、英國EVM、美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和世界衛(wèi)生組織一起對近年來與MK-7相關(guān)的臨床和非臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜述，認(rèn)為在推薦的攝入量水平服用MK-7膳食補(bǔ)充劑，不會產(chǎn)生任何給個人或公共健康帶來嚴(yán)重風(fēng)險的事件。

綜上所述，MK-7(維生素K2)抗骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制不僅是通過維生素K依賴性蛋白γ-羧基化途徑，而且能通過刺激成骨細(xì)胞分化、調(diào)控骨細(xì)胞外基質(zhì)礦化、上調(diào)骨標(biāo)志物基因表達(dá)、抑制破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨形成和降低骨吸收，從而防治骨質(zhì)疏松癥。其生物活性、生物利用度和血漿半衰期均優(yōu)于MK-4和維生素K1。