核因子κB信號通路在銀屑病中的研究進(jìn)展

潘家旭 周婧

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚性病科 150000

銀屑病是遺傳基礎(chǔ)上免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病之一，影響到全世界0.51%～11.43%的人口，皮損以紅斑、鱗屑和炎癥浸潤為特征［1］。本病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，免疫學(xué)機(jī)制可能是皮膚受到外界刺激后釋放的表皮抗原激活位于真皮的樹突細(xì)胞，促進(jìn)以腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）和IL-23 為主的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放，繼而激活自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、抑制分化，促進(jìn)一系列促炎基因上調(diào)，趨化吸引T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、IL-1 家族和細(xì)胞因子，其中以IL-36 最為突出。在銀屑病皮損中，IL-36基因表達(dá)與Th17細(xì)胞呈正相關(guān)，IL-36通過激活角質(zhì)形成細(xì)胞和介導(dǎo)樹突細(xì)胞與T 細(xì)胞相互作用，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生發(fā)展［2］。許多免疫效應(yīng)細(xì)胞與表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的異常增殖和分化之間存在潛在的相互作用［3］。近期有研究表明，miRNA在銀屑病中的表達(dá)譜異常，約有250 個(gè)miRNA 在銀屑病皮損中有差異表達(dá)，尤其miRNA-31 在銀屑病皮損中高表達(dá)，通過攻擊絲氨酸/蘇氨酸激酶40 調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞中細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥反應(yīng)［4］。同時(shí)絲氨酸/蘇氨酸激酶40也是核因子κB（NF-κB）信號的負(fù)調(diào)制器。因此，miRNA-31的高表達(dá)可以通過正反饋激活NF-κB，增強(qiáng)NF-κB信號的表達(dá)［5］。

一、NF-κB的結(jié)構(gòu)與功能

NF-κB 是一種二聚體蛋白，可由REL-A（P65）、REL-B、c-REL、P50（P105 的處理產(chǎn)物，兩者都被稱為 NF-κB1）和P52（P100 的處理產(chǎn)物，兩者都被稱為NF-κB2）等多種REL家族DNA 結(jié)合蛋白組合而成。所有NF-κB 蛋白都有一個(gè)REL同源結(jié)構(gòu)域，該區(qū)域含有二聚體區(qū)、DNA結(jié)合區(qū)和核定位信號區(qū)，分別具有與同源或異源亞基形成二聚體、與DNA上的κB序列結(jié)合、與IκB家族成員相互結(jié)合等功能［6］。

κB 激酶抑制劑（IKK）磷酸化可致NF-κB 激活，IKK 包括3 種蛋白復(fù)合物IKKα、IKKβ 和調(diào)控亞基IKKγ（Nemo）。NF-κB 異常激活是炎癥性疾病等多種疾病的共同特征之一，參與多種疾病的炎癥與免疫反應(yīng)，調(diào)控細(xì)胞凋亡。NF-κB的激活有經(jīng)典途徑和旁路途徑。在經(jīng)典途徑中，P65和P50的異二聚體是NF-κB 常見的組合，細(xì)胞質(zhì)中P50、P65 與NF-κB的抑制劑（IκBα）結(jié)合形成三聚體，使P50/P65不能核易位；當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)胞外信號刺激時(shí)，IKKβ 使IκBα 磷酸化，磷酸化的IκBα 再被泛素化后在26S 蛋白水解酶復(fù)合體作用下降解，導(dǎo)致活性二聚體P50、P65 或c-REL 的組合轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，與基因上的κB 位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，在核內(nèi)轉(zhuǎn)錄［6］。旁路途徑通常在母細(xì)胞內(nèi)被激活，由CD40配體、B細(xì)胞活化因子和淋巴毒素β 誘導(dǎo)，在NF-κB 誘導(dǎo)激酶作用下引起IKKα磷酸化活化，從而進(jìn)一步活化P100，導(dǎo)致P100發(fā)生磷酸化依賴性剪切，生成有活性的P52-REL-B 復(fù)合物并進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)［7］。

二、銀屑病中NF-κB的作用

NF-κB作為炎癥、細(xì)胞增殖、分化和凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，也被認(rèn)為是銀屑病發(fā)病過程中的重要調(diào)節(jié)因子，已經(jīng)證明銀屑病皮損中磷酸化NF-κB 的表達(dá)明顯增加［5］。NF-κB可以抑制抑癌基因p53 誘導(dǎo)的多種癌細(xì)胞株凋亡基因bax的轉(zhuǎn)錄，刺激增殖且延緩細(xì)胞程序性死亡；反之，抑制NF-κB可以刺激細(xì)胞凋亡。異常激活的NF-κB改變了凋亡信號的平衡，導(dǎo)致抗凋亡機(jī)制相關(guān)的表皮過度增生，如bcl-2、bcl-xl 和細(xì)胞周期蛋白以及凋亡抑制基因存活蛋白基因均可被激活，延長細(xì)胞壽命和存活時(shí)間［8］。另有實(shí)驗(yàn)證明，在人角質(zhì)形成細(xì)胞中，干擾素γ/TNF-α 激活aKT，觸發(fā)NF-κB級聯(lián)反應(yīng)，同時(shí)誘導(dǎo)bcl-xl分子磷酸化、失活和解離，從而發(fā)揮抗凋亡作用。Yan 等［9］發(fā)現(xiàn)，NF-κB 誘導(dǎo)的 miRNA-31 及其靶點(diǎn)蛋白磷酸酶6 也是銀屑病表皮過度增生的關(guān)鍵因素。A20是由TNF-α誘導(dǎo)蛋白3編碼的細(xì)胞質(zhì)鋅指蛋白，該蛋白通過泛素化誘導(dǎo)IKKγ 破壞，調(diào)節(jié)經(jīng)典NF-κB 通路，在銀屑病皮損和角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)增強(qiáng)［10］。TNF-α活化NF-κB 信號通路，NF-κB 再通過反饋機(jī)制誘導(dǎo) A20 表達(dá)，A20在銀屑病炎癥中與其他負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的蛋白相互作用，使角質(zhì)形成細(xì)胞從凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)樵鲋场?/p>

在銀屑病炎癥過程中，NF-κB通路調(diào)節(jié)促炎因子TNF-α和IL-6 等的表達(dá)加重炎癥過程。IL-6 誘導(dǎo)IL-17 產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生，增加T細(xì)胞在表皮內(nèi)的聚集。IL-17和TNF-α促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)CCL20，進(jìn)一步吸引樹突細(xì)胞和Th17 細(xì)胞，從而促進(jìn)趨化炎癥環(huán)的形成，加重銀屑病炎癥反應(yīng)。IL-6 不僅加重銀屑病皮損的炎癥反應(yīng)，還可以參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的激活［11］。STAT3參與多種炎癥性皮膚病，它的激活與IL-23通路相關(guān)［11］。在人類和轉(zhuǎn)基因小鼠的銀屑病皮損中，STAT3 磷酸化增強(qiáng)，調(diào)控參與增殖的基因表達(dá)，此外，誘導(dǎo)基因子集也需要STAT3和NF-κB通路之間的協(xié)同作用。以上表明，NF-κB 在觸發(fā)以銀屑病為特征的炎癥級聯(lián)中起關(guān)鍵作用。一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)［12］，銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎中，CARD14基因錯(cuò)義突變引起炎癥細(xì)胞招募，延續(xù)表皮炎癥與再生的惡性循環(huán)。CARD14基因是一個(gè)位于角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)的基因，可對NF-κB產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。

三、抑制NF-κB活性對銀屑病的影響

糖皮質(zhì)激素可以通過誘導(dǎo)IκBα編碼基因的轉(zhuǎn)錄激活，調(diào)節(jié)NF-κB的活性，另外糖皮質(zhì)激素受體的DNA結(jié)合區(qū)與REL-A 亞基有部分同源性，能夠競爭性抑制REL-A 與其他同源亞基的結(jié)合。有研究報(bào)道［13］，卡泊三醇通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和抑制NF-κB 的激活改善銀屑病，A20 在銀屑病組織和角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)增強(qiáng)，而卡泊三醇處理后A20 表達(dá)降低，此外，卡泊三醇增強(qiáng)A20 與環(huán)指蛋白114的結(jié)合以及人包皮角質(zhì)形成細(xì)胞中NF-κB-1 與A20 的結(jié)合。Zhang等［14］證明，阿維A可抑制TNF-α和干擾素γ誘導(dǎo)的 STAT1 和 NF-κB 的 P65 易位。也有研究發(fā)現(xiàn)，阿維 A 治療后，進(jìn)行期和穩(wěn)定期患者血清內(nèi) MAPK、NF-κB、TNF-α、IL-6和IL-8含量顯著降低［15］。

最近關(guān)于NF-κB抑制劑的研究較多。Irrera等［16］發(fā)現(xiàn)，在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中IκB 激酶β 抑制劑（BAY11-7082）可降低磷酸化的NF-κB（pNF-κB）和TNF-α，防止銀屑病樣斑塊中促炎型TNF-α/NF-κB 的正反饋激活，并觀察到bcl-2表達(dá)升高，炎癥過程改善。IL-17F是銀屑病驅(qū)動(dòng)效應(yīng)中的一種新型關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，Bertelsen等［17］認(rèn)為，IκBζ 通過調(diào)節(jié)IL-17a、IL-17F，在銀屑病發(fā)展過程中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，推測IκBζ拮抗劑可能為治療銀屑病以及其他炎癥和免疫介導(dǎo)的疾病提供一種更有針對性的方法。Kulkarni 等［18］發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀通過抑制細(xì)胞因子釋放和NF-κB 活化，在一定程度上改善了醋酸酯所致的小鼠皮膚炎癥反應(yīng)，可能對銀屑病樣皮炎有一定的作用。STAT3 抑制劑PIAS3表達(dá)增強(qiáng)，可明顯抑制NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性，影響細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)程。Liu 等［6］證實(shí)，PIAS3 可通過與NF-κB 的 P65 結(jié)合，或介導(dǎo) P65 泛素化，抑制 NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性。Jang等［19］發(fā)現(xiàn)，PIAS3表達(dá)增強(qiáng)可抑制 TNF-α、IL-1β以及腫瘤壞死因子家族受體和TNF受體相關(guān)因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子誘導(dǎo)的NF-κB依賴性轉(zhuǎn)錄。此外，cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白作為NF-κB的輔助激活因子，與P65亞基結(jié)合可使NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，PIAS3通過與P65亞基相互作用，干擾P65與cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白結(jié)合，達(dá)到對NF-κB 通路的負(fù)調(diào)控。目前沒有實(shí)驗(yàn)探討PIAS3 與銀屑病之間的關(guān)系，可以作為一個(gè)新的研究方向。

四、展望

NF-κB是引起包括銀屑病在內(nèi)的各種皮膚病炎癥反應(yīng)的主要效應(yīng)因子之一，NF-κB 信號通路激活后可產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，通過抑制NF-κB信號通路和炎癥反應(yīng)，銀屑病可以得到有效的緩解。NF-κB 是一個(gè)有價(jià)值的藥物靶點(diǎn)，然而NF-κB 抑制劑的不良反應(yīng)較多，因此特異有效且不良反應(yīng)少的NF-κB抑制劑有待發(fā)現(xiàn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突