腸道菌群與銀屑病關(guān)系的研究進(jìn)展

王麗瑋 羅玲玲 崔盤(pán)根 李岷

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院皮膚科，南京 210042

腸道菌群是生活在人類(lèi)消化道中的復(fù)雜微生物群落。人體中，腸道是微生物群數(shù)量、種類(lèi)最多的器官，腸道菌群對(duì)維持腸道黏膜屏障完整及正常的免疫功能有著至關(guān)重要的作用，還能幫助機(jī)體吸收維生素和維持能量動(dòng)態(tài)平衡［1］。腸道菌群能參與先天性免疫的形成及免疫調(diào)節(jié)，人體存在共生細(xì)菌-代謝物-免疫系統(tǒng)軸，腸道菌群產(chǎn)生的膽汁酸、短鏈脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)素和代謝物能通過(guò)直接抗炎作用或改變代謝物水平等途徑參與免疫系統(tǒng)的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)及調(diào)節(jié)，但具體機(jī)制尚不清楚［2］。腸道微生物群介導(dǎo)的免疫遷移可引發(fā)非腸道系統(tǒng)性自身免疫病［3］。腸道菌群種類(lèi)和比例在人群個(gè)體之間相對(duì)比較穩(wěn)定，由于某種原因如感染、濫用抗菌藥物等使腸道正常菌群中各菌種比例發(fā)生較大改變而超出正常范圍，稱為腸道菌群失調(diào)［4］。而腸道菌群失調(diào)與許多炎癥和自身免疫病有關(guān)［5］。腸道微生物群的變化也逐漸被證實(shí)與許多疾病有關(guān)，如肥胖、代謝綜合征、糖尿?。?］、惡性腫瘤、紅斑狼瘡［7］、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)［8］、炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）［9］、銀屑?。?0］等自身免疫性疾病。

一、銀屑病及免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病

銀屑病為一種伴有多基因遺傳缺陷，可由外傷、感染或藥物等誘發(fā)的自身免疫性疾?。?1］。感染為誘發(fā)銀屑病的重要因素之一，高達(dá)45%的患者存在感染的誘發(fā)因素，咽部鏈球菌感染為最常見(jiàn)的病因，其他竇道、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道的感染是可能的誘發(fā)原因［12-13］。

近年有學(xué)者提出了“免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病（immune mediated inflammatory diseases，IMID）”這一術(shù)語(yǔ)，用于定義一組與銀屑病類(lèi)似、臨床特征不相關(guān)但具有相似致病機(jī)制的一組疾病，包括IBD、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等［14］，這些疾病被認(rèn)為繼發(fā)于環(huán)境因素與遺傳因素之間復(fù)雜的相互作用。其中與銀屑病相關(guān)性最大的為IBD，多個(gè)研究［15-16］顯示，銀屑病患者容易合并IBD，且合并IBD 可影響銀屑病的臨床表現(xiàn)及病程。全基因組研究［17］發(fā)現(xiàn)，銀屑病易感基因位點(diǎn)與IBD 易感基因位點(diǎn)存在多處重合，但其關(guān)聯(lián)性尚無(wú)確鑿證據(jù)；同時(shí)，二者發(fā)病機(jī)制中生物學(xué)通路存在部分重合［18］，進(jìn)一步證實(shí)了銀屑病與IBD 發(fā)病機(jī)制存在重要聯(lián)系。目前已知銀屑病和IBD具有高度重疊的流行病學(xué)特征、遺傳易感位點(diǎn)、疾病風(fēng)險(xiǎn)因素、免疫機(jī)制、合并癥，IBD 患者并發(fā)銀屑病、銀屑病患者并發(fā) IBD 概率增加［19］，而IBD 與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)［20］，因此推測(cè)銀屑病與腸道菌群失調(diào)存在某種關(guān)聯(lián)。

二、銀屑病與IBD中的腸道菌群失調(diào)

A 組β 溶血性鏈球菌引起的扁桃體感染一直與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)，金黃色葡萄球菌、白念珠菌和馬拉色菌引起的皮膚或腸道定植可使銀屑病惡化，說(shuō)明銀屑病發(fā)病機(jī)制中存在腸道-微生物-皮膚軸［13］。然而，對(duì)銀屑病與腸道微生物群的研究還處于初級(jí)階段。

二十多年前，一項(xiàng)研究［21］觀察到腸道微生物群的改變可引起HLA-B27 轉(zhuǎn)基因大鼠結(jié)腸組織中炎癥因子表達(dá)增高，而在野生型鼠中無(wú)此現(xiàn)象，推斷腸道微生物菌群穩(wěn)態(tài)與HLA-B27 相關(guān)的IMID 發(fā)病有關(guān)。之后有許多研究表明［22-25］，在遺傳易感個(gè)體中，腸道微生物群穩(wěn)態(tài)改變可引起宿主腸固有層的免疫反應(yīng)并激活全身性炎癥，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)疾病。2000年，Scarpa 等［26］在15 例無(wú)腸病癥狀的銀屑病患者中發(fā)現(xiàn)了腸道炎癥的亞臨床組織學(xué)和分子標(biāo)記，所有病例中均發(fā)現(xiàn)腸道固有層細(xì)胞增多（由漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞組成）和淋巴樣聚集體，9例患者腸道中發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)性炎癥，而無(wú)銀屑病皮損及病史的對(duì)照組中未出現(xiàn)腸道黏膜的宏觀或微觀炎癥改變，進(jìn)一步支持了銀屑病的皮膚、關(guān)節(jié)表現(xiàn)可能與腸道病變相關(guān)。先前的研究多利用間接血清學(xué)方法、經(jīng)典培養(yǎng)方法和/或有限的低通量聚合酶鏈反應(yīng)/變性梯度凝膠電泳（polymerase chain reaction/denaturing gradient gel electrophoresis，PCR/DGGE）技術(shù)［27］，僅能夠評(píng)估少數(shù)菌群分類(lèi)的變化，雖然證實(shí)了銀屑病宿主黏膜免疫的激活，但并沒(méi)有直接研究腸道微生物群對(duì)疾病發(fā)生與發(fā)展的作用。

近年來(lái)，腸道菌群與銀屑病，尤其是與銀屑病關(guān)節(jié)炎之間的聯(lián)系已有獨(dú)立的研究。Scher等［28］通過(guò)16S核糖體核糖核酸高通量測(cè)序及微生物數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)31份銀屑病患者的糞便樣本中的腸道微生物群多樣性明顯降低，多種消化道菌種在銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中總體減少，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中菌群豐度變化更為顯著。其中，銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者糞便菌群較正常人標(biāo)本表現(xiàn)出糞球菌屬種類(lèi)減少，銀屑病關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)嗜黏蛋白阿克曼氏菌、瘤胃球菌屬和假丁酸弧菌減少，銀屑病患者副桿狀菌屬、糞芽孢菌屬相對(duì)豐度降低。Tan 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者糞便標(biāo)本中阿克曼氏菌的豐度較健康人顯著降低。此外，Scher 等［28］還觀察到銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的腸道菌群特征與IBD 患者腸道菌群特征相似。另一項(xiàng)研究中［30］，銀屑病患者糞便中普拉氏梭桿菌豐度較健康對(duì)照組顯著降低，而大腸桿菌豐度顯著增高，這與IBD患者腸道菌群研究結(jié)果一致。瘤胃球菌屬和嗜黏蛋白阿克曼氏菌有助于維持腸黏膜的穩(wěn)態(tài)，其中嗜黏蛋白阿克曼氏菌為腸道黏蛋白降解的共生菌，其將黏蛋白轉(zhuǎn)化成短鏈脂肪酸和丙酸，減少脂肪沉積，適度豐富的嗜黏蛋白阿克曼氏菌可促進(jìn)宿主免疫系統(tǒng)的發(fā)育，激活宿主腸上皮細(xì)胞并刺激適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答［31］；瘤胃球菌屬物種也是黏蛋白降解細(xì)菌，并且在維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面尤其重要［32］。目前相關(guān)研究并不多，且缺乏真菌分析的結(jié)果，但現(xiàn)有研究結(jié)果對(duì)銀屑病患者糞便中腸道菌群的變化趨于一致，進(jìn)一步支持了腸-皮膚軸的存在。

三、腸道菌群失調(diào)炎癥微環(huán)境與銀屑病

銀屑病一直被認(rèn)為是一種多基因影響的T細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥性疾病。最近的觀點(diǎn)［33］認(rèn)為，表皮細(xì)胞能夠參與先天性免疫反應(yīng)的活化，也可影響獲得性免疫系統(tǒng)的活化，因此獲得性免疫系統(tǒng)（T細(xì)胞）和常駐性表皮細(xì)胞的先天性免疫功能異?？梢疸y屑病。

腸道第一層防御系統(tǒng)是由腸道黏膜上皮細(xì)胞分泌的黏液、抗菌肽和分泌型免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）組成，防御系統(tǒng)的異常能引起腸道菌群失調(diào)及局部甚至遠(yuǎn)處的炎癥反應(yīng)［34］。黏蛋白是由腸道內(nèi)上皮細(xì)胞分泌，具有營(yíng)養(yǎng)某些固有菌群、調(diào)節(jié)菌群種類(lèi)、豐度及功能的作用，腸道黏液分泌失調(diào)不僅可以影響腸道微生物的構(gòu)成，且減低機(jī)體對(duì)腸道菌群的免疫耐受［34］。目前尚無(wú)腸內(nèi)固有免疫與銀屑病關(guān)系的研究，但健康人結(jié)腸中，黏蛋白的分解與合成可保持平衡，從而使腸道菌群存在于黏蛋白外層［35］；而在炎癥性腸病中，異常菌群可使黏蛋白滲透性增加，從而使菌群進(jìn)入黏蛋白內(nèi)層接觸結(jié)腸上皮被識(shí)別［36］。一項(xiàng)研究［37］認(rèn)為，HLA-B27/β2m+脊柱關(guān)節(jié)炎大鼠腸道黏膜的進(jìn)行性生態(tài)失調(diào)包括抗菌肽的表達(dá)失調(diào)和細(xì)菌特異性分泌型IgA的產(chǎn)生增加，這些變化伴隨黏膜先天性和適應(yīng)性細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)、效應(yīng)和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞群的失衡（Th17 和Tregs）、局部炎癥的產(chǎn)生；且嗜黏蛋白-阿克曼菌定植豐度及包被腸道菌群的IgA水平與HLA-B27/β2m大鼠的關(guān)節(jié)炎炎癥水平呈正相關(guān)。銀屑病關(guān)節(jié)炎中的腸道菌群失調(diào)與腸道分泌型IgA水平的增加及核因子κ-B 配體的受體活化劑的減少相關(guān)［28］?？咕哪芡ㄟ^(guò)固有免疫受體NOD2 識(shí)別微生物種類(lèi)，調(diào)控腸道內(nèi)菌群的增生，曾有研究［38］發(fā)現(xiàn)，在銀屑病皮損中NOD2 基因表達(dá)上調(diào)。因此，我們認(rèn)為腸道菌群的改變、局部炎癥的產(chǎn)生可能與銀屑病及其皮損相關(guān)。

此外，白細(xì)胞介素 23（IL-23）及 Th17 分泌的 IL-17、IL-22 也參與腸道-關(guān)節(jié)-皮膚免疫過(guò)程，腸道是誘導(dǎo)Th17成長(zhǎng)分化的重要部位［39］。腸道微生物來(lái)源的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）如脂多糖、鞭毛蛋白可誘導(dǎo)腸道內(nèi)單核巨噬細(xì)胞釋放IL-1β、IL-6、IL-23，從而提供適合IL-17 分化成長(zhǎng)的微環(huán)境［40］。如分段絲狀菌可附著于腸道上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)固有層產(chǎn)生Th17，而Th17 細(xì)胞具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用［41］。脆弱擬桿菌通過(guò)共生相關(guān)分子模式與CD4+T 細(xì)胞上Toll 樣受體結(jié)合，誘導(dǎo)并調(diào)節(jié)Treg 細(xì)胞抗炎活性，進(jìn)而抑制Th17介導(dǎo)的免疫效應(yīng)［42］。此外，研究顯示，潘氏細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的CD4+T 細(xì)胞或腸源性Th17可從腸道移動(dòng)至全身并分別在關(guān)節(jié)或腎臟中引起全身性自身免疫疾病［3］。有研究發(fā)現(xiàn)［10］，與未經(jīng)抗生素處理的小鼠比較，抗生素處理后的小鼠經(jīng)咪喹莫特誘導(dǎo)后表現(xiàn)出較低程度的局部和全身Th17激活，且伴隨的銀屑病樣皮膚炎癥程度更輕，表明抗生素處理可導(dǎo)致小鼠腸道微生物群改變，進(jìn)而改變Th17細(xì)胞應(yīng)答來(lái)控制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚炎癥。

綜上所述，雖然目前腸道菌群失調(diào)與銀屑病炎癥的關(guān)系仍不十分清楚，但我們認(rèn)為細(xì)菌產(chǎn)物、腸道免疫細(xì)胞腸外遷移及全身細(xì)胞因子釋放所形成的炎癥微環(huán)境可能引發(fā)銀屑病。

四、改變腸道菌群的治療措施

研究發(fā)現(xiàn)［43］，調(diào)整單種菌群即可改變腸道免疫平衡，如擬脆弱桿菌可通過(guò)其多聚糖A激活產(chǎn)IL-10的Treg細(xì)胞，繼而抑制IL-17A表達(dá)，從而達(dá)到抗炎作用。在成年鼠中，腸道梭菌屬可直接誘導(dǎo)炎癥性腸黏膜處腸巨噬細(xì)胞分泌抗炎因子IL-10抑制結(jié)腸炎癥反應(yīng)［44］，也可通過(guò)Treg細(xì)胞克隆性增生抑制結(jié)腸和全身炎癥反應(yīng)［44-45］。提示調(diào)整腸道微生態(tài)可能成為治療銀屑病的一種新療法。

此外，腸道菌群也受飲食影響，短期改變膳食營(yíng)養(yǎng)素的攝入即可改變腸道菌群。David 等［46］指出，短期動(dòng)物性（肉蛋奶類(lèi)）飲食可增加耐膽汁酸類(lèi)微生物（嗜膽菌屬和擬桿菌屬等）豐度，可能引起IBD，同時(shí)降低能代謝飲食中植物多糖的硬壁菌門(mén)水平。另一項(xiàng)研究［47］發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可誘導(dǎo)脂肪性肝炎小鼠局部皮膚IL-17A和IL-22表達(dá)增加，且加重咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮損，并有多項(xiàng)研究［47-48］證實(shí)，肥胖及高脂飲食可能加重銀屑病皮損。目前有一些研究指出，糞便移植可以治療因腸道菌群失調(diào)所致的相關(guān)疾病，包括感染［49］、IBD［50］，也可能對(duì)銀屑病關(guān)節(jié)炎［51］有一定療效。

目前，關(guān)于腸道微生物組與銀屑病的研究還僅限于腸道細(xì)菌，而寄生蟲(chóng)、真菌和病毒對(duì)宿主免疫系統(tǒng)也會(huì)產(chǎn)生作用，相關(guān)研究尚處于起始階段。明確銀屑病腸道微生物的構(gòu)成及其對(duì)銀屑病患者免疫穩(wěn)態(tài)及代謝等系統(tǒng)性的影響，對(duì)了解腸道菌群在銀屑病的發(fā)生和發(fā)展中的作用有很大幫助，也為銀屑病的治療提供了新的思路和方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突